糖尿病性骨质疏松症诊疗

1性骨质疏松症的概述2性骨质疏松症的诊治3唑来膦酸治疗骨质疏松症性骨质疏松症概述01骨质疏松症的定义与分类世界卫生组织组织(WHO)定义：骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生脆性骨折为特征的全身性骨病。国立卫生

（NIH）定义：骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病。型骨质疏松①

骨质疏松症（Ⅰ型）:一般发生在妇女

5~10

年内②老年骨质疏松症（Ⅱ型）:一般指老人70岁后发生的骨质疏松③特发性骨质疏松症：包括青少年型继发型骨质疏松由任何影响骨代谢的疾病和/或药物及其他明确病因导致的骨质疏松1.

Genant

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Osteoporos

Int.

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Osteoporosis

prevention，

diagnosis，

and

therapy.

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性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2017年正常骨骼骨质疏松症的骨骼继发性骨质疏松症的病因继发性骨质疏松症结缔组织疾病药物及毒物血液系统疾病移植术后长期制动或太空旅行神经肌肉系统疾病多种慢性肾脏疾病所致的肾性骨营养不良胃肠、肝脏、营养性疾病（消化道疾病）甲旁亢/甲亢性骨质疏松症、性骨质疏松症（DO)内

代谢疾病NIH.

JAMA,

2001,

285(6):785-95.时照明,等.中国骨质疏松杂志,2004,10（1）:106-108.糖尿病慢性并发症累及全身糖尿病(DM)在世界范围内的发病率呈增高趋势，其急慢性并发症严重危害患者的健康，其中骨骼的并发症是重要的一部分。糖尿病视网膜病变工作年龄成人致盲的第一位原因2糖尿病肾病终末期肾病的首要原因4中风心血管死亡和中风增加2～4倍1心血管疾病心血管病是全球1型和2型糖尿病患者早发死亡的主要原因糖尿病足病占非创伤性截肢患者的1/351.Kannel

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2003;26(Suppl.1):S94-S98.

5.中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498性骨质疏松症（DO)概述性骨质疏松症(diabetic

osteoporosis，DO)：确诊为，同时存在明确的骨质疏松且排除其他继发病因者。(diabetes

mellitus，DM)及其所致的代谢紊乱可通过不同的环节影响骨代谢的过程，从而导致代谢性骨病的发生。目前认为1型

(T1DM)可以导致骨质疏松，2型

(T2DM)是否为骨质疏松的继发因素，目前尚不能确定，但至少T2DM可以促进骨质疏松的发生和发展。Notarnicola

A，et

al．Epidemiology

of

Diabetes

Mellitus

InTheFragility

Fracture

Population

Of

Southem

Italy.

Journal

of

BiologicalRegulators

and

Homeostatic

Agents，2016，30(1)：297-302．与骨质疏松。中华内 代谢杂志2014.骨质疏松基础与临床.。 科学技术

.2001,391-398.意大利流

显示：

DM患者中21．1％伴发骨质疏松性骨折。我国DM超过

1

亿，

约有1/2至2/

3的DM

伴有骨密度减低，其中有近1/3的患者可

为骨质疏松(OP)。与普通人群相比,

T1DM患者骨质疏松的

和骨质疏松性骨折的性均明显增加。T1DM骨量减少和骨质疏松的患病率高达48%

～72%,T1DM女性骨折的患病率是非 妇女的12.25倍。研究提示,T1DM史与髋部骨折和上肢骨折性增加有关,相对度为5.81～12.25。在T2DM中，血糖控制较差者骨折风险较非

患者及血糖控制良好者增高47％-62％。DO流行病学Notarnicola

A，et

al．Epidemiology

of

Diabetes

Mellitus

InTheFragility

Fracture

Population

Of

Southem

Italy.

Journal

of

BiologicalRegulators

and

Homeostatic

Agents，2016，30(1)：297-302．与骨质疏松。中华内 代谢杂志2014.骨质疏松基础与临床.。 科学技术

.2001,391-398.高血糖糖基化终末产物（AGE）↑TNF-à、IL-1IL-6↑破骨细胞↑骨胶原物理特性改变成骨细胞↓渗透性利尿↑骨盐丢失↑PTH↑代谢紊乱骨质疏松胰岛素缺乏钙磷代谢紊乱↓维生素D羟化↓骨吸收↑成骨细胞↓DO发病机制：Bone.

2002;31:1-7.Bone.2001;28:195.负氮平衡骨基质↓我国居民钙摄入量缺乏：从膳食中摄入的含钙量只有400~500

mg/d，营养 成人：1000

mg/d.

患者控制饮食：致钙摄入减少；大量膳食纤维降低钙的吸收，因而钙摄入进一步减少。发病机制--膳食不当1、第三届骨质疏松与 新进展交流大会，潘琦“临床钙剂的使用方法及注意事项”2、Diane

L,et

al.Osteoporosis

and

Diabetes

.current

diabetes

reports.2003,3:37-42内华达大学医学院ChauDL：对于所有患者，不仅需要良好控制血糖，而且普遍建议足够的钙摄入，规律运动，并且需避免其它的潜在.肾脏病变：肾小管钙磷重吸收降低，继发性甲旁亢以及1α羟化酶活性下降，1,25(OH)2D3生成减少，进一步影响骨矿化；和神经营养，使骨神经和微血管病变：影响局部组织的转换加快，加重骨量丢失；性功能低下慢性腹泻心血管并发症：脑中风活动能力降低视网膜病变、低血糖等----跌倒风险增加骨折,等.临床荟萃,2004,19(22):1312-1314.发病机制---慢性并发症药物因素：噻唑烷二酮类药物（TZDs），明显增加患者骨折风险。其长期服用会导致骨量丢失，骨密度下降（髋关节下降1.4%~1.7%）；磺脲类药物—---骨盐丢失；合并高血压使用利尿剂等遗传因素：生理退变及废用性骨折疏松发病机制----其他原因王覃，陈德才。对骨质疏松症的影响及其机制。中华杂志2016年1月第8卷第1期骨密度降低、骨质量下降、骨折风险增加多项研究证实，几乎所有的T1DM患者都有骨量丢失（骨形成降低、骨量减少显著），其丢失的程度与病程的长短呈正相关；T1DM患者髋部的骨密度受影响最大：股骨颈骨密度

Z

值明显低于对照组（-0.32比0.63），其次受累的是腰椎（-0.11比0.59）；1、 与骨质疏松。中华内 代谢杂志2014.2、Eller-Vainicher

C,et

al.Low

bone

mineral

density

and

its

predictors

in

type

1

diabetic

patients

evaluated

by

the

classic

statistics

and

articialneural

network ysis[J].

Diabetes

Care,2011,34(10):2186-2191.1型骨改变特点：骨质量受损为主

BMD结果不一 骨折风险增加骨密度可正常、降低或增高；无论骨密度升高或降低，大部分T2DM患者骨强度下降、骨折风险性升高。骨形态学提示皮质厚度及小

容量降低、皮质骨多孔性增加；骨活检提示T2DM的骨骼材料学参数更差，而糖化血红蛋白与骨材料学强度参数成负相关。单凭BMD不能完全判定T2DM患者骨骼受损状态，且T2DM妇女BMD并不能灵敏评估椎体骨折的

性。与T2DM患者肥胖、高胰岛素血症、高瘦素等有关2型

骨改变特点：1、Farr

JN,Khosla

S.

Determinants

of

bonestrength

and

quality2、YamamotoM

etal.Calcif

Tissue

Int.2007；80betes

mellitus

inhumans[J/OL].

Bone,2016,

82:28-

34.00.511.522.50-4年5-12年13-40年病程越长髋部骨折风险越高01型 2型*:

经

、吸烟、雌激素和BMI校正后Nicodemus

RK

etal，Diabetes

Care

2001，24（7）：11922468101214髋骨骨折RR*妇女的髋部骨折是否升高）妇女；n＝32089随访11年Iowa妇女健康研究（目的：背景：前瞻性队列研究；55-69岁结论：与非 患者相比（

）性增高12.2倍（95％CI5.0～29.7）性增高1.7倍（95％CI

1.2～2.3）T1DM髋部骨折的T2DM髋部骨折的骨折发生率随病程延长而升高髋骨骨折RR*2型 病程与非DM者相比BMD

Z积分椎体（X±SEM）-0.22±0.01﹡＋0.41±0.01﹡髋部（X±SEM）-0.37±0.16﹡＋0.27±0.01﹡髋部骨折

性RRT1DM

T2DM6.94

1.38（95％CI

3.25～14.78）（95％CI

1.25～1.53）Vestergaard

P.Osteoporos

Int

2007；18：4271型和2型髋部骨折

性均增加骨质疏松和骨折 性Meta分析:欧洲纳入了130多万

患者，发现T1DM患者的髋部骨折风险是无对照组的6.94倍，T2DM则是1.38倍。骨折风险因素---跌倒95%的髋部骨折由跌倒引起，5%的跌倒会引起骨折；T2DM患者的跌倒风险比非 患者高1.19倍，用胰岛素治疗的T2DM患者的跌倒风险更是高2~3倍。ysis[J].Deandrea

S,

Lucenteforte

E,

BraviF,

et

al.

Risk

factors

for

falls

in

community-dwelling

older

people:

a

systematic

review

and

meta-Epidemiology,2010,21(5):658-668.王覃，陈德才。 对骨质疏松症的影响及其机制。中华 杂志2016年1月第8卷第1期.SCHWARTZ

AV,

Diabetes

Care25:1749–1754,

200285+岁80-84岁75-79岁70-74岁00.21跌

倒1.4频1.2率70-74岁75-79岁80-84岁85+岁（每0.8年0.6人0.4）跌的相险RR（）度1.500.512对2.5危倒3.5344.5胰岛素治疗组非胰岛素治疗性骨质疏松症的诊治02••••性骨质疏松症的临床表现与骨折性骨质疏松症的性骨质疏松症的防治DO临床表现以腰背痛多见，占疼痛患者的70%～80%。身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展受限。脆性骨折•一般骨量丢失20%以上即发生骨折。骨折发生频率最高的部位是脊椎、髋部和前臂远端。发生一次脆性骨折后，再次发生风险明显增加。脊椎髋部前臂远端性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2017年1、 病史：病程在10年以上的 患者着重考虑骨松的存在。2、临床表现：腰背疼痛、乏力、驼背、身材变矮、骨折等；有的可无症状。有的伴有尿钙升高;血糖、碱性磷酸酶（ALP）值升高。DODO3、基于骨密度测定或脆性骨折的符合以下三条中之一者：髋部或椎体脆性骨折中轴骨骨密度或桡骨远端1/3骨密度的Ｔ-值≤2.5（DXA测量）骨密度测量符合低骨量(-2.5<Ｔ-值<-1.0)＋肱骨近端、骨盆或前臂远端脆性骨折注：脆性骨折是指受到轻微或日常活动中即发生的骨折DO4、排除继发性骨质疏松T2DM

骨质疏松

是综合因素的影响对于

患者应该关注骨质疏松，尽早预防，其骨密度水平的判断建议用同种族的Ｚ同龄人骨密度均值)/同种族同同龄对于儿童、绝 女性和50岁以下-值表示-

Z-值＝(骨密度测定值－同种族同人骨密度标准差-

将Z-值≤-2.0视为"低于同

段预期范围"或低骨量DO的治疗原则控制 (首要/关键）：降糖治疗

平稳降糖

降低相关并发症患合并骨质疏松症的HbA1c目标值与无骨质疏松症的者类似；避免严重低血糖；选择对骨代谢影响较小的降糖药物（比如二甲双胍），尤其慎用噻唑烷二酮类药。其他参照

性骨质疏松症的治疗需注意：药物治疗不能影响

的糖耐量；Efficacy

ofOsteoporosis

Therapies betic

Patients.

Calcif

Tissue

Int.2017

Feb;100(2):165-173.王覃，陈德才。 对骨质疏松症的影响及其机制。中华 杂志2016年1月第8卷第1期性骨质疏松的防治策略调整生活方式：饮食、运动、特别强调防止跌倒等；骨健康基本补充剂：钙剂和维生素D；钙剂：成人800

mg/d；>50岁人群1000-1200

mg/d；中国饮食实际含钙量较低（400

mg/d），碳酸钙（元素钙含量比例最高）、枸橼酸钙（适宜胃酸缺乏、肾 患者）不建议超大剂量；高钙血症和高钙尿症时应避免使用。摄入量600

IU/d；骨维生素D：普通成人：400

IU/d；65岁以上：质疏松症患者：800-1200IU/d。抗骨质疏松药物干预康复运动性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2017年抗骨质疏松药物干预（一）具备以下情况之一者，需考虑药物治疗：性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2017年（二）药物选择：抗骨质疏松药物干预性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2017年明显提高骨密度，降低骨折风险；总体安全性较好，但有以下几点需关注：双磷酸盐类（Bisphosphonates）-指南一线用药胃肠道反应流感样不良反应肾功能下颌骨坏死心房纤颤型性骨折口服双膦酸盐轻度上腹疼痛反酸等食管炎胃溃疡症状无肌酐清除率<35ml/分不用罕见对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议不确定长期应用，型性骨折的少数，确切原因尚不清楚静脉双膦酸盐无一过性发热、骨痛、肌痛，3天后缓解1.Black

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唑来磷酸治疗骨质疏松症年代：1970198019902000唑来膦酸-独特的双氮结构与骨组织结合更强R.

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(2008)

19:733–759双磷酸盐衍生结构R1主要参与双膦酸盐与骨矿化基质的结合；R2决定了其抗骨吸收活性唑来膦酸R1侧链是羟基，R2侧链具有独特的含双氮咪唑杂环结构：该结构使得药物与骨表面的结合力更强，很少的药物剂量就可达到强大的抗骨吸收作用帕米膦酸利塞膦酸依班膦酸阿伦膦酸氯屈膦酸依替膦酸唑来膦酸焦磷酸盐基础结构双膦酸药物药理作用机制以及细胞的吸收BPBPBP

BBone

PBPBPBPBP

BPB

BPBonPeBone在骨吸收活跃的部位浓集BP丧失骨吸收能力BPBPBP双膦酸盐药物疗效强弱取决于药物对破骨细胞FPP

酶抑制作用强弱药物与骨组织表面结合力强弱双膦酸盐药物疗效持续性取决于药物经过代谢循环再次被骨组织利用药物在骨组织的局部循环BP

=

bisphosphonatesCourtesy

of

Professor

M.

Rogers.药物在骨组织的循环使唑来膦酸具有长久疗效31高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面BPBPBP被破骨细胞吸收的药物通过循环后再吸附作用局部低脱离BP迅速吸收BPR.G.G.

Russell

/

Bone40

(2007)

S21–S25注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物BP独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力，从而具有更长作用周期:唑来膦酸治疗3年显著降低患者骨折风险（HORIZON-PFT）Black

D

M,

Delmas

P

D,Eas l

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1809-1822.唑来膦酸治疗3年显著降低患者椎体、髋部以及非椎体骨折风险，与安慰剂相比形态学椎体骨折风险降低70%、新发髋部骨折风险唑显著降低41%；非椎体骨折显著降低25%、临床椎体骨折风险显著降低77%；临床骨折风险显著降低33%，多发性形态学椎体骨折风险下降89%。唑来膦酸注射液（依固）：一年一次，使用方便，性价比高相对于口服双磷酸盐，66%-79%患者更愿选择1年1次注射唑来膦酸，主要原因是口服频繁用药增加系统不良反应风险且患者依从性差。口服用药前和用药后30-60分钟需禁食且用药后需直立；口服双膦酸盐频繁用药长期停留于血液循环系统而使患者产生其他系统不良反应；3.口服双膦酸盐停药率较高（1年42%，5年76%），患者依从性差，影响疗效；相对于原研唑来膦酸，依固同品同质且减轻医保压力，降低患者经济负担，患者依从性高。依固与原研唑来膦酸含量和杂质含量无差异；依固年治疗费用1649元，原研唑来膦酸2865，阿伦磷酸2811元Raj

Carmona，et

al.

Patient

Preferenceand

Adherence2009(3):189-190唑来膦酸注射液（依固）“POWER”研究介绍项目简介——项目概况研究名称：国产唑来膦酸注射液（依固）对比原研唑来膦酸注射液（密固达）治疗骨质疏松症的有效性和安全性的多中心、随机、开放、平行对照临床研究研究目的：以原研唑来膦酸注射液（密固达）为对照药，评价国产唑来膦