CRF发病机制与防治课件

慢性肾衰竭的发病机制与防治中山大学附属第一医院肾内科纪玉莲FMCESRDPatientsin2002AGlobalPerspective涉及全球230多个国家(67亿人口)

透析患者全球110万,以每年7%的速度增长,预计2010年透析人数可达250万发达国家CKD发病率为6.5-10%全球CKD的概况FMCESRDPatientsin2002AGlobalPerspective美国CKD＞2000万ESRD:1981年92.8/百万2002年333.2/百万(↑3.5倍)2000-2010年透析费用预计达1.1亿美金2002年ESRD费用170亿美金,占美国医疗费的6.7%全球CKD的概况我国CKD的现状18,000,000

CKD患者

80,000~100,000透析患者1100,000每年新增终末期肾病患者全球CKD的概况全球CKD的概况CKD被视为一种静悄悄的流行病正在全球无情地蔓延，被称沉默的“杀手型”疾病，已成为全球性公共卫生事件全世界透析人群呈明显增长趋势由透析所发生医疗费用日益增长2000年全球CKD的概况干预不断进展的CKD能延缓CRF的病程，包括合理的降血压彻底的减少蛋白尿（＜0.5g/24hr,0）低蛋白饮食降血脂抑制酫固酮PPAR-r激动剂，阻断TGF-ß作用维甲酸合理纠正代酸中药等CRF与CKD的诊断与分期K/DOQI对CKD的定义肾损害≥3个月，肾损害是指肾结构或功能异常,伴/不伴GFR降低，表现为下列之一病理异常(慢性改变)和/或有肾损害指标，包括血、尿成份异常或影

像学检查异常

2.有或无肾损害,

GFR＜60ml/min

/173m2

≥3个月

CRF与CKD的诊断与分期

我国CRF分期与国际通用CKD分期的比较我国CRF分期标准K/DOQI对CKD的分期GFR（ml/min）分期描述GFR（

ml/min·/173m2）分期描述≥90肾损伤GFR正常或增加

50-80代偿期60~90肾损伤GFR轻度下降

25-50失代偿期30~59GFR中度下降

10-25肾衰竭期15~29GFR重度下降

<10尿毒症期<15(或透析)肾衰竭

CKD分期及发病率分期12

34

5

ESRD(<15)

肾衰滤过严重降低(15-29)滤过中度降低(30-59)滤过轻度降低(60–89)肾脏损伤但滤过正常(>90)

发生率*

64%

31%

4.3%0.2%

0.2%RRT

*发生率为>20岁的成年人的比值

AJKD2002;39(Suppl1):S49.

HD,

CAPD>

Stage3=47,000PMP肾小球滤过率ml/min/1.73m2CRF的病因

慢性肾实质病变原发性或继发性的肾小球疾病慢性肾小管间质疾病肾血管疾病梗阻性肾病先天性和遗传性肾病国外：糖尿病肾病、高血压肾病、慢性肾炎、多囊肾等我国：慢性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、多囊肾等肾炎慢性糖尿病肾病高血压肾病CRF进行性恶化的共同机制基础疾病的活动“健存”肾单位学说矫枉失衡学说肾小球高滤过学说(高灌注、高压力引起高滤过)①肾小球上皮细胞足突融合,系膜细胞和基质显著增生,肾小球肥大,继而发生硬化②肾小球内皮细胞损伤,诱发血小板聚集,导致微血栓形成,损害肾小球而促进硬化③GBM

通透性增加,蛋白尿增加而损伤肾小管、间质

CRF进行恶化的共同机制尿毒症毒素学说殘余肾单位不能充分排泄代谢废物和不能降解，包括：数百种的小、中、大分子物质某些内分泌激素致积蓄引起毒性作用和内分泌功能障碍：EPO、活性VitD

肾小管萎缩和间质纤维化蛋白尿学说脂质代谢紊乱上述过程形成恶性循环,肾功能不断恶化。这是一切CKD发展至尿毒症的共同途径ACEI心血管系统:

血管收缩心肌肥厚重塑肾脏:

肾素水钠潴留肾上腺素:

醛固酮儿茶酚胺脑:

交感兴奋

ADH血管紧张素原乳糜酶、组织蛋白酶血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT-1AT-2AT-4血管收缩PAI-1EDHF内皮素氧应切力无活性肽缓激肽血管舒张t-PANO前列环素氧应切力ACETabibiazarR,2001CRF进行恶化的共同机制ATⅡ在肾衰竭中的作用CRF进行性恶化的共同机制炎症介质和细胞因子学说

NO↓

∵扩张血管，增加肾血流量抑制系膜细胞的增殖和收缩调节肾素的释放及全身血压抑制血栓的形成

AngⅡ↑血管收缩TGF-β促进肾间质缺血、纤维化血小板源性生长因子（PDGF）

血管加压素糖皮质激素

高血压引起肾损害的机制直接促进肾硬化增加肾小球内压和系膜细胞机械应激,促进肾纤维化增加黏附分子ICAM1等的表达,促进炎症细胞浸润★控制CKD患者血压是保护肾功能的首要方法必须严格控制达到降压目标,尤其伴有蛋白尿者蛋白尿引起肾损害的机制肾小球足突上皮细胞损害，肾小球硬化进展蛋白尿中各种成分通过补体活化的途径,通过膜攻击复合物沉积损害肾小管和间质脂蛋白与肾小管上皮细胞反应,诱导趋化因子的表达补体活化、活性氧引起肾小管上皮细胞损伤甚至凋亡,诱导炎症细胞活化,产生炎性细胞因子和血管活性肽,诱导内皮素(ET)21、转化生长因子(TGF)2β表达,促进肾间质缺血、纤维化

蛋白尿引起肾损害的机制MDRD和REIN研究的结果表明：蛋白尿＜1g/日的CKD,GFR↓3~4ml/min/年;蛋白尿＞3g/日的CKD,GFR↓达7~14ml/min/年大量蛋白尿未合并高血压的CKD患者,尽管每年GFR下降速度为7ml/min,,若不及时处理,由于大量蛋白尿的高滤过，约7年内可进展至ESRD肾小球毛细血管高压↑肾小球对大分子物质通透性蛋白质在近端曲管被浓缩大量蛋白质被肾小管重吸收内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积刺激炎症和血管活性基因成纤维细胞增殖间质炎症反应合成细胞外基质肾疤痕化蛋白尿促进肾损害的机理

全身和肾小球血压肾小球肥大ECM合成

FSGS生长因子、炎症因子（TGF2β1、PDGF、

IL26、PAF、

TXA2）肾小管损害间质炎症纤维化肾小球硬化AngⅡ蛋白尿小管间质损伤前炎症分子激活小管损害间质炎症AngⅡＣＫＤ进行性肾损害的危险因子

临床表现水、电解质和酸碱平衡失调：水中毒，高钾血症，代谢性酸中毒，高血磷和低钙血症各系统症状心血管和肺并发症：高血压和左心室肥大，心衰，心包炎，动脉硬化胃肠道症状血液系统表现：贫血，出血倾向，白细胞功能异常内分泌失调：肾素↑,1,25-VitD3↓,EPO↓，胰岛素、胰长血糖素、PTH等半衰期延长代谢失调：碳水化合物代谢异常，高尿酸血症，脂代谢异常神经肌肉系统症状：不宁腿综合征皮肤症状：皮肤瘙痒肾性骨营养不良慢性肾衰竭的防治原发疾病的早期治疗纠正加重肾脏疾病进展的可逆因素饮食疗法必需氨基酸的应用（LPD+EAA）控制全身性和肾小球内高压(早期ACEI/ARB等降压药)纠正贫血肾性骨病的处理纠正水、电解质平衡紊乱调脂治疗中医中药肾脏替代治疗慢性肾衰竭的防治原则慢性肾衰竭的三级预防一级预防（Primaryprevention）

对已有的肾脏疾病（如CGN/LN等）或可能引起肾脏损害的疾病（如糖尿病、高血压病等）进行有效治疗，防止CRF的发生二级预防（Secondaryprevention）

是指对早、中期的CKD进行治疗，延缓或防止尿毒症的发生。三级预防（Teritaryprevention）

对尿毒症患者进行有效的治疗，防止并发症的发生，提高生活质量和尽可能恢复其劳动能力慢性肾衰竭的饮食疗法低盐优质低蛋白（低磷＜800mg）饮食高热量30～35kCal/kg（碳水化合物、葡萄糖100g）高维生素和部分微量元素（如补钙等）必需氨基酸多不饱和脂肪酸监测病人的营养状态（包括体重、精神状态、血浆白蛋白、转铁蛋白、胆因醇等）保证血浆白蛋白>40g/L，转铁蛋白>2g/L，●降低患者死亡率或延迟透析

●

降低蛋白尿(是CKD治疗的一个重要目标)，与ACEI有协同的降蛋白尿作用

●

减轻肾单位负荷

●改善胰岛素抵抗

●降低氧化应激

●降低血清甲状旁腺激素水平

●改善脂质代谢

.JAmSocNephrol，20073(7)：383-392

LPD的肾脏保护益处营养效应:

达到氮平衡和良好的营养状态

增加食物种类改善依从性肾脏效应:

减少表观尿素氮

减轻高滤过

减少蛋白尿延缓CKD进展

任何一个中度或重度CKD患者应该从限制蛋白质饮食合并酮酸/氨基酸治疗中获益LPD的肾脏保护益处LPD延缓肾病进展JAmSocNephrol，1999，10:2426–2439016481220242840363244随访时间（月）ESRD或死亡的累积患者数6301291518RR=0.63P=0.056常规蛋白饮食LPD-酮酸在CKD中应用补充必需氨基酸，治疗蛋白质代谢紊乱配合低蛋白饮食，延缓肾衰进展含氮低，降低尿素氮，纠正氮质血症含钙，改善钙磷代谢，防治甲旁亢和肾性骨病纠正代谢性酸中毒-酮酸在CKD中应用CRF分期(Ccrml/min)每日酮酸用量每日蛋白摄入量代偿期(50-80)不需补充1.0g/kgBW失代偿期(20-50)3x4片0.3-0.6g/kgBW衰竭期(10-20)3x4-6片0.3-0.4g/kgBW尿毒症期(<10)3x4-8片0.3g-0.4/kgBW专家共识

透析前非糖尿病CKD患者的酮酸疗法CKD分期每日蛋白摄入开同®的补充1蛋白摄入0.8-1.0g/kg体重/d不需要2蛋白摄入0.8g/kg体重/d不需要3蛋白限制0.6/0.7g/kg体重/d1片/5kg体重/d（可选：根据饮食蛋白的生物效价）4蛋白限制（1）最多0.6g/kg体重/d（2）0.3-0.4g/kg体重/d（1）1片/5kg体重/d（可选：根据饮食蛋白的生物效价）（2）1片/5kg体重/d5蛋白限制（1）0.6g/kg体重/d（2）0.3-0.4g/kg体重/d（1）1片/5kg体重/d（可选：根据饮食蛋白的生物效价）（2）1片/5kg体重/d2006年《国际专家顾问委员会共识》CKD营养治疗方案分期12

34

5

ESRD(<15)

肾衰RRTHD,CAPD>

Stage3=47,000/百万人口蛋白(g/kgBw/d)

酮酸(g/kgBw/d)0.810.60.12(1片开同/5kg体重)0.6/0.40.12/0.215-2930-5960-89>90GFR限蛋白饮食低蛋白饮食+酮酸透析前CKD(非糖尿病)1.2/1.30.075/0.12开放饮食+酮酸<慢性肾脏病蛋白营养治疗共识>2005修订版合并营养不良的HD,CAPD

CKD中CAD的发病率与死亡率CKD4-5期患者有症状的CAD的发生率为22—39%，以后每年增加3.6—12%CVD为CKD患者死亡的主要原因(约50%),而AMI为总死亡的20%发生AMI后第一年死亡率为62%,第二年为74%，5年为89.9%CKD中CAD的危险因素传统的危险因素高血压高脂血症糖尿病肥胖吸烟体力活动减少老年 尿毒症相关危险因素慢性炎症血液动力学高负荷贫血主动脉硬化及冠脉钙化内皮损伤氧化应激低蛋白血症透析不充分代谢性酸中毒，低钾／高钾高凝倾向高同型半胱氨酸血症钙磷代谢紊乱及甲旁亢胰岛素抵抗治疗CKD的CAD的慢性病变或ACS，治疗原则同一般人群药物应根据GFR进行剂量调整，治疗要及时充分CKD中CAD的治疗原则

CKD中CAD的一般治疗一般治疗药物及透析方式的选择控制血压降低PTH

降低血脂治疗糖尿病控制肥胖及健康生活方式纠正贫血，HCT33－36％之间药物抗凝及抗血小板药物

β受体阻滞剂、CCB、硝酸制剂阿司匹林、抵克力德、氯吡格雷合理选择透析方式，严格控制两次透析间期体重增长ROD防治措施ROD防治措施控制高血压

CKD高血压的控制要求

125～100/75～77mmHg(<40岁)

135～100/80～60mmHg(<40-59岁)

140～105/85～60mmHg(>60岁)

MDRD建议

尿蛋白>1.0g/d125/75mmHg

尿蛋白0.25～1.0/d130/80mmHg常用的抗高血压药物

ACE抑制剂ATⅡ受体Ⅰ拮抗剂钙通道阻滞剂β受体阻滞剂α受体阻滞剂利尿剂抑制酫固酮药物为了达到良好的降压效果常需联合应用3~4种抗高血压药物ValentinoVAetal.ArchInternMed1991;151:2367-2372.(主要扩张出球小动脉)肾小球肾小球囊入球小动脉出球小动脉肾小球囊内压白蛋白排出率ACEI对肾小球出、入球小动脉的扩张ACEI肾保护作用1.改善肾小球滤过膜选择通透性

AⅡ能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性

ACEI阻断AⅡ生成，减少尿蛋白和大分子蛋白滤过2.减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积

AⅡ刺激肾小球系膜细胞增生ECM产生过多

AⅡ刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成纤溶酶原激活剂tPA被抑制纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少ECM降解减少

3ACEI阻断了AⅡ的上述作用，减少ECM蓄积CRF患者应用ACEI的策略1.

对Scr133~309mol/L的慢性肾衰患者,应用ACEI对改善肾脏病的进展是有益的,控制血压的目标值为130/80-85mmHg;2.在应用ACEI中,若Scr不升高或升高<30%可继续使用,观察Scr变化;3.应用ACEI中,若Scr升高30%,降低ACEI剂量,加用其它降压药物,使BP维持靶目标,并使Scr升高<30%;4.应用ACEI中,若Scr升高50%,需要排除低灌注状态,排除双侧肾动脉狭窄,停用或明显降低ACEI剂量5.Scr>309mol/L(3.5mg/dL)时应用ACEI应谨慎干咳（3-20%）血管神经性水肿类过敏反应低血压急性肾功能衰竭高血钾10%贫血ACEI的副作用ARB的作用机制血管收缩血压调节醛固酮分泌缓激肽P物质脑啡肽胃促胰酶CAGECathepsinG交感神经激活血管紧张素原AIAIIARB

非-ACE*ACE无活性的碎裂片段肾素AII受体(AT1亚型)

CKD与肾性骨病2005年第二届肾脏疾病-改善全球预后指导委员会提出了肾性骨病新定义：包括两种概念对其定义肾性骨营养不良慢性肾脏病的骨矿化和骨异常指由慢性肾脏病所致的骨代谢和矿化异常的系统性疾病，表现为下面一种或几种表现:Ca、P、iPTH或VitD代谢异常；骨转化，矿化，骨量，线性增长或强度上的异常；血管或其它软组织的钙化。

KidneyInt.2006,69:1945-1953CKD肾性骨病现状慢性肾脏病中不同类型骨病的发病率类型3期4期5期高转化90％90％25％～40％低转化10％10％60％（ABD20％～40％OM4％～12％）ABD=无动力性骨病

OM=骨软化症

JManagCarePharm.2007;13(5):397-411.肾性骨病的病理纤维性骨炎（osteitisfibrosa）：骨髓间质细胞分化成成纤维细胞使骨髓纤维化。骨吸收和骨形成均增强骨软化症（osteomalacia）：低速率的骨转化，骨矿化缺陷和未矿化的骨基质堆积无力性骨病（adynamicbonedisease）：骨样组织的形成和矿化均受抑制混合性骨病（mixedosteodystrophy）：兼有纤维性骨炎和骨软化症两种骨病的特点轻微骨病（milddisease）：骨重建活动轻度增强NEnglJMed.1995,3(333):166-175.

CKD磷代谢紊乱及甲状旁腺功能磷代谢紊乱GFR(mL/min/1.73m2)≥9060-8930-5915-29<15可能出现磷潴留磷潴留高磷血症继发性甲旁亢可能存在PTH升高PTH升高异常代谢K/DOQI：Guideline1,25(OH)2D3钙代谢紊乱开始降低可能存在低钙血症低钙血症CKDROD防治措施

血磷水平限制磷的摄入和控制补充钙剂正确应用活性VitDCKDROD防治措施限制磷的摄入（蛋白营养治疗）磷的摄入：800-1000mg/d低蛋白或极低蛋白饮食＋复方α酮酸制剂低蛋白饮食（0.6g/kgBW/day）或极低蛋白饮食（0.4g/kgBW/day）其中应有一半的蛋白质为含磷较少的植物蛋白质。CKDROD防治措施增加磷的排出（磷结合剂治疗）目前常用的磷结合剂：碳酸钙和醋酸钙非钙非铝的磷结合剂：盐酸斯维拉莫（SevelamerHydrochloride）、

肾凝胶(RenalGel)等，主要成分为多聚盐酸丙烯胺，通过离子交换结合磷与胆酸，不被胃肠道吸收。降低血清磷酸盐水平上与含钙的磷结合剂一样有效碳酸镧（lanthanumcarborate）和聚苯乙烯磺酸镧,可在胃肠道内与磷结合，疗效要优于斯维拉莫CKDROD防治措施(钙剂应用)磷结合剂，有效减少肠道磷的吸收，治疗高磷血症钙补充剂，有效纠正低钙血症，降低血PTH水平，同时纠正酸中毒碳酸钙具有较好的疗效和安全性,可予3~10g/d应保持钙磷乘积<55mg2/dl2口服：轻度（iPTH3~5倍）-中度继发性甲旁亢（iPTH5~6倍）轻度：小剂量0.25-0.5ug/d,根据血钙、磷及iPTH水平进行调整口服冲击疗法：2-5ug/次，2-3次/周静脉冲击疗法：1-35ug/次，3次/周对中、重度和难治性继发性甲旁亢，提高治疗的有效性，减少不良反应其它：甲状旁腺切除术，肾移植CKDROD防治措施(VitD

的应用）CKD贫血的现状和启示CKD患者不同程度存在贫血，应予重视早期发现Hb初次肾脏专科就诊时10.0g/dL(+/-2.1)

透析开始时9.5g/dL(+/-1.7)ValderrabanoFetal.NephrolDialTransplant2003;18:89-100初始使用促红细胞生成素8.8g/dL(+/-1.3)