特发性肺间质纤维化(IPF)治疗新药-尼达尼布课件

特发性肺间质纤维化（IPF）

治疗新药-尼达尼布解放军第210医院呼吸内科张齐武1PPT课件特发性肺间质纤维化（IPF）

治疗新药-尼达尼布解放军第21尼达尼布简介尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）是德国柏林格殷格翰公司研发的一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于特发性肺间质纤维化（IPF）的治疗。于2014年10月15日获FDA批准在美国上市。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为：血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)。尼达尼布与其细胞内受体的ATP结合位点作用，阻断下游信号通路的传导。2PPT课件尼达尼布简介尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）尼达尼布化学结构3PPT课件尼达尼布化学结构3PPT课件尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验尼达尼布的体外酪氨酸激酶抑制实验表明:在一定药理学浓度范围内,尼达尼布对不同类型的酪氨酸激酶具有明显的选择性。RothGJ.JMedChem.2015;58(3):1053-63.4PPT课件尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验RothGJ.JMed尼达尼布在IPF中的作用机制EMT：上皮间充质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞转化Hilberg

F,etal.CancerRes2008;68:4774–4782;WollinL,etal.JPharmacolExpTher2014;349:209–220.5PPT课件尼达尼布在IPF中的作用机制EMT：上皮间充质转化；FMT：尼达尼布用于IPF的主要

临床试验TOMORROW研究INPULSIS®-1研究INPULSIS®-2研究真实世界研究6PPT课件尼达尼布用于IPF的主要

临床试验TOMORROW研究6PPTOMORROW研究II期临床试验。持续52周的随机、双盲、安慰剂对照试验研究合适的药物剂量。其研究设计如下：50mgqd:50mg一次,每日一次。50mgbid:50mg一次，每日两次。100mgbid:100mg一次，每日两次。150mgbid:150mg一次，每日两次。n=随机患者例数7PPT课件TOMORROW研究II期临床试验。持续52周的随机、双盲、TOMORROW:FVC下降(主要终点)尼达尼布150mgbid与安慰剂的差异:p=0.064vs安慰剂(预设的主要多重校正分析[闭合检验]);p=0.014vs安慰剂(预设的分级检验)结论：尼达尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降8PPT课件TOMORROW:FVC下降(主要终点)尼达尼布150mTOMORROW:急性加重(次要终点)*p=0.02vs安慰剂结论：尼达尼布150mg，bid可以减少IPF患者急性加重次数9PPT课件TOMORROW:急性加重(次要终点)*p=0.02vsINPULSIS研究

2项尼达尼布用于IPF患者的III期临床研究。3:2随机分配患者到尼达尼布组和安慰剂组。出现不良事件允许中断给药和/或降低剂量至100mgbid，要求提前终止试验用药的患者按预定计划参加所有访视。研究设计如下：10PPT课件INPULSIS研究2项尼达尼布用于IPF患者的III主要纳入标准年龄≥40岁随机前5年内被诊断为IPF筛选距接受胸部HRCT检查时间少于12个月由阅片中心专家（一位放射科专家和一位病理科专家）评估HRCT和肺手术活检病理形态（如可获得）符合IPF的诊断FVC≥50%预测值DLCO30-79%预测值FEV1/FVC≥0.711PPT课件主要纳入标准年龄≥40岁11PPT课件基于HRCT的入组标准

入组INPULSIS试验的患者须满足标准A+B+C;或A+C;或B+C12PPT课件基于HRCT的入组标准入组INPULSIS试验的患者须满终点13PPT课件终点13PPT课件基线特征(1)14PPT课件基线特征(1)14PPT课件基线特征(2)INPULSIS-1：尼达尼布组n=298和安慰剂组n=202;INPULSIS-2：尼达尼布组n=326和安慰剂组n=21715PPT课件基线特征(2)INPULSIS-1：尼达尼布组n=298和INPULSIS-1有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降16PPT课件INPULSIS-1有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、INPULSIS-2有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降17PPT课件INPULSIS-2有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、INPULSIS-1中至首次急性加重

的时间（研究者报告）结论：尼达尼布不能阻止IPF患者急性加重18PPT课件INPULSIS-1中至首次急性加重

的时间（研究者报告）结INPULSIS-2中首次急性加重

的时间（研究者报告）结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（62%）19PPT课件INPULSIS-2中首次急性加重

的时间（研究者报告）结论汇总数据中至首次急性加重

的时间（研究者报告）结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（36%）20PPT课件汇总数据中至首次急性加重

的时间（研究者报告）结论：尼达尼布真实世界研究：尼达尼布治疗后

更多患者FVC稳定或改善

*稳定定义为治疗开始12个月后FVC变化<5%预测值ToellnerH,etal.Clinical&TranslationalMedicine.2017;6(1):41.结论：接受尼达尼布治疗6或12个月后，FVC稳定或改善的患者数量显著增加，FVC下降>5%的患者数量减少21PPT课件真实世界研究：尼达尼布治疗后

更多患者FVC稳定或改善尼达尼布最常见的不良事件*数据包含首次给药后至最后一次给药后28天内所观察到的不良事件*在任意治疗组中发生率大于10%.†指MedDRA术语“IPF”，包括疾病的恶化和IPF的急性加重22PPT课件尼达尼布最常见的不良事件*数据包含首次给药后至最后一次给药后尼达尼布获优先审查权

并相继在多国获批23PPT课件尼达尼布获优先审查权

并相继在多国获批23PPT课件2015版ATS/ERS/JRS/ALAT

IPF指南更新的治疗推荐RaghuG,etal.AJRCCM2011;183(6):788-824.RaghuG,etal.AJRCCM.2015;192(2):e3-1924PPT课件2015版ATS/ERS/JRS/ALAT

IPF指南更新的结合最新证据及国外指南

中国共识（2016）对IPF治疗进行更新•非药物治疗包括戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植•姑息治疗的目的是减轻患者的症状，安慰患者，而不是治疗疾病本身，包括对症治疗，合并症治疗等中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2016;39(6):427-432.25PPT课件结合最新证据及国外指南

中国共识（2016）对IPF治疗进行小结尼达尼布是一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于IPF的治疗。多项临床研究显示，尼达尼布可以阻止IPF患者FVC年下降（约50%），并减少急性加重。尼达尼布的副作用主要是腹泻、恶心、肝酶升高等，多数可以耐受。尼达尼布治疗IPF已获CFDA批准，并被国内外多个指南或共识推荐。26PPT课件小结尼达尼布是一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于IPF的治谢谢！27PPT课件谢谢！27PPT课件特发性肺间质纤维化（IPF）

治疗新药-尼达尼布解放军第210医院呼吸内科张齐武28PPT课件特发性肺间质纤维化（IPF）

治疗新药-尼达尼布解放军第21尼达尼布简介尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）是德国柏林格殷格翰公司研发的一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于特发性肺间质纤维化（IPF）的治疗。于2014年10月15日获FDA批准在美国上市。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为：血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)。尼达尼布与其细胞内受体的ATP结合位点作用，阻断下游信号通路的传导。29PPT课件尼达尼布简介尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）尼达尼布化学结构30PPT课件尼达尼布化学结构3PPT课件尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验尼达尼布的体外酪氨酸激酶抑制实验表明:在一定药理学浓度范围内,尼达尼布对不同类型的酪氨酸激酶具有明显的选择性。RothGJ.JMedChem.2015;58(3):1053-63.31PPT课件尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验RothGJ.JMed尼达尼布在IPF中的作用机制EMT：上皮间充质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞转化Hilberg

F,etal.CancerRes2008;68:4774–4782;WollinL,etal.JPharmacolExpTher2014;349:209–220.32PPT课件尼达尼布在IPF中的作用机制EMT：上皮间充质转化；FMT：尼达尼布用于IPF的主要

临床试验TOMORROW研究INPULSIS®-1研究INPULSIS®-2研究真实世界研究33PPT课件尼达尼布用于IPF的主要

临床试验TOMORROW研究6PPTOMORROW研究II期临床试验。持续52周的随机、双盲、安慰剂对照试验研究合适的药物剂量。其研究设计如下：50mgqd:50mg一次,每日一次。50mgbid:50mg一次，每日两次。100mgbid:100mg一次，每日两次。150mgbid:150mg一次，每日两次。n=随机患者例数34PPT课件TOMORROW研究II期临床试验。持续52周的随机、双盲、TOMORROW:FVC下降(主要终点)尼达尼布150mgbid与安慰剂的差异:p=0.064vs安慰剂(预设的主要多重校正分析[闭合检验]);p=0.014vs安慰剂(预设的分级检验)结论：尼达尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降35PPT课件TOMORROW:FVC下降(主要终点)尼达尼布150mTOMORROW:急性加重(次要终点)*p=0.02vs安慰剂结论：尼达尼布150mg，bid可以减少IPF患者急性加重次数36PPT课件TOMORROW:急性加重(次要终点)*p=0.02vsINPULSIS研究

2项尼达尼布用于IPF患者的III期临床研究。3:2随机分配患者到尼达尼布组和安慰剂组。出现不良事件允许中断给药和/或降低剂量至100mgbid，要求提前终止试验用药的患者按预定计划参加所有访视。研究设计如下：37PPT课件INPULSIS研究2项尼达尼布用于IPF患者的III主要纳入标准年龄≥40岁随机前5年内被诊断为IPF筛选距接受胸部HRCT检查时间少于12个月由阅片中心专家（一位放射科专家和一位病理科专家）评估HRCT和肺手术活检病理形态（如可获得）符合IPF的诊断FVC≥50%预测值DLCO30-79%预测值FEV1/FVC≥0.738PPT课件主要纳入标准年龄≥40岁11PPT课件基于HRCT的入组标准

入组INPULSIS试验的患者须满足标准A+B+C;或A+C;或B+C39PPT课件基于HRCT的入组标准入组INPULSIS试验的患者须满终点40PPT课件终点13PPT课件基线特征(1)41PPT课件基线特征(1)14PPT课件基线特征(2)INPULSIS-1：尼达尼布组n=298和安慰剂组n=202;INPULSIS-2：尼达尼布组n=326和安慰剂组n=21742PPT课件基线特征(2)INPULSIS-1：尼达尼布组n=298和INPULSIS-1有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降43PPT课件INPULSIS-1有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、INPULSIS-2有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降44PPT课件INPULSIS-2有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、INPULSIS-1中至首次急性加重

的时间（研究者报告）结论：尼达尼布不能阻止IPF患者急性加重45PPT课件INPULSIS-1中至首次急性加重

的时间（研究者报告）结INPULSIS-2中首次急性加重

的时间（研究者报告）结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（62%）46PPT课件INPULSIS-2中首次急性加重

的时间（研究者报告）结论汇总数据中至首次急性加重

的时间（研究者报告）结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（36%）47PPT课件汇总数据中至首次急性加重

的时间（研究者报告）结论：尼达尼布真实世界研究：尼达尼布治疗后

更多患者FVC稳定或改善

*稳定定义为治疗开始12个月后FVC变化<5%预测值ToellnerH,etal.Clinical&TranslationalMedicine.2017;6(1):41.结论：接受尼达尼布治疗6或12个月后，FVC稳定或改善的患者数量显著增加，FVC下降>5%的患者数量减少48PPT课件真实世界研究：尼达尼布治疗后

更多患者FVC稳定或改善尼达尼布最常见的不良事件*数据包含首次给药后至最后一次给药后28天内所观察到的不良事件*在任意治疗组中发生率大于10%.†指MedDRA术语“IPF”，包括疾