伴随诊断与肿瘤个体化用药课件

伴随诊断与肿瘤个体化用药伴随诊断与肿瘤个体化用药目录

1

肿瘤个体化用药与基因检测的必要性

2分子诊断技术在常规化疗药物中的应用实例3本院临床药学分子诊断实验室检测项目介绍目录1肿瘤个体化用药与基因检测的必要性2新的医学模式-个体化医学Preventive预防Predictive预测Personalized个体化Participatory参与P1P2P4P34P医学基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受并开始进入临床，是4P医学中的先行领域新的医学模式-个体化医学PreventivePredicti医学诊疗模式的变化趋势经验-试错现在和将来传统个体化-前验药A药B药C药D尝试、更换ADRADRADR病人组药D药A药C药B分子诊断确定、治疗病人组ADR医学诊疗模式的变化趋势经验-试错现在和将来传统个体化-前验药人类基因组计划(HGP)1990年启动——2003年完成Eg：1996年-第一个人类基因测序图谱绘制完成；2001年-人类基因组序列草图发表识别人类基因组大约3万个基因，测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸序列HGP启动了个体化医学/药物基因组医学人类基因组计划(HGP)1990年启动——2003年完成Eg影响药物反应的因素影响药物反应的因素药物基因组学——肿瘤个体化治疗药物基因组学(pharmacogenomics)是研究人类基因在药物反应中的作用的一门学科。肿瘤-基因突变靶点、基因表达及SNP分型-提供依据-有效率。基因组学、RNA组学和表达组学等各种组学与医学领域交融，转化，NCCN-ASCO-CSCO肿瘤临床治疗规范。分子诊断用于肿瘤转化医学靶向治疗和个体化化疗，不仅是肿瘤医学领域里程碑式的革命，也开辟了肿瘤药物基因组学个体化治疗的新时代。药物基因组学——肿瘤个体化治疗药物基因组学(pharmaco药物体内过程基因多态性(SNP)*药物靶点药物转运体

药物代谢动力学药物疗效和毒性的个体差异药物代谢酶药物效应动力学*基因突变包括基因序列的变异和拷贝数变异等药物体内过程基因多态性(SNP)*药物靶点药物转运体药药物基因组学与个体化医学里程碑性事件2003年，FDA颁布了GuidanceforIndustry:PharmacogenomicDataSubmissions，中文翻译为《行业指南草案：药物基因组学数据报送》，2005年即成为正式文件，要求新药临床试验完毕进行申报时需提供病人遗传分子诊断方面数据。2006年，FDA批准了修订伊立替康说明书的附加文件。首次要求明确标出特定的SNP，标识出要进行用药量调节。2007年，美国FDA批准了第一种遗传分子检测，该检测根据CYP2C9和VKORC1基因多态性预测抗凝药华法令的敏感性。2012年2月，FDA批准了铂类药物遗传检测标签，该药物在应用于儿童时，需检测TPMT基因多态性以避免耳毒性。药物基因组学与个体化医学里程碑性事件2003年，FDA颁布了目录

1肿瘤个体化用药与基因检测的必要性

2

分子诊断技术在常规化疗药物中的应用实例3本院临床药学分子诊断实验室检测项目介绍目录1肿瘤个体化用药与基因检测的必要性2常规化疗药物的特点非靶向性，为减少毒副反应，往往为前药。抗代谢型药物，为了减少毒性反应，大部分药物代谢为无活性成分，而小部分代谢为活性成分也是毒性成分。常规化疗药物的治疗窗窄，应特别注意个体化用药。根据以上特点，以生存期为终点观察指标的试验仅有少数结果得到很好的重复，我们这里所选择的都是结论较确切的。结论较确切的指标：试验结果在各试验中得到较好的重复、试验设计合理以及试验中受试者人数多。常规化疗药物的特点非靶向性，为减少毒副反应，往往为前药。一、铂类药物的疗效预测铂类药物种类顺铂、卡铂、奥沙利铂药理作用直接作用于DNADNA修复是铂类化疗耐药性产生的主要原因之一适应症化疗谱较广，应用于多种肿瘤不良反应造血系统毒性、消化道毒性、耳毒性、神经毒性一、铂类药物的疗效预测铂类药物种类一、铂类药物的疗效预测铂类药物的代谢途径谷胱甘肽S转移酶(Glutathione-S-transferase，GST)是体内最重要的Ⅱ相代谢酶。作用机制：铂类药物进入肿瘤细胞后可以使DNA链上的碱基发生烷基化并交联，形成“DNA-铂”复合物，导致DNA损伤、DNA复制无法进行，肿瘤细胞停止生长。一、铂类药物的疗效预测铂类药物的代谢途径谷胱甘肽S转移酶(G一、铂类药物的疗效预测GSTP1基因突变

有两个多态位点：位于5号外显子第105位点，6号外显子第114位点105位点有A→G转换，导致异亮氨酸(Ile)变为缬氨酸(Val)114位点有C→T转换，导致丙氨酸(Ala)变为缬氨酸(Val)

5号外显子的突变可影响GSTP1酶的活性，6号外显子的位点突变对酶的活性影响不大

Val/Val突变纯合子

Ile/Val突变杂合子

Ile/Ile野生纯合子染色体1111q13一、铂类药物的疗效预测GSTP1基因突变有两个多态位点：染乳腺癌化疗患者的5年生存率与GSTP1突变纯合子的关系JNatlCancerInst2002Jun;94(12):936-42

一、铂类药物的疗效预测Val/ValIle/ValIle/Ile

GSTP1突变纯合子导致酶活性降低，从而降低了化疗药物的代谢清除率，延长了药物对肿瘤的作用，而使患者化疗后生存率增加。

GSTP1突变纯合子对乳腺癌化疗患者的5年生存率较非突变纯合子高30％。GSTP1突变纯合子可延长乳腺癌患者化疗后存活率乳腺癌化疗患者的5年生存率与GSTP1突变纯合子的关系J晚期结肠直肠癌化疗患者的2年生存率与Ile105Val的关系CancerRes2000Oct;60(20):5621-4

一、铂类药物的疗效预测GSTP1突变延长结直肠癌患者化疗后存活率Val/ValIle/ValIle/Ile75%5%

GSTP1突变纯合子对于结肠直肠癌患者的2年生存率高出70％。晚期结肠直肠癌化疗患者的2年生存率与Ile105Val的关系BritishJournalofCancer(2004)91,344–354一、铂类药物的疗效预测GSTP1突变延长患者化疗后存活率Favourablegenotypes:XPD-751(Lys/Lys)ERCC1-118(C/C)

GSTP1-105(Val/Val)TS-30UTR(+6BP/+6BP)17.4月5.4月10.2月GSTP1基因突变等位基因携带者，5-FU/奥沙利铂化疗疗效更好。BritishJournalofCancer(200GSTP1突变检测临床意义小结人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的II相解毒酶，在铂类药物的解毒代谢中起重要作用。GSTP1突变导致酶活性显著降低，降低了化疗药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用，因此患者化疗后生存率显著增加，但应关注药物毒副作用。一、铂类药物的疗效预测疾病GSTP1基因突变相同时间生存率疗效评价晚期结直肠癌突变纯合子75%好突变杂合子40%一般野生纯合子5%差注：对于非突变纯合子个体要注意定期复查GSTP1突变检测临床意义小结一、铂类药物的疗效预测疾病G一、铂类药物疗效预测XRCC1——DNA损伤修复基因3个多态位点位于6号、9号和10号外显子上分别是C26304T(Arg194Trp)、G27466A(Arg280His)和G28152A(Arg399Gln)这3个位点氨基酸的改变，可能改变XRCC1的功能，最终影响个体对化疗药物的反应性和化疗药物的疗效。临床研究发现，XRCC1基因突变的数量与铂类药物的疗效呈负相关。

其中，尤以G28152A(Arg399Gln)最为值得关注，399Gln/Gln可作为肺腺癌易感性标志物的试验指标。一、铂类药物疗效预测XRCC1——DNA损伤修复基因一、铂类药物疗效预测XRCC1基因突变会降低铂类药物的化疗疗效一项对肺癌患者进行的临床研究结果显示：携带XRCC1G等位基因（野生型）的个体的中位无进展生存期明显高于携带A等位基因(突变型)的个体。即XRCC1基因上Arg399Gln突变会降低化疗疗效。LiuBetal.EurJHumGenet.2007;15(10):1049-1053.

一、铂类药物疗效预测XRCC1基因突变会降低铂类药物的化疗疗NatureGenetic2009,41(12):1345-1350一、铂类药物的疗效预测TPMT和COMT突变是铂类药物耳毒性的危险因子可能的机制是影响甲硫氨酸循环，从而改变细胞内SAM浓度所致2012年2月2日TPMT基因的多态性，对于应用铂类药物化疗的儿童，会增加耳毒性的风险！NatureGenetic2009,41(12):134一、铂类药物的疗效预测总结铂类药物疗效相关基因检测如下表：药物项目名称基因型预测内容指示关系送检标本顺铂卡铂奥沙利铂GSTP1多态性(5号外显子)野生纯合子疗效↓血液突变杂合子-突变纯合子↑XRCC1多态性(第6、9和10号外显子)不突变疗效↑血液部分突变-完全突变↓TPMT多态性突变毒副作用风险增高血液不突变-一、铂类药物的疗效预测总结铂类药物疗效相关基因检测如下表：药二、紫杉醇类药物的疗效预测药物介绍紫杉醇类药物属于抗微管药物，以细胞微管蛋白为作用靶点，通过抑制细胞的有丝分裂产生抗肿瘤活性抗微管类药物紫衫烷类：紫杉醇、多西他赛、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇长春花碱类：长春瑞滨、长春花碱、长春新碱适应症治疗卵巢癌、乳腺癌有良好效果，对治疗前列腺癌、上消化道癌、小细胞性和非小细胞性肺癌前景良好。不良反应骨髓抑制、神经毒性、肝脏毒性二、紫杉醇类药物的疗效预测药物介绍二、紫杉醇类药物的疗效预测紫杉类药物主要经CYP1B1代谢失活。紫杉醇进入肿瘤细胞后，由ABCB1转运出细胞。ABCB1即MDR1是细胞的外排泵。二、紫杉醇类药物的疗效预测紫杉类药物主要经CYP1B1代谢失二、紫杉醇类药物的疗效预测CYP1B1细胞色素P4501B1(CytochromeP4501B1，CYP1B1)是已知的细胞色素P450超基因家族成员之一，为CYP1B亚族的唯一成员。研究表明CYP1B1最主要的突变是CYP1B1*3(Leu432Val)，可通过增加自身表达和CYP1B1的酶动力学来获得更多的底物，降低疗效。

CYP1B1*3等位基因可作为紫杉醇类的疗效预测因子。二、紫杉醇类药物的疗效预测CYP1B1二、紫杉醇类药物的疗效预测携带CYP1B1*3前列腺癌患者用多西他赛治疗效果差O:CYP1B1*3/*3+:CYP1B1*1/*1、CYP1B1*1/*3一项对前列腺癌患者的临床研究结果显示：使用多西他赛治疗后携带CYP1B1*3等位基因的患者生存期要短于*1等位基因携带者。二、紫杉醇类药物的疗效预测携带CYP1B1*3前列腺癌患者用二、紫杉醇类药物的疗效预测携带CYP1B1*3乳腺癌患者用紫杉醇化疗后存活率更低PharmacogenomicsJ.2007Jan16.

CYP1B1高表达于乳腺癌组织，CYP1B1*3可使CYP1B1的mRNA及蛋白表达及其催化活性升高，导致对雌激素的羟化代谢增强，CYP1B1*3携带者的5～10年存活率显著低于野生型纯合子。二、紫杉醇类药物的疗效预测携带CYP1B1*3乳腺癌患者用紫二、紫杉醇类药物的疗效预测MDR1转运体ABCB1即MDR1是细胞的外排泵，其基因产物P-糖蛋白是人体药物处置中最重要的ABC转运体。研究发现，P-gP在药物处置和药物效应中发挥非常重要的作用。MDR1基因的多态性可以直接影响P-gp的表达和功能，影响抗微管类药物在细胞内的有效浓度，进而影响药物的疗效。MDR1最重要的突变有：外显子21号的G2677T/A

外显子26号的C3435T

P-糖蛋白转运机制二、紫杉醇类药物的疗效预测MDR1P-糖蛋白转运机制二、紫杉醇类药物的疗效预测携带MDR1基因21号外显子突变的乳腺癌患者紫杉醇联合化疗疗效差（紫杉醇+阿霉素+环磷酰胺,TDC）BritishJournalofCancer(2010)102,1003–1009230例应用紫杉醇治疗的卵巢癌患者中有220名为野生型，10名为突变型，突变型患者用紫杉醇联合化疗的无进展生存期和总生存期短于野生型患者。所以，21号外显子突变则紫杉醇联合化疗疗效差。生存概率无进展生存期总生存期Wild-typeMutationWild-typeMutationWild-typeMutation二、紫杉醇类药物的疗效预测携带MDR1基因21号外显子突变的二、紫杉醇类药物的疗效预测总结紫杉醇类药物疗效相关基因检测如下表：药物项目名称基因型预测内容指示关系送检标本紫杉醇多西他赛长春花碱长春瑞滨CYP1B1多态性(CYP1B1*3)突变疗效↓血液不突变↑MDR1多态性(第26和21号外显子)突变疗效↓血液不突变疗效↑二、紫杉醇类药物的疗效预测总结紫杉醇类药物疗效相关基因检测如目录

1肿瘤个体化用药与基因检测的必要性

2分子诊断技术在常规化疗药物中的应用实例

3本院临床药学分子诊断实验室检测项目介绍目录1肿瘤个体化用药与基因检测的必要性2技术平台——临床检测报告及用药建议焦磷酸测序技术RT-PCR技术实时荧光定量PCR技术科研平台——科研课题的申报技术平台&科研平台产品：检测试剂技术支持检测操作数据分析理论依据立题方案样本数据科研：文章临床：指导个体化用药临床需求检测报告用药建议技术平台——临床检测报告及用药建议技术平台&科研平台产品：检肿瘤相关基因突变检测项目简介序号药物名称检测基因1顺铂、卡铂、奥沙利铂□GSTP1□XRCC1□TPMT2紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨、长春花碱□CYP1B1□MDR13吉西他滨□CDA

4依托泊苷□GSTP1

5伊立替康□UGT1A1□SLCO1B165-FU、卡培他滨□MTHFR

7甲氨蝶呤□MTHFR

8他莫昔芬□CYP2D6□SULT1A19阿那曲唑、来曲唑□CYP19A1

10巯嘌呤类□TPMT

11吉非替尼、厄洛替尼□EGFR□KARS12西妥昔单抗、帕尼单抗□KARS□BRAF13拉帕替尼□PI3K

肿瘤相关基因突变检测项目简介序号药物名称检测基因1顺铂、卡铂本院分子诊断实验室检测流程临床诊断开具分子检测化验单医生基因检测报告用药方案建议实验室优化治疗方案增加剂量减少剂量换药医生本院情况（地点：收样时间，出报告时间）本院分子诊断实验室检测流程临床诊断医生基因检测报告实验室优化医保情况北京湖北广东DNA测序列为医保报销医保情况北京谢谢！谢谢！伴随诊断与肿瘤个体化用药伴随诊断与肿瘤个体化用药目录

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肿瘤个体化用药与基因检测的必要性

2分子诊断技术在常规化疗药物中的应用实例3本院临床药学分子诊断实验室检测项目介绍目录1肿瘤个体化用药与基因检测的必要性2新的医学模式-个体化医学Preventive预防Predictive预测Personalized个体化Participatory参与P1P2P4P34P医学基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受并开始进入临床，是4P医学中的先行领域新的医学模式-个体化医学PreventivePredicti医学诊疗模式的变化趋势经验-试错现在和将来传统个体化-前验药A药B药C药D尝试、更换ADRADRADR病人组药D药A药C药B分子诊断确定、治疗病人组ADR医学诊疗模式的变化趋势经验-试错现在和将来传统个体化-前验药人类基因组计划(HGP)1990年启动——2003年完成Eg：1996年-第一个人类基因测序图谱绘制完成；2001年-人类基因组序列草图发表识别人类基因组大约3万个基因，测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸序列HGP启动了个体化医学/药物基因组医学人类基因组计划(HGP)1990年启动——2003年完成Eg影响药物反应的因素影响药物反应的因素药物基因组学——肿瘤个体化治疗药物基因组学(pharmacogenomics)是研究人类基因在药物反应中的作用的一门学科。肿瘤-基因突变靶点、基因表达及SNP分型-提供依据-有效率。基因组学、RNA组学和表达组学等各种组学与医学领域交融，转化，NCCN-ASCO-CSCO肿瘤临床治疗规范。分子诊断用于肿瘤转化医学靶向治疗和个体化化疗，不仅是肿瘤医学领域里程碑式的革命，也开辟了肿瘤药物基因组学个体化治疗的新时代。药物基因组学——肿瘤个体化治疗药物基因组学(pharmaco药物体内过程基因多态性(SNP)*药物靶点药物转运体

药物代谢动力学药物疗效和毒性的个体差异药物代谢酶药物效应动力学*基因突变包括基因序列的变异和拷贝数变异等药物体内过程基因多态性(SNP)*药物靶点药物转运体药药物基因组学与个体化医学里程碑性事件2003年，FDA颁布了GuidanceforIndustry:PharmacogenomicDataSubmissions，中文翻译为《行业指南草案：药物基因组学数据报送》，2005年即成为正式文件，要求新药临床试验完毕进行申报时需提供病人遗传分子诊断方面数据。2006年，FDA批准了修订伊立替康说明书的附加文件。首次要求明确标出特定的SNP，标识出要进行用药量调节。2007年，美国FDA批准了第一种遗传分子检测，该检测根据CYP2C9和VKORC1基因多态性预测抗凝药华法令的敏感性。2012年2月，FDA批准了铂类药物遗传检测标签，该药物在应用于儿童时，需检测TPMT基因多态性以避免耳毒性。药物基因组学与个体化医学里程碑性事件2003年，FDA颁布了目录

1肿瘤个体化用药与基因检测的必要性

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分子诊断技术在常规化疗药物中的应用实例3本院临床药学分子诊断实验室检测项目介绍目录1肿瘤个体化用药与基因检测的必要性2常规化疗药物的特点非靶向性，为减少毒副反应，往往为前药。抗代谢型药物，为了减少毒性反应，大部分药物代谢为无活性成分，而小部分代谢为活性成分也是毒性成分。常规化疗药物的治疗窗窄，应特别注意个体化用药。根据以上特点，以生存期为终点观察指标的试验仅有少数结果得到很好的重复，我们这里所选择的都是结论较确切的。结论较确切的指标：试验结果在各试验中得到较好的重复、试验设计合理以及试验中受试者人数多。常规化疗药物的特点非靶向性，为减少毒副反应，往往为前药。一、铂类药物的疗效预测铂类药物种类顺铂、卡铂、奥沙利铂药理作用直接作用于DNADNA修复是铂类化疗耐药性产生的主要原因之一适应症化疗谱较广，应用于多种肿瘤不良反应造血系统毒性、消化道毒性、耳毒性、神经毒性一、铂类药物的疗效预测铂类药物种类一、铂类药物的疗效预测铂类药物的代谢途径谷胱甘肽S转移酶(Glutathione-S-transferase，GST)是体内最重要的Ⅱ相代谢酶。作用机制：铂类药物进入肿瘤细胞后可以使DNA链上的碱基发生烷基化并交联，形成“DNA-铂”复合物，导致DNA损伤、DNA复制无法进行，肿瘤细胞停止生长。一、铂类药物的疗效预测铂类药物的代谢途径谷胱甘肽S转移酶(G一、铂类药物的疗效预测GSTP1基因突变

有两个多态位点：位于5号外显子第105位点，6号外显子第114位点105位点有A→G转换，导致异亮氨酸(Ile)变为缬氨酸(Val)114位点有C→T转换，导致丙氨酸(Ala)变为缬氨酸(Val)

5号外显子的突变可影响GSTP1酶的活性，6号外显子的位点突变对酶的活性影响不大

Val/Val突变纯合子

Ile/Val突变杂合子

Ile/Ile野生纯合子染色体1111q13一、铂类药物的疗效预测GSTP1基因突变有两个多态位点：染乳腺癌化疗患者的5年生存率与GSTP1突变纯合子的关系JNatlCancerInst2002Jun;94(12):936-42

一、铂类药物的疗效预测Val/ValIle/ValIle/Ile

GSTP1突变纯合子导致酶活性降低，从而降低了化疗药物的代谢清除率，延长了药物对肿瘤的作用，而使患者化疗后生存率增加。

GSTP1突变纯合子对乳腺癌化疗患者的5年生存率较非突变纯合子高30％。GSTP1突变纯合子可延长乳腺癌患者化疗后存活率乳腺癌化疗患者的5年生存率与GSTP1突变纯合子的关系J晚期结肠直肠癌化疗患者的2年生存率与Ile105Val的关系CancerRes2000Oct;60(20):5621-4

一、铂类药物的疗效预测GSTP1突变延长结直肠癌患者化疗后存活率Val/ValIle/ValIle/Ile75%5%

GSTP1突变纯合子对于结肠直肠癌患者的2年生存率高出70％。晚期结肠直肠癌化疗患者的2年生存率与Ile105Val的关系BritishJournalofCancer(2004)91,344–354一、铂类药物的疗效预测GSTP1突变延长患者化疗后存活率Favourablegenotypes:XPD-751(Lys/Lys)ERCC1-118(C/C)

GSTP1-105(Val/Val)TS-30UTR(+6BP/+6BP)17.4月5.4月10.2月GSTP1基因突变等位基因携带者，5-FU/奥沙利铂化疗疗效更好。BritishJournalofCancer(200GSTP1突变检测临床意义小结人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的II相解毒酶，在铂类药物的解毒代谢中起重要作用。GSTP1突变导致酶活性显著降低，降低了化疗药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用，因此患者化疗后生存率显著增加，但应关注药物毒副作用。一、铂类药物的疗效预测疾病GSTP1基因突变相同时间生存率疗效评价晚期结直肠癌突变纯合子75%好突变杂合子40%一般野生纯合子5%差注：对于非突变纯合子个体要注意定期复查GSTP1突变检测临床意义小结一、铂类药物的疗效预测疾病G一、铂类药物疗效预测XRCC1——DNA损伤修复基因3个多态位点位于6号、9号和10号外显子上分别是C26304T(Arg194Trp)、G27466A(Arg280His)和G28152A(Arg399Gln)这3个位点氨基酸的改变，可能改变XRCC1的功能，最终影响个体对化疗药物的反应性和化疗药物的疗效。临床研究发现，XRCC1基因突变的数量与铂类药物的疗效呈负相关。

其中，尤以G28152A(Arg399Gln)最为值得关注，399Gln/Gln可作为肺腺癌易感性标志物的试验指标。一、铂类药物疗效预测XRCC1——DNA损伤修复基因一、铂类药物疗效预测XRCC1基因突变会降低铂类药物的化疗疗效一项对肺癌患者进行的临床研究结果显示：携带XRCC1G等位基因（野生型）的个体的中位无进展生存期明显高于携带A等位基因(突变型)的个体。即XRCC1基因上Arg399Gln突变会降低化疗疗效。LiuBetal.EurJHumGenet.2007;15(10):1049-1053.

一、铂类药物疗效预测XRCC1基因突变会降低铂类药物的化疗疗NatureGenetic2009,41(12):1345-1350一、铂类药物的疗效预测TPMT和COMT突变是铂类药物耳毒性的危险因子可能的机制是影响甲硫氨酸循环，从而改变细胞内SAM浓度所致2012年2月2日TPMT基因的多态性，对于应用铂类药物化疗的儿童，会增加耳毒性的风险！NatureGenetic2009,41(12):134一、铂类药物的疗效预测总结铂类药物疗效相关基因检测如下表：药物项目名称基因型预测内容指示关系送检标本顺铂卡铂奥沙利铂GSTP1多态性(5号外显子)野生纯合子疗效↓血液突变杂合子-突变纯合子↑XRCC1多态性(第6、9和10号外显子)不突变疗效↑血液部分突变-完全突变↓TPMT多态性突变毒副作用风险增高血液不突变-一、铂类药物的疗效预测总结铂类药物疗效相关基因检测如下表：药二、紫杉醇类药物的疗效预测药物介绍紫杉醇类药物属于抗微管药物，以细胞微管蛋白为作用靶点，通过抑制细胞的有丝分裂产生抗肿瘤活性抗微管类药物紫衫烷类：紫杉醇、多西他赛、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇长春花碱类：长春瑞滨、长春花碱、长春新碱适应症治疗卵巢癌、乳腺癌有良好效果，对治疗前列腺癌、上消化道癌、小细胞性和非小细胞性肺癌前景良好。不良反应骨髓抑制、神经毒性、肝脏毒性二、紫杉醇类药物的疗效预测药物介绍二、紫杉醇类药物的疗效预测紫杉类药物主要经CYP1B1代谢失活。紫杉醇进入肿瘤细胞后，由ABCB1转运出细胞。ABCB1即MDR1是细胞的外排泵。二、紫杉醇类药物的疗效预测紫杉类药物主要经CYP1B1代谢失二、紫杉醇类药物的疗效预测CYP1B1细胞色素P4501B1(CytochromeP4501B1，CYP1B1)是已知的细胞色素P450超基因家族成员之一，为CYP1B亚族的唯一成员。研究表明CYP1B1最主要的突变是CYP1B1*3(Leu432Val)，可通过增加自身表达和CYP1B1的酶动力学来获得更多的底物，降低疗效。

CYP1B1*3等位基因可作为紫杉醇类的疗效预测因子。二、紫杉醇类药物的疗效预测CYP1B1二、紫杉醇类药物的疗效预测携带CYP1B1*3前列腺癌患者用多西他赛治疗效果差O:CYP1B1*3/*3+:CYP1B1*1/*1、CYP1B1*1/*3一项对前列腺癌患者的临床研究结果显示：使用多西他赛治疗后携带CYP1B1*3等位基因的患者生存期要短于*1等位基因携带者。二、紫杉醇类药物的疗效预测携带CYP1B1*3前列腺癌患者用二、紫杉醇类药物的疗效预测携带CYP1B1*3乳腺癌患者用紫杉醇化疗后存活率更低PharmacogenomicsJ.2007Jan16.

CYP1B1高表达于乳腺癌组织，CYP1B1*3可使CYP1B1的mRNA及蛋白表达及其催化活性升高，导致对雌激素的羟化代谢增强，CYP1B1*3携带者的5～10年存活率显著低于野生型纯合子。二、紫杉醇类药物的疗效预测携带CYP1B1*3乳腺癌患者用紫二、紫杉醇类药物的疗效预测MDR1转运体ABCB1即MDR1是细胞的外排泵，其基因产物P-糖蛋白是人体药物处置中最重要的ABC转运体。研究发现，P-gP在药物处置和药物效应中发挥非常重要的作用。MDR1基因的多态性可以直接影响P-gp的表达和功能，影响抗微管类药物在细胞内的有效浓度，进而影响药物的疗效。MDR1最重要的突变有：外显子21号的G2677T/A

外显子26号的C343