第15章 抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药291009概要课件

心悸所谓心悸；通常所说的心慌乃是由于人们主观感觉上对心脏跳动的一种不适感觉,心悸可以由于心脏活动的频率,节律或收缩强度的改变而导致,也可以在心脏活动完全正常的情况下产生,后者系因人们对自己心脏活动特别敏感而致。健康人一般仅在剧烈运动，精神高度紧张或高度兴奋时才会感觉到心悸，属于正常情况。而在某些病理情况下如心率过快过慢以及有过早搏动时，患者的主要症状即为心悸；少数情况下，如心脏神经功能症或过度焦虑的患者，虽然没有心律失常或器质性心脏病但由于交感神经张力增高，心跳有力,也会表现心悸。心悸所谓心悸；通常所说的心慌乃是由于人们主观感觉上对心脏跳交感神经张力增加对心脏活动具有兴奋作用，能加速心搏频率和加速心搏力量；促进微动脉收缩，从而增加血流外周阻力，提高动脉血压；对胃肠运动主要具有抑制作用，即降低胃肠平滑肌的紧张性及胃肠蠕动的频率；瞳孔扩大，同时促进肝糖原分解，从而使血糖升高。交感神经张力增加第15章

抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药第15章

抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。

中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变中枢神经系统退行性疾病主要疾病：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）中枢神经系统退行性疾病主要疾病：病因和发病机制本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，有关假说：兴奋毒性（excitotoxicity）激活电压依赖性钙通道，Ca++内流↑，细胞内钙超载，致细胞死亡细胞凋亡（apoptosis）缺乏特殊生长因子，激活“细胞凋亡蛋白”致死亡。氧化应激（oxidativestress）细胞线粒体氧化磷酸化过程，产生过多“氧自由基”，发生膜脂质过氧化致细胞死亡。病因和发病机制本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，有关假说：治疗药物随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病的药物。治疗药物随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人JamesParkinson首次描述。第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdis【症状】1.静止性震颤2.肌僵直(面具脸、关节僵硬)3.运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难）4.严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理,甚至卧床不起。【症状】【特点】

进行性,是一种慢性锥体外系疾患;

退行性,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状;

高龄性,发病年龄多在50岁以上。【特点】PD病因学说兴奋性神经毒性学说氧化自由基学说线粒体功能障碍学说多巴胺缺失学说PD病因学说兴奋性神经毒性学说多巴胺缺失学说

PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine,DA)减少所致，由于黑质受损变性所致。病人纹状体（死亡尸解）的DA是正常人的5~15%左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。

多巴胺缺失学说PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine,黑质病变→黑质DA↓→Ach能N元功能亢进

单胺氧化酶B

DA→H2O2+O2Fe3+↓O++OHˉ

抗氧化物（如谷胱甘肽）生成↓↓↓多巴胺神经元退变（>80%）↓拟DA药（L-DOPA）DA产生↓↓↓↓↓↓Ach能N元功能相对亢进

↓运动徐缓肌强直震颤正常帕金森氏病黑质病变→黑质DA↓→Ach能N元功能亢进黑质纹状体通路中脑大脑皮层通路结节漏斗通路中脑边缘叶通路黑质纹状体通路中脑大脑皮层结节漏斗通路中脑边缘叶通路PD发病机制纹状体黑质PD发病机制纹状体黑质发病机制纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－）Ach（＋）发病机制纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－发病机制DADAAchAch正常人帕金森病人发病机制DADAAchAch正常人帕金森病人病人纹状体（死亡尸解）的DA是正常人的5～15%

提示：帕金森氏病的发生与纹状体DA↓↓↓有关把Ach注入苍白球，对侧肢体运动加剧；再注入M受体阻断药，症状缓解提示:帕金森氏病人纹状体Ach系统功能亢进，阻断M受体可缓解其症状,抗胆碱药对病人有效病人纹状体（死亡尸解）的DA是正常人的5～15%处理

↑黑质DA阻断Ach受体药理拟多巴胺类药胆碱受体阻断药（L-DOPA）（如苯海索）处理↑黑质DA1.增强中枢DA神经功能 ①补充DA递质（L-dopa） ②促DA释放（金刚烷胺）③激动DA受体（溴隐亭、吡贝地尔）2.阻断中枢胆碱受体苯海索Benzhexol,苯扎托品Benzatropine拟多巴胺类药中枢性抗胆碱药1.增强中枢DA神经功能拟多巴胺类药中枢性抗胆碱药拟多巴胺类药①补充DA递质（L-dopa）左旋多巴（L-dopa)【药动学】

口服吸收快； 经肝代谢L-dopaDA多巴脱羧酶1％中枢99％外周拟多巴胺类药①补充DA递质（L-dopa）L-dopaDA药理作用及应用：

1．抗帕金森病外周（>99%）DA→不良反应中枢（<1%）DA→治疗作用①

补充DA递质（L-dopa）药理作用及应用：①补充DA递质（L-dopa）研究显示：应用大量L-DOPA治疗此病，病人死后纹状体DA较未用L-DOPA治疗者高5.8倍，脑内DA的↑与其疗效相一致研究显示：应用大量L-DOPA治疗此病，病人死后纹状体DA较证明1．口服的L-DOPA能进入纹状体补充DA的不足2．纹状体有足够的DOPA脱羧酶使进入的L-DOPA脱羧变成DA3．纹状体未变性的DA能N元能摄取、贮存、释放DA证明1．口服的L-DOPA能进入纹状体补充DA的不足疗效：约75%病人有较好的疗效，治疗初期疗效更佳。据估计L-DOPA的问世使病人寿命从10年延长到20年疗效：约75%病人有较好的疗效，治疗初期疗效更佳。据估计L-特点（1）起效慢：用药2~3周获显效，1~6周获最大疗效、持久（2）对轻症及较年轻患者疗效较好;对重症及年老体弱者疗效差（3）对肌肉僵直及运动困难疗效较好;对肌肉震颤疗效差，但长期较大量用药仍有效（4）对抗精神病药引起的帕金森综合症无效特点（1）起效慢：用药2~3周获显效，1~6周获最大疗效、持2．治疗肝昏迷

有人认为肝功能衰竭时，肝对酪氨酸的代谢产物酪胺的解毒作用丧失，大量酪胺进入脑内，被肾上腺素能神经摄取经β羟化形成“伪递质”蟑胺，使CNS功能紊乱，因而出现昏迷。左旋多巴在CNS内转为去甲肾上腺素，恢复CNS功能，使肝昏迷患者苏醒，但不能改善肝功能。2．治疗肝昏迷有人认为肝功能衰竭时，肝对酪氨酸的代谢产物酪不良反应1．胃肠反应：发生率80%，为DA兴奋呕吐中枢所致偶见：溃疡出血、穿孔2．心血管反应：治疗初期30%患者出现体位性BP↓（原因未明）、心动过速、心律失常（DA所致）防治：普萘洛尔不良反应1．胃肠反应：发生率80%，为DA兴奋呕吐中枢所致3．不自主异常运动用药2~4月，50%病人发生；用药≥1年，80%病人出现表现：舞嘴弄舌、皱眉、摇头摆脑、肢体或躯体摇摆运动不规则喘气或换气过度长期用药可出现开关现象（on-offphenomenon）

3．不自主异常运动用药2~4月，50%病人发生；用药≥1年，开关现象（on-offphenomenon）突然多动不安（开）

↑↓肌强直，运动不能（关）开关现象（on-offphenomenon）4．精神障碍焦虑、失眠、恶梦、狂燥、妄想、抑郁等15%患者需↓量或停药。与DA作用于边缘系统有关慎用或禁用：1．窄角青光眼2．精神失常3．心律失常或心肌梗塞4．黑色素瘤4．精神障碍焦虑、失眠、恶梦、狂燥、妄想、抑郁等药物相互作用1．VitB6（脱羧酶辅基）可↑L-DOPA外周副作用2．抗精神病药能对抗L-DOPA作用药物相互作用1．VitB6（脱羧酶辅基）可↑L-DOPA外周L-dopaDA多巴脱羧酶1％中枢99％外周L-dopaDA多巴脱羧酶1％中枢99％外周卡比多巴（carbidopa）苄丝肼（benserazide）两者均为外周多巴脱羧酶抑制剂，且不易通过血脑屏障→减轻L-dopa副作用，增强L-dopa疗效卡比多巴（carbidopa）苄丝肼（ben卡比多巴（Carbidopa）本药单用基本无药理作用，与L-DOPA合用疗效↑与L-DOPA（1∶10）合用，可使后者用量↓75%卡比多巴（Carbidopa）本药单用基本无药理作用，与L-抑制DOPA脱羧酶

↓抑制L-DOPA在外周的脱羧↓血L-DOPA↑↓脑组织L-DOPA↑↓脑组织DA↑附：苄丝肼（Denserazide）与卡比多巴相似抑制DOPA脱羧酶

↓抑制L-DOPA在外周的脱羧复方制剂 心宁美（L-dopa：卡比多巴＝10：1） 美多巴（L-dopa：苄丝肼＝2：1）联合用药主要优点

1、提高左旋多巴疗效（增效）

2、减少外周副作用

3、减少左旋多巴用量（70~80%）复方制剂②

促DA释放（金刚烷胺）

金刚烷胺（Amantadine）为抗病毒药抗帕金森病作用疗效：<L-DOPA，>抗胆碱药起效快，用药数天达最大疗效，但不持久，连用6~8周后疗效↓与L-DOPA合用有协同惊厥、癫痫者禁用②促DA释放（金刚烷胺）

金刚烷胺（Amantadin②

促DA释放（金刚烷胺）

金刚烷胺（Amantadine）促进纹状体未变性的DA能N释放DA抑制N末梢对DA的摄取直接激动DA受体阻断胆碱受体（较弱）②促DA释放（金刚烷胺）

金刚烷胺（Amantadin司立吉林（Selegiline,Deprenyl）1．抑制单胺基氧化酶-B（MAO-B)，保护纹状DA不被分解.2．阻滞DA氧化过程中氧自由基OHˉ的形成DA司立吉林MAO-B↓

氧化代谢H2O2+O2Fe3+↓O2ˉ、OHˉ↓DA能N元受损变性司立吉林（Selegiline,Deprenyl）保护黑质DA神经元，延缓帕金森病情的发展。与L-DAPA合用，↑疗效、↓不良反应、↓后者用量。使L-DAPA“开-关”现象消失评价：司立吉林的问世，成为防治帕金森病具有战略转移的起点保护黑质DA神经元，延缓帕金森病情的发展。与L-DAPA合用③

激动DA受体

溴隐亭（Bromocriptine）为半合成的麦角生物碱抗帕金森：激动黑质纹状体通路的DA受体，疗效与L-DOPA相似↓催乳素及生长激素释放：用于回乳、治疗催乳素分泌过多症与肢端肥大症等③激动DA受体

溴隐亭（Bromocriptine）为半合胆碱受体阻断药苯海索（Trihexyphenidyl）(安坦artrane)阻断中枢M胆碱受体，↓纹状体Ach能N的作用。其作用不如L-DOPA，抗震颤效果好，对动作迟缓、僵直疗效较差胆碱受体阻断药苯海索（Trihexyphenidyl）适应症轻症患者、难耐受或禁用L-DOPA者合用L-DOPA可使半数患者症状进一步改善对抗精神病药所致的帕金森综合征有效不良反应：较轻，如口干、散瞳、尿潴留、便秘等（其外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2）慎用：窄角型青光眼、前列腺肥大适应症轻症患者、难耐受或禁用L-DOPA者

苯扎托品BenzatropineBenzatropine又称苄托品（Benztropine），作用近似阿托品，具有抗胆碱作用。还有抗组胺和局部麻醉作用，对大脑皮层运动有抑制作用。用于治疗PD和药物引起的PD症状，外周副反应轻。苯扎托品Benzatropine第二节治疗阿尔茨海默病药痴呆症广义指患者进行性智能减退，记忆力缺损。其症状包括记忆力减退、思维和判断力及定向障碍、情感变异、抑郁、睡眠障碍，晚期患者生活无法自理。阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是最常见的一种痴呆症，1906年由德国医生阿尔茨海默（AloisAlzheimer，1864～1915）首先发现，故以其姓名命名。第二节治疗阿尔茨海默病药AD概述AD概述

流行病学AD在老年人群中很常见，也可在早年发生.随着年龄的增加，发病率增高，发通常在65岁以上。在65岁以上的老年人群中，2%~5%患AD；在75岁以上的人群发病率可达20-40%。女性发病率略微高于男性，可能是由于平均年龄女性高于男性。

流行病学

分类AD大致可以分为两类：家族性与散发性AD。家族性AD-30～40岁左右发病，10%;淀粉样前蛋白（APP）、早老素I（PSⅠ）和早老素2（PSⅡ）。而散发性AD一60～65岁以后发病。按发病的年龄划分，65岁以前发病者称为早老性痴呆，65岁以后发病者称为老年性痴呆。分类AD发病机制假说淀粉样蛋白毒性学说自由基学说遗传学说兴奋毒性学说炎症学说胆碱能学说其它AD发病机制假说淀粉样蛋白毒性学说病因及发病机制神经递质功能障碍胆碱+乙酰辅酶A--------乙酰胆碱(Ach)乙酰胆碱转移酶/乙酰胆碱酯酶AD患者脑中高亲和烟碱受体明显减少。AD大脑皮质和海马部位乙酰胆碱转移酶的活性降低60%～90%。免疫毒素阻断兔大脑皮质胆碱能神经，结果引起大脑血管及血管周围神经纤维间的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，其中Aβ42明显多余Aβ40。

炎性反应与自身免疫；内源性毒素：谷氨酸，自由基；外源性毒素：铝，农药

病因及发病机制淀粉样肽假说

目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的Aβ在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。

Aβ沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)为Aβ的前体蛋白，APP的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进行，与APP水解有关的分泌酶有α、β、γ三类。APP有770个氨基酸残基，若先由α分泌酶在687位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀粉样肽Aβ；若先由β分泌酶在671位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则会产生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42则是致病形式，能沉淀形成SP[4]。淀粉样肽假说

目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性临床表现早期：起病隐袭，记忆力出项障碍是典型的症状，尤其是近期记忆丧失。在此阶段，患者生活能自理，能从事日常事物，也能参加一些社交活动。中期：记忆力明显障碍，亲友关系无法辨认，日常生活难以料理，患者常常迷路，语言能力进一步降低，包括口语与书写。性格改变从淡漠变成易激怒。多疑，日夜颠倒，出现听视幻觉。临床表现

晚期：患者的日常生活几乎完全依赖他人的照料，记忆力几乎完全丧失，甚至无法辨别家人，只能发出简单的词汇。大小便失禁，最终患者卧床不起，体重下降。死亡的常见原因往往是营养不足，窒息、肺栓塞感染（如肺炎、尿脓毒症）等。晚期：患者的日常生活几乎完全依赖他人的照料，记忆力几病理改变海马部、杏仁核、前脑基部等与记忆功能有关的脑组织萎缩，神经细胞脱失，尤其是前脑基底部的胆碱能神经元变性脱失更为明显。AD两个主要的特征性神经病理变化是老年斑和神经纤维缠结。

病理改变第15章抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药291009概要课件

一般治疗AD的病因及发病机制尚未完全清楚，目前所建立的治疗方法只能针对不同的系统来缓解症状，如使用抗胆碱酯酶药物，增加中枢乙酰胆碱来改善认知动功能；使用神经营养因子来保护神经细胞不再进一步变性；通过抗炎性反应来抑制自身免疫。基因治疗和疫苗疗法。一般治疗补充神经递质已知AD患者受损最为严重的是胆碱能神经系统，包括基底部皮质胆碱能突触减少、乙酰胆碱转移酶活性降低、纤维投射到海马及新皮质的基底核及中隔部的胆碱能神经元脱失。因此，使用抑制胆碱酯酶的药物他克林(tacrine)。刺激胆碱能受体药[如R5-86、尼古丁（nicotine）]或胆碱能释放药(如ENA-713)等，可增加中枢乙酰胆碱水平，恢复患者的胆碱能功能。补充神经递质胆碱酯酶抑制剂第一代他克林第二代多奈派齐(E2020),利斯的明(Rivastigmine)第三代

美曲膦酯(metrifonate)胆碱受体激动剂占喏美林(xanomeline)胆碱酯酶抑制剂

他克林

TacrineTacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物.具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体>>烟碱型受体，治疗量的本品还可与30%以上的毒蕈碱型受体结合。此外，tacrine还可促进乙酰胆碱(ACh)的释放。tacrine部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用。因此，tacrine对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。Tacrine的主要不良反应是肝毒性。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。他克林Tacrine

石杉碱甲

HuperzineAHuperzineA也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂，90年代初被卫生部批准为治疗早老性痴呆症的新药。石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，药理与临床研究均表明，它明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。石杉碱甲HuperzineA

加兰他敏

GalantamineGalantamine，主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，其疗效与tacrine相似，但没有肝毒性。Galantamine对神经元的AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。加兰他敏Galantamine

二、M受体激动药占诺美林XanomelineXanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。二、M受体激动药RU35926Milameline本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂。与其他毒蕈碱受体激动剂相比，本品对M1和M2受体亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2mg)后，分布广泛，主要从尿排泄。不良反应有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛以及尿频。RU35926Milamelineβ-淀粉样蛋白疫苗在动物身上试用有效。疫苗能终止,纠正AD的发展，预防AD的发生。其机制是通过诱发自身抗体来清扫β-淀粉样蛋白在脑内的沉积。Elan公司最近宣布，开始生产疫苗AN-1792，并已开始Ⅱ期临床第一阶段实验。β-淀粉样蛋白疫苗

神经营养因子神经营养因子能调节和促进神经细胞的分化和生长，提高神经细胞生存力。神经营养因子包括神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF）、脑源性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)、睫状神经营养因子(ciliaryneurotrophicfactor,CNTF)等。

基因转移技术

AIT-082的口服药，它是嘌呤的衍生物，能穿过血脑屏障。在细胞培养中，此药能刺激细胞产生NGF，能增强NGF的作用神经营养因子

抗炎药物有人根据常规服用非类固醇抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrug,NSAID)的关节炎病人痴呆的发病率明显降低的现象提出假说，认为长期服用非类固醇抗炎药物能缓解AD发展，甚至阻止该病的发生。

非甾体类抗炎药(NSAID)

如吲哚美辛、阿司匹抗炎药物

NMDA受体拮抗剂美金刚（memantine）、双素西平（MK-801）均是NMDA受体的非竞争性拮抗剂。但是MK-801长期抑制NMDA受体的活性对大脑皮质细胞有杀伤作用，相反，短期抑制NMDA受体对神经细胞有保护作用。美金刚能明显缓解中毒AD患者的病状，不良反应少。此药在德国临床尚已应用了10年，在美国已进入了Ⅲ期临床实验。NMDA受体拮抗剂

抗氧化剂抗氧化剂包括维生素E、维生素C及单胺氧化酶抑制剂司来吉兰（selegiline）等。维生素E是一个自由基清除剂，能抑制细胞脂质的过氧化作用，据报道对缺血引起的大脑海马部位的组织变性有效。短期使用司来吉兰能改善AD患者的症状。抗氧化剂

调节蛋白质运输β/-分泌酶的代谢过程产生了Aβ42,可通过调节分泌酶的活性来达到降低非溶性淀粉样蛋白的产生，是一种潜在的治疗AD的方法之一。神经纤维缠结主要由过磷酸化的Tau蛋白组成，因此抑制引起Tau蛋白过磷酸化的酶或增加去磷酸化作用的磷酸酶以恢复Tau蛋白的正常功能，也是可试行的一种疗法。调节蛋白质运输基因治疗神经保护疗法。在体外(invitro)能分泌NGF的细胞植入体内特定的神经变性区域（前脑基底部），然后这些细胞原位缓慢持久地分泌NGF，从而保护周围邻近的神经细胞。基因治疗莫洛尼鼠白血病病毒（MMLV）的反转录病毒载体，将编码NGF的基因转导入自体皮肤成纤维细胞。经体外培养使细胞增生至一定数量。鉴定细胞是否表达NGFmRNA和NGF，以及各自含量的多少。将产生NGF的细胞克隆到足够的数量，然后将这些细胞植入前脑基底区。第15章抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药291009概要课件同胚胎细胞脑内植入疗法比较，这种基因工程修饰细胞植入有其优点，就是能控制植入细胞的数量与质量，能提供植入部位脑区所需的生物化学特性同胚胎细胞脑内植入疗法比较，这种基因工程修饰细胞植入有其优点思考题抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药的异同有哪些?目的要求：了解帕金森病的黑质纹状体的多巴胺缺乏学说,掌握抗帕金森药的分类、药理作用和临床应用。熟悉治疗阿尔茨海默病的主要药物及分类，了解药物研究进展。思考题抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药的异同有哪些?目的要求：祝大家学习顺利!祝大家学习顺利!心悸所谓心悸；通常所说的心慌乃是由于人们主观感觉上对心脏跳动的一种不适感觉,心悸可以由于心脏活动的频率,节律或收缩强度的改变而导致,也可以在心脏活动完全正常的情况下产生,后者系因人们对自己心脏活动特别敏感而致。健康人一般仅在剧烈运动，精神高度紧张或高度兴奋时才会感觉到心悸，属于正常情况。而在某些病理情况下如心率过快过慢以及有过早搏动时，患者的主要症状即为心悸；少数情况下，如心脏神经功能症或过度焦虑的患者，虽然没有心律失常或器质性心脏病但由于交感神经张力增高，心跳有力,也会表现心悸。心悸所谓心悸；通常所说的心慌乃是由于人们主观感觉上对心脏跳交感神经张力增加对心脏活动具有兴奋作用，能加速心搏频率和加速心搏力量；促进微动脉收缩，从而增加血流外周阻力，提高动脉血压；对胃肠运动主要具有抑制作用，即降低胃肠平滑肌的紧张性及胃肠蠕动的频率；瞳孔扩大，同时促进肝糖原分解，从而使血糖升高。交感神经张力增加第15章

抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药第15章

抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。

中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变中枢神经系统退行性疾病主要疾病：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）中枢神经系统退行性疾病主要疾病：病因和发病机制本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，有关假说：兴奋毒性（excitotoxicity）激活电压依赖性钙通道，Ca++内流↑，细胞内钙超载，致细胞死亡细胞凋亡（apoptosis）缺乏特殊生长因子，激活“细胞凋亡蛋白”致死亡。氧化应激（oxidativestress）细胞线粒体氧化磷酸化过程，产生过多“氧自由基”，发生膜脂质过氧化致细胞死亡。病因和发病机制本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，有关假说：治疗药物随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病的药物。治疗药物随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人JamesParkinson首次描述。第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdis【症状】1.静止性震颤2.肌僵直(面具脸、关节僵硬)3.运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难）4.严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理,甚至卧床不起。【症状】【特点】

进行性,是一种慢性锥体外系疾患;

退行性,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状;

高龄性,发病年龄多在50岁以上。【特点】PD病因学说兴奋性神经毒性学说氧化自由基学说线粒体功能障碍学说多巴胺缺失学说PD病因学说兴奋性神经毒性学说多巴胺缺失学说

PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine,DA)减少所致，由于黑质受损变性所致。病人纹状体（死亡尸解）的DA是正常人的5~15%左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。

多巴胺缺失学说PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine,黑质病变→黑质DA↓→Ach能N元功能亢进

单胺氧化酶B

DA→H2O2+O2Fe3+↓O++OHˉ

抗氧化物（如谷胱甘肽）生成↓↓↓多巴胺神经元退变（>80%）↓拟DA药（L-DOPA）DA产生↓↓↓↓↓↓Ach能N元功能相对亢进

↓运动徐缓肌强直震颤正常帕金森氏病黑质病变→黑质DA↓→Ach能N元功能亢进黑质纹状体通路中脑大脑皮层通路结节漏斗通路中脑边缘叶通路黑质纹状体通路中脑大脑皮层结节漏斗通路中脑边缘叶通路PD发病机制纹状体黑质PD发病机制纹状体黑质发病机制纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－）Ach（＋）发病机制纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－发病机制DADAAchAch正常人帕金森病人发病机制DADAAchAch正常人帕金森病人病人纹状体（死亡尸解）的DA是正常人的5～15%

提示：帕金森氏病的发生与纹状体DA↓↓↓有关把Ach注入苍白球，对侧肢体运动加剧；再注入M受体阻断药，症状缓解提示:帕金森氏病人纹状体Ach系统功能亢进，阻断M受体可缓解其症状,抗胆碱药对病人有效病人纹状体（死亡尸解）的DA是正常人的5～15%处理

↑黑质DA阻断Ach受体药理拟多巴胺类药胆碱受体阻断药（L-DOPA）（如苯海索）处理↑黑质DA1.增强中枢DA神经功能 ①补充DA递质（L-dopa） ②促DA释放（金刚烷胺）③激动DA受体（溴隐亭、吡贝地尔）2.阻断中枢胆碱受体苯海索Benzhexol,苯扎托品Benzatropine拟多巴胺类药中枢性抗胆碱药1.增强中枢DA神经功能拟多巴胺类药中枢性抗胆碱药拟多巴胺类药①补充DA递质（L-dopa）左旋多巴（L-dopa)【药动学】

口服吸收快； 经肝代谢L-dopaDA多巴脱羧酶1％中枢99％外周拟多巴胺类药①补充DA递质（L-dopa）L-dopaDA药理作用及应用：

1．抗帕金森病外周（>99%）DA→不良反应中枢（<1%）DA→治疗作用①

补充DA递质（L-dopa）药理作用及应用：①补充DA递质（L-dopa）研究显示：应用大量L-DOPA治疗此病，病人死后纹状体DA较未用L-DOPA治疗者高5.8倍，脑内DA的↑与其疗效相一致研究显示：应用大量L-DOPA治疗此病，病人死后纹状体DA较证明1．口服的L-DOPA能进入纹状体补充DA的不足2．纹状体有足够的DOPA脱羧酶使进入的L-DOPA脱羧变成DA3．纹状体未变性的DA能N元能摄取、贮存、释放DA证明1．口服的L-DOPA能进入纹状体补充DA的不足疗效：约75%病人有较好的疗效，治疗初期疗效更佳。据估计L-DOPA的问世使病人寿命从10年延长到20年疗效：约75%病人有较好的疗效，治疗初期疗效更佳。据估计L-特点（1）起效慢：用药2~3周获显效，1~6周获最大疗效、持久（2）对轻症及较年轻患者疗效较好;对重症及年老体弱者疗效差（3）对肌肉僵直及运动困难疗效较好;对肌肉震颤疗效差，但长期较大量用药仍有效（4）对抗精神病药引起的帕金森综合症无效特点（1）起效慢：用药2~3周获显效，1~6周获最大疗效、持2．治疗肝昏迷

有人认为肝功能衰竭时，肝对酪氨酸的代谢产物酪胺的解毒作用丧失，大量酪胺进入脑内，被肾上腺素能神经摄取经β羟化形成“伪递质”蟑胺，使CNS功能紊乱，因而出现昏迷。左旋多巴在CNS内转为去甲肾上腺素，恢复CNS功能，使肝昏迷患者苏醒，但不能改善肝功能。2．治疗肝昏迷有人认为肝功能衰竭时，肝对酪氨酸的代谢产物酪不良反应1．胃肠反应：发生率80%，为DA兴奋呕吐中枢所致偶见：溃疡出血、穿孔2．心血管反应：治疗初期30%患者出现体位性BP↓（原因未明）、心动过速、心律失常（DA所致）防治：普萘洛尔不良反应1．胃肠反应：发生率80%，为DA兴奋呕吐中枢所致3．不自主异常运动用药2~4月，50%病人发生；用药≥1年，80%病人出现表现：舞嘴弄舌、皱眉、摇头摆脑、肢体或躯体摇摆运动不规则喘气或换气过度长期用药可出现开关现象（on-offphenomenon）

3．不自主异常运动用药2~4月，50%病人发生；用药≥1年，开关现象（on-offphenomenon）突然多动不安（开）

↑↓肌强直，运动不能（关）开关现象（on-offphenomenon）4．精神障碍焦虑、失眠、恶梦、狂燥、妄想、抑郁等15%患者需↓量或停药。与DA作用于边缘系统有关慎用或禁用：1．窄角青光眼2．精神失常3．心律失常或心肌梗塞4．黑色素瘤4．精神障碍焦虑、失眠、恶梦、狂燥、妄想、抑郁等药物相互作用1．VitB6（脱羧酶辅基）可↑L-DOPA外周副作用2．抗精神病药能对抗L-DOPA作用药物相互作用1．VitB6（脱羧酶辅基）可↑L-DOPA外周L-dopaDA多巴脱羧酶1％中枢99％外周L-dopaDA多巴脱羧酶1％中枢99％外周卡比多巴（carbidopa）苄丝肼（benserazide）两者均为外周多巴脱羧酶抑制剂，且不易通过血脑屏障→减轻L-dopa副作用，增强L-dopa疗效卡比多巴（carbidopa）苄丝肼（ben卡比多巴（Carbidopa）本药单用基本无药理作用，与L-DOPA合用疗效↑与L-DOPA（1∶10）合用，可使后者用量↓75%卡比多巴（Carbidopa）本药单用基本无药理作用，与L-抑制DOPA脱羧酶

↓抑制L-DOPA在外周的脱羧↓血L-DOPA↑↓脑组织L-DOPA↑↓脑组织DA↑附：苄丝肼（Denserazide）与卡比多巴相似抑制DOPA脱羧酶

↓抑制L-DOPA在外周的脱羧复方制剂 心宁美（L-dopa：卡比多巴＝10：1） 美多巴（L-dopa：苄丝肼＝2：1）联合用药主要优点

1、提高左旋多巴疗效（增效）

2、减少外周副作用

3、减少左旋多巴用量（70~80%）复方制剂②

促DA释放（金刚烷胺）

金刚烷胺（Amantadine）为抗病毒药抗帕金森病作用疗效：<L-DOPA，>抗胆碱药起效快，用药数天达最大疗效，但不持久，连用6~8周后疗效↓与L-DOPA合用有协同惊厥、癫痫者禁用②促DA释放（金刚烷胺）

金刚烷胺（Amantadin②

促DA释放（金刚烷胺）

金刚烷胺（Amantadine）促进纹状体未变性的DA能N释放DA抑制N末梢对DA的摄取直接激动DA受体阻断胆碱受体（较弱）②促DA释放（金刚烷胺）

金刚烷胺（Amantadin司立吉林（Selegiline,Deprenyl）1．抑制单胺基氧化酶-B（MAO-B)，保护纹状DA不被分解.2．阻滞DA氧化过程中氧自由基OHˉ的形成DA司立吉林MAO-B↓

氧化代谢H2O2+O2Fe3+↓O2ˉ、OHˉ↓DA能N元受损变性司立吉林（Selegiline,Deprenyl）保护黑质DA神经元，延缓帕金森病情的发展。与L-DAPA合用，↑疗效、↓不良反应、↓后者用量。使L-DAPA“开-关”现象消失评价：司立吉林的问世，成为防治帕金森病具有战略转移的起点保护黑质DA神经元，延缓帕金森病情的发展。与L-DAPA合用③

激动DA受体

溴隐亭（Bromocriptine）为半合成的麦角生物碱抗帕金森：激动黑质纹状体通路的DA受体，疗效与L-DOPA相似↓催乳素及生长激素释放：用于回乳、治疗催乳素分泌过多症与肢端肥大症等③激动DA受体

溴隐亭（Bromocriptine）为半合胆碱受体阻断药苯海索（Trihexyphenidyl）(安坦artrane)阻断中枢M胆碱受体，↓纹状体Ach能N的作用。其作用不如L-DOPA，抗震颤效果好，对动作迟缓、僵直疗效较差胆碱受体阻断药苯海索（Trihexyphenidyl）适应症轻症患者、难耐受或禁用L-DOPA者合用L-DOPA可使半数患者症状进一步改善对抗精神病药所致的帕金森综合征有效不良反应：较轻，如口干、散瞳、尿潴留、便秘等（其外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2）慎用：窄角型青光眼、前列腺肥大适应症轻症患者、难耐受或禁用L-DOPA者

苯扎托品BenzatropineBenzatropine又称苄托品（Benztropine），作用近似阿托品，具有抗胆碱作用。还有抗组胺和局部麻醉作用，对大脑皮层运动有抑制作用。用于治疗PD和药物引起的PD症状，外周副反应轻。苯扎托品Benzatropine第二节治疗阿尔茨海默病药痴呆症广义指患者进行性智能减退，记忆力缺损。其症状包括记忆力减退、思维和判断力及定向障碍、情感变异、抑郁、睡眠障碍，晚期患者生活无法自理。阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是最常见的一种痴呆症，1906年由德国医生阿尔茨海默（AloisAlzheimer，1864～1915）首先发现，故以其姓名命名。第二节治疗阿尔茨海默病药AD概述AD概述

流行病学AD在老年人群中很常见，也可在早年发生.随着年龄的增加，发病率增高，发通常在65岁以上。在65岁以上的老年人群中，2%~5%患AD；在75岁以上的人群发病率可达20-40%。女性发病率略微高于男性，可能是由于平均年龄女性高于男性。

流行病学

分类AD大致可以分为两类：家族性与散发性AD。家族性AD-30～40岁左右发病，10%;淀粉样前蛋白（APP）、早老素I（PSⅠ）和早老素2（PSⅡ）。而散发性AD一60～65岁以后发病。按发病的年龄划分，65岁以前发病者称为早老性痴呆，65岁以后发病者称为老年性痴呆。分类AD发病机制假说淀粉样蛋白毒性学说自由基学说遗传学说兴奋毒性学说炎症学说胆碱能学说其它AD发病机制假说淀粉样蛋白毒性学说病因及发病机制神经递质功能障碍胆碱+乙酰辅酶A--------乙酰胆碱(Ach)乙酰胆碱转移酶/乙酰胆碱酯酶AD患者脑中高亲和烟碱受体明显减少。AD大脑皮质和海马部位乙酰胆碱转移酶的活性降低60%～90%。免疫毒素阻断兔大脑皮质胆碱能神经，结果引起大脑血管及血管周围神经纤维间的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，其中Aβ42明显多余Aβ40。

炎性反应与自身免疫；内源性毒素：谷氨酸，自由基；外源性毒素：铝，农药

病因及发病机制淀粉样肽假说

目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的Aβ在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。

Aβ沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)为Aβ的前体蛋白，APP的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进行，与APP水解有关的分泌酶有α、β、γ三类。APP有770个氨基酸残基，若先由α分泌酶在687位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀粉样肽Aβ；若先由β分泌酶在671位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则会产生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42则是致病形式，能沉淀形成SP[4]。淀粉样肽假说

目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性临床表现早期：起病隐袭，记忆力出项障碍是典型的症状，尤其是近期记忆丧失。在此阶段，患者生活能自理，能从事日常事物，也能参加一些社交活动。中期：记忆力明显障碍，亲友关系无法辨认，日常生活难以料理，患者常常迷路，语言能力进一步降低，包括口语与书写。性格改变从淡漠变成易激怒。多疑，日夜颠倒，出现听视幻觉。临床表现

晚期：患者的日常生活几乎完全依赖他人的照料，记忆力几乎完全丧失，甚至无法辨别家人，只能发出简单的词汇。大小便失禁，最终患者卧床不起，体重下降。死亡的常见原因往往是营养不足，窒息、肺栓塞感染（如肺炎、尿脓毒症）等。晚期：患者的日常生活几乎完全依赖他人的照料，记忆力几病理改变海马部、杏仁核、前脑基部等与记忆功能有关的脑组织萎缩，神经细胞脱失，尤其是前脑基底部的胆碱能神经元变性脱失更为明显。AD两个主要的特征性神经病理变化是老年斑和神经纤维缠结。

病理改变第15章抗帕金森病药和治疗老年性痴呆药291009概要课件

一般治疗AD的病因及发病机制尚未完全清楚，目前所建立的治疗方法只能针对不同的系统来缓解症状，如使用抗胆碱酯酶药物，增加中枢乙酰胆碱来改善认知动功能；使用神经营养因子来保护神经细胞不再进一步变性；通过抗炎性反应来抑制自身免疫。基因治疗和疫苗疗法。一般治疗补充神经递质已知AD患者受损最为严重的是胆碱能神经系统，包括基底部皮质胆碱能突触减少、乙酰胆碱转移酶活性降低、纤维投射到海马及新皮质的基底核及中隔部的胆碱能神经元脱失。因此，使用抑制胆碱酯酶的药物他克林(tacrine)。刺激胆碱能受体药[如R5-86、尼古丁（nicotine）]或胆碱能释放药(如ENA-713)等，可增加中枢乙酰胆碱水平，恢复患者的胆碱能功能。补充神经递质胆碱酯酶抑制剂第一代他克林第二代多奈派齐(E2020),利斯的明(Rivastigmine)第三代

美曲膦酯(metrifonate)胆碱受体激动剂占喏美林(xanomeline)胆碱酯酶抑制剂

他克林

TacrineTacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物.具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体>>烟碱型受体，治疗量的本品还可与30%以上的毒蕈碱型受体结合。此外，tacrine还可促进乙酰胆碱(ACh)的释放。tacrine部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用。因此，tacrine对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。Tacrine的主要不良反应是肝毒性。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。他克林Tacrine

石杉碱甲

HuperzineAHuperzineA也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂，90年代初被卫生部批准为治疗早老性痴呆症的新药。石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，药理与临床研究均表明，它明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。石杉碱甲HuperzineA

加兰他敏

GalantamineGalantamine，主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，其疗