哮喘患儿的糖皮质激素受体与糖皮质激素治疗课件

哮喘的研究进展苏州儿童医院徐仑1哮喘的研究进展苏州儿童医院徐仑1定义支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，当接触多种刺激因素时，气道发生阻塞和气流受限，出现反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和/或清晨发作或加剧，多数患者可经治疗缓解或自行缓解。2定义支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分共同参与的气道慢性提纲1、哮喘的严重性值得关注2、基因单核苷酸多态性是哮喘不同表现的根据3、气道高反应性是由免疫学致病机理左右4、婴幼儿的喘息并非都是哮喘5、注重实效的哮喘治疗原则(GINA)6、激素治疗中为何会出现激素抵抗7、β2受体激动剂会诱导受体耐受8、脱敏治疗可以调节Th1/Th2的平衡3提纲1、哮喘的严重性值得关注31、哮喘的严重性值得关注

世界各国哮喘的患病率都有所增加每年死于哮喘病的人数也有所增加缺课时间和经济负担也有所增加巴布亚新几内亚哮喘的患病率几乎为零41、哮喘的严重性值得关注世界各国哮喘的患病率都有所增加42、基因单核苷酸多态性是哮喘不同表现的根据

哮喘是多基因、常染色体、显性遗传病2003年人类基因组序列计划已鉴定出20多个不同染色体与哮喘有关的区域如2q145q3132、356p10q111211q12q13q14

16q17q20p等被克隆的有3个，20p上的ADAM33、13q14上的PDH11、2q14上的DPP10

人GCR基因定位于第5号染色体上，转录时形成两种mRNA

β2受体的基因编码在第5条染色体q31q32上人们发现β2受体基因存在着9个突变位点（单核苷酸多态性）

免疫调节基因位于第2条染色体q13-q21

白三烯合成相关的基因位于10q1112和5q35上

52、基因单核苷酸多态性是哮喘不同表现的根据

β2受体的遗传多态性与哮喘

β2受体的基因编码在第5条染色体q31q32上人们发现β2受体基因存在着9个突变位点需要持续口服激素才能控制症状的哮喘患者中75％是Arg16而非Gly16纯合子个体

夜间哮喘组Arg16→Gly等位基因出现的频率显著高于非夜间哮喘组

重度哮喘患者尸检肺中发现β2RmRNA水平明显下降6β2受体的遗传多态性与哮喘6

哮喘的本质是气道慢性变态反应性炎症参与炎症反应的细胞因子30多个、炎性介质30多个、粘附分子10多个，参与的细胞有各种炎性细胞和结构细胞哮喘的特征是气道高反应性哮喘形成的气道流速受限是可逆的哮喘形成的气道重塑也是可逆的

β2受体基因的第16和27编码基因的多态性，与青春期后发作的哮喘有关激素＋β2受体、激素＋白三烯调节剂激素＋氨茶碱治疗有关7哮喘的本质是气道慢性变态反应性炎症参与炎症反

父母一方有哮喘，有25%的孩子以后可发生哮喘

父母双方都有哮喘则50%子女有哮喘哮喘可以在任何年龄发生30%病人在1岁时有哮喘症状，多有家属哮喘及其他过敏性疾病史80－90%的哮喘儿童他们的首次哮喘症状发生在4－5y以前

常年发作多于季节性发作？哮喘发生开始的年龄早或晚与哮喘患儿的预后并无明确的关系长期研究指出50%哮喘患儿在10－20岁内症状消失但到成人期还是会有发作的可能8父母一方有哮喘，有25%的孩3、气道高反应性是由免疫学致病机理左右的

定义：变态反应（过敏反应）即对异己物质的不正常的免疫应答Th1细胞在早期能否保留对IL-4的反应？Th2细胞在早期能否保留对IL-12的反应？取决于细胞因子微环境。这种细胞因子微环境左右着Th1/Th2的漂移情况。所以，以Th1/Th2为中心的免疫应答反应能更准确的反映免疫学致病机理93、气道高反应性是由免疫学致病机理左右的定义：变态反Th1Th2炎症哮喘Th0CD3CD4细胞IL-3、GM-CSF、TNF-aIL-2、IFN-r、IL-4、IL-10IL-4、IL-5、IL-6IL-9、IL-10、IL-13GM-CSF、TGF-βIL-2IFN-γTNF-β10Th1Th2炎症哮喘Th0CD3CD4细胞IL-Th1/Th2平衡消长开始于母体子宫内

T细胞对环境变应原免疫的发展，开始于母体子宫内，导致Th0细胞弱激活，使Th0细胞向Th2细胞转化。生后，弱激活的Th0细胞受到（环境）变应原的反复刺激，以及Th1/Th2细胞亚群间的竞争交叉调节，使大多数人在食物变应原的刺激下，导致免疫应答下调，在吸入变应原的刺激下，选择长寿Ｔ记忆细胞群对正常人（非特应性者）几乎毫无例外的向Th1细胞转化，表明胎内Th2细胞导向性应答被免疫漂移扭转成正常情况11Th1/Th2平衡消长开始于母体子宫内T4、婴幼儿的喘息并非都是哮喘喘息是不是哮喘？至少要考虑4个因素1、有无特应性的体质—过敏试验2、有无气道高反应性—激发试验3、是否在感染中伴喘—病毒感染4、气道的生理特点—2岁以前124、婴幼儿的喘息并非都是哮喘喘息是不是哮喘？至少要考虑4个因其生理根据是气道高反应性和气道机械因素都可造成喘息支气管的收缩:大气道（≥2mm）及小气道（≤2mm）都会受到不同程度的影响，表现为支气管的收缩。运动、吸入自然界中的一些强气味及刺激性气味，都可以诱发哮喘，可以表现出症状也可以不表现出症状，都要作预防性治疗气道机械因素:新生儿终末细支气管的直径是0.1mm、2岁时为0.14mm、10岁时为0.16mm，而成人则是0.2mm13其生理根据是13

美国Martineze教授从1980年－2003年对1200多例小儿进行长达23年的前瞻性研究，在儿童喘息性疾病的危险因子、基因研究、肺功能、免疫功能等方面取得了极其丰富的信息，特别对儿童喘息的表型作了详尽的描述，对儿童哮喘及喘息性疾病的研究具有里程碑意义。Martineze认为，小儿喘息主要有3种表型14美国Martineze教授从1980年－2003年对1.婴幼儿暂时性喘息2.非过敏性持续性喘息3.过敏性喘息—哮喘151.婴幼儿暂时性喘息15

1、婴幼儿暂时性喘息：3岁前有1次以上的喘息到3岁就无喘息症状，生后第1年占80％以上；第2年占60％；第3年占30－40％属这种类型

危险因素:与出生时肺功能低下，母亲怀孕时吸烟和年龄较轻有关

喘息的机制:更多的是气道机械因素所致，个体的过敏证据少。支气管及细支气管的粗细同肺功能关系密切161、婴幼儿暂时性喘息：3岁前有1次以上的喘息到3岁就

2、非过敏性持续性喘息：喘息症状持续到3岁以上，其中40％为非过敏性喘息

喘息的机制：它与早期RSV的下呼吸道感染有关，某些患儿仅间隙性地在病毒感染时发作喘息症状，并随年龄的增长症状逐步缓解，这可能是一种免疫记忆现象，也可能是病毒感染对气道上皮及气道神经组织作用的结果其治疗的重点是抗病毒治疗和强化激素抗炎治疗，口服泼尼松可以显著降低急诊率和住院率172、非过敏性持续性喘息：喘息症状持续到3岁以上，

3、过敏性喘息即真正意义上的哮喘：可分为早发性(即3岁前)和晚发性(即3岁后)2种。两类型在6岁时表现对常见吸入过敏原过敏，但早发性的患儿表现为低下的肺功能和最高的IgE滴度危险因素：生后3年内，早发的喘息症状和早期的致敏是和肺功能损伤有关。特应性表现明显、喘息症状持续的患者，应强调及早并坚持长期吸入糖皮质激素183、过敏性喘息即真正意义上的哮喘：18过敏性哮喘入选患儿的标准为：在过去1年内有3次以上的喘息发作，加上以下1项主要指标或2项次要指标即可考虑将来发展为过敏性持续哮喘的可能性较大主要指标：本人有过敏性皮炎史，父母有哮喘史次要指标：有与病毒感染无关的喘息发作史，外周血嗜酸性白细胞增多，有过敏性鼻炎史。据Martineze统计，符合上述条件者有3／4在6－13岁时仍有哮喘症状；不具有上述条件者，68％在学龄期无哮喘发作

19过敏性哮喘19婴幼儿的慢性咳嗽并非都是咳嗽变异性哮喘支气管哮喘胸腺肥大咳嗽变异性哮喘误吸(呛奶)过敏性咳嗽主动脉压迫后鼻孔滴流综合征喉软骨发育不良胃食道反流气管支气管软骨发育不良嗜酸性细胞性支气管炎20婴幼儿的慢性咳嗽并非都是咳嗽变异性哮喘支气管哮喘5、注重实效的哮喘治

GINA方案（全球哮喘防治的创意）

1、吸入糖皮质激素类药物，以减轻因过敏而产生的气道炎症（治本）2、吸入β2受体激动剂，以减轻因炎症而引起的气道平滑肌收缩（治标）3、口服一种能增加β2受体数目的药物，以保证吸入β2受体激动剂的疗效（辅助）4、注射一种免疫调节剂，以平衡身体Th1/Th2的免疫功能（治本）5、减敏治疗（先做过敏原试验），以降低机体对过敏原的敏感性（治本）6、避免与过敏原接触，以减少哮喘发作的机会215、注重实效的哮喘治

GINA方案（全球哮喘防治的创意）哮喘阶梯治疗的16字口诀两喷、吃注、一减、一免、阶梯治疗、可上可下一喷激素类药物辅舒酮、普米克、普米克都保

舒利迭、信必可（Symbicort）一喷β受体激动剂万托林一吃β受体增量剂——酮替芬一注射免疫调节剂——斯奇康（调节Th1/Th2平衡）一减敏治疗（一定按标准进行）一避免与过敏原接触（靠宣传管理）预防22哮喘阶梯治疗的16字口诀两喷、吃注、一减、一免、阶梯治疗、可吸入激素类药物＋吸入β2受体激动剂＋吸入溴化异丙托品，治疗重症哮喘有非常好的效果（可必特）M受体拮抗剂：溴化异丙托品具有较强的抗胆碱作用，较阿托品强1～2倍对支气管平滑肌M受体有较高的选择性不增加痰液的粘度对不能耐受β2受体激动剂者尤为适用23吸入激素类药物＋吸入β2受体激动剂＋吸入溴化异吸入型糖皮质激素（glucocorticoid,GCs)是治疗这种炎症并控制哮喘发作十分有效的一线首选药物。其疗效与吸入型糖皮质激素有关;与激素受体(GCR)有关。因此我们既要了解激素受体又要了解激素的有关特点，还要掌握好使用方法，才能使治疗发挥最大效能6、激素治疗中为何会出现激素抵抗24吸入型糖皮质激素（glucocorticoid,糖皮质激素受体(GCR)与皮质激素(GCS)的抗炎作用激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE

糖皮质激素

反应分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.胞膜I-kBβ增加②NF-kB减少弥散结合转移结合转录诱生①负性GRE-GCS反应分子GRE-GCS反应分子两个蛋白GCR-α蛋白能与激素结合GCR-β蛋白能与DNA结合三个区“GCs结合区”“调节区”“DNA结合区”

T1激活区：一旦与DNA相结合即被激活T2激活区：是GCR信号传导到细胞核内的重要区域I型部分抵抗II型完全抵抗25糖皮质激素受体(GCR)与皮质激素(GCS)的抗炎作用激素受

激素抵抗型哮喘的发生及处理激素对绝大多数哮喘患者是有效的，大约有0.1%的病人没有效，这部分病人称做激素抵抗型哮喘(stiroidresistantasthma,SRA)，这种情况与激素受体关系密切。1996年Woolcock将激素抵抗型哮喘分为两型Ⅰ获得型Ⅱ

原发型26激素抵抗型哮喘的发生及处理26

I型为部分激素抵抗型：是获得性的外周血中GCR-β(糖皮质激素受体)数量明显增高GCR-a与DNA的结合明显减少说明GCR-β可干扰GCR-a与DNA的结合提示Ｉ型SRAGCR与DNA的结合下降I型SRA需要长期大剂量使用GCS才能控制症状

II型为完全激素抵抗型：是原发性的结合缺陷II型SRA对GCS治疗完全无效故多数学者主张应尽早停用GCS27I型为部分激素抵抗型：是获得性的27

目前能够既减少GCs剂量又能够控制症状的药物有

白细胞三烯拮抗剂孟鲁斯特和扎鲁斯特

氨茶碱色甘酸钠奈多罗米钠免疫球蛋白28目前能够既减少GCs剂量又能够控制症状的药物理想的吸入糖皮质激素需具有的5个特点

特点高脂溶性，迅速进入细胞高受体选择性高受体亲合力并结合持久高局部抗炎活性高肝脏首过代谢率无活性代谢产物益处快，迅速起效好，发挥抗炎好久，在肺部作用持久著，临床疗效显著少，全身副作用少29理想的吸入糖皮质激素需具有的5个特点特点益处29

目前国内临床常用的吸入型糖皮质激素有三种：

二丙酸倍氯松（BDP,必可酮)

布地奈德(BUD,普米克)

丙酸氟替卡松(FP,辅舒酮)

舒利迭（丙酸氟替卡松125µg＋沙美特罗50µg）信必可（布地奈德80µg＋福莫特罗4.5µg）

30目前国内临床常用的吸入型糖皮质激素有三种：三种常用吸入型糖皮质激素特性比较

比较二丙酸倍氯米松(BDP必可酮）布地奈德(BUD普米克)丙酸氟替卡松(FP辅舒酮)受体亲和力

低=bud的1/23,fp的1/45高介于bdp/fp之间高于BDP/BUD肺内沉积率

低于BUD/FP高

低于BUD水溶性

低为0.1mg/L高为14mg/L极低只有0.04mg/Lt1/2

短2.8h长结合物18h中14.4h粘膜结合力结合少滞留时间短结合多滞留时间长浓度低结合少

局部抗炎作用较BUD/FP弱较BDP强较FP弱强于BDP/BUD生物利用度20%,易入循环6-10%,较少进入循环约16%清除速率

低,仅0.18L/min高,约为1.4L/min较高,约为1.4L/min分布容积1.3L/kg2.7L/kg3.18L/kg31三种常用吸入型糖皮质激素特性比较比较二丙酸倍炎症细胞细胞因子糖皮质激素结构细胞。。。。。嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌腺体细胞因子介质渗漏２受体腺体分泌

数量（凋亡）数量细胞因子数量糖皮质激素针对气道炎症反应的靶细胞BarnesPJ.AmRevRespir1992.32炎细胞因子糖皮质激素结。。。。。嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥目前已知呼吸道内至少有4种受体α受体β受体Η受体Μ受体这4种受体都与呼吸功能有关β2受体的基因已被克隆和序列化，目前已被证实7、β2受体激动剂会诱导受体耐受33目前已知呼吸道内至少有4种受体7、β2受体激动剂会诱导受体耐β受体，从气管到末梢细支气管平滑肌细胞上的受体密度越来越高其中90％的受体是β2亚型10%是β1受体β1受体介导的支气管平滑肌松弛是靠交感神经刺激起反应的故属于神经元受体

β2受体则靠肾上腺素或外源性肾上腺素能激动剂的作用起反应故属于激素受体治疗效果与受体的数目成正比许多介质、激素具有调节靶细胞受体数目的功能。使相应的受体减少—向下调节(Down-regulation)使受体数目增多--称为向上调节(Up-regulation)34β受体，从气管到末梢细支气管平滑肌细胞上的受体密

影响细胞膜上受体密度的因素很多:⑴细胞的周期变化⑵儿茶酚胺失效的自身调节⑶甲状腺和肾上腺皮质激素(4)抗β受体的循环性自身抗体会影响细胞膜上受体的密度

年龄是β受体密度和功能的决定因素，未成熟儿和新生儿β受体的密度以及与异丙肾上腺素或外源性肾上腺素的反应能力，均随年龄的增加而增加，到学龄期才达到成人水平。

某些病理状态下受体数目也是可变的35影响细胞膜上受体密度的因素很多:35β2受体的结构和作用机理β2受体是一种完整的膜蛋白，系单

个多肽链，由413个氨基酸组成，分子量为6400D。具有7个呈α螺旋的疏水跨膜区，每个跨膜区由20～30个氨基酸组成，N-末端在细胞外

，含两个糖基化的天氡酰胺，C-末端在细胞内，为三个环状结构。跨膜区本身与配基结合密切相关，而胞浆区与鸟苷酸结合调节蛋白(Gs蛋白)

相互作用

细胞膜7个呈α螺旋的疏水跨膜区由20～30个氨基酸组成N-末端在细胞外C-末端在细胞内三个环状结构β2受体模式图36β2受体的结构和作用机理β2受体是一种完整的膜蛋β2受体作用机制模式图β2受体激动剂与β2受体结合，通过G蛋白耦联传递信息，激活腺苷酸环化酶(AC)促进ATP转变为c-AMP，使平滑肌细胞内c-AMP增高c-AMP作为第二信使，激活蛋白磷酸酶，使底物磷酸化，使细胞内游离钙减少，引起支气管平滑肌松弛，并抑制肥大细胞释放介质β2受体激动剂β2受体拮抗剂G蛋白腺苷酸环化酶β2受体使底物磷酸化使细胞内游离钙减少，引起支气管平滑肌松弛，并抑制肥大细胞释放介质增加细胞内质网对钙的吸收抑制钙向细胞内流鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合调节蛋白①②与细胞膜上钾通道相互作用，而产生松弛平滑肌效应37β2受体作用机制模式图β2受体激动剂与β2受体

β受体数目或功能的异常，大致有三种情况：⑴β受体反应性降低或β受体缺陷(多态性)。给同样的β受体激动剂，哮喘患者血清c-AMP的上升幅度低于正常人⑵受体由β受体转变为α受体。有人检测哮喘动物肺组织均浆中α受体数目增多，β受体数目减少，α/β比值异常，正常动物为1:30，哮喘动物为1:12，提高了2.5倍，推测哮喘时β受体可能转变为α受体，将哮喘病人的淋巴细胞与氢化可地松一起培养，再进行结合实验，可见已经降低的α/β比值又恢复正常，间接地支持β受体可能变为α受体的推断⑶自家抗体破坏了β受体与配基的结合。有人在过敏性鼻炎和哮喘病人血清中检测到抗β受体的抗体，这种抗体可抑制β受体与配基结合，导致疾病的发生38β受

糖皮质激素在过量的儿茶酚胺影响下，能抑制β受体的内在化，增加细胞表面β受体的数目，增加β受体与腺苷酸环化酶的结合，因此糖皮质激素除了抗炎作用以外，对β受体具有向上调节的作用。

酮替芬为Η1受体拮抗剂，因其平喘作用甚微，已不用，但近年来知道此药尚能消除β2受体对其激动剂的耐受性，提高β2受体的敏感性，故常将其与β2受体激动剂合用如何提高β2受体的数目？39糖皮质激素在过量的儿茶酚胺影响下，能抑表1β肾上腺素能受体在呼吸道的功能

细胞类型作用受体亚型呼吸道平滑肌细胞松弛作用β2

收缩作用α1肥大细胞抑制介质的释放β2支气管小血管阻止渗漏β2收缩作用α1上皮细胞增加液体运输β2粘膜下腺体增加分泌

β1＋β2抑制分泌α1Ⅰ型肺泡细胞增加液体再吸收

β1Ⅱ型肺泡细胞合成肺表面活性物质β2Ⅱ型肺泡细胞增加液体β1＋β2

40表1β肾上腺素能受体在呼吸道的功能表2β2肾上腺素能受体激动剂

药物

β2受体特异性高峰作用时间/分ug/喷入次数/日作用开始/分持续作用/h异丙肾(isoproterenol)无3151250/2次/日异他林(isoetharine)有10302～3680/2次/日奥西那林(orciproterenol)有10453～61300/2次/日特布他林(terbutaline)有10604～6400/2次/日沙丁胺醇(salbutamol)有10604～6180/2次/日吡布特罗(bibuterol)有10604～6400/2次/日比托特罗(bitoterol)有10603～81050/3次/日非诺特罗(firoterol)有10604～8400/2次/日沙美特罗(salmeterol)有10608～1050/次/日福莫特罗(formoterol)有10608～1012/次/日

41表28、减（脱）敏治疗可以调节Th1/Th2的平衡低剂量、低浓度抗原，IL-1/IL-18→NF-kB促进IFN-r、IL-12、在活化转录因子Stat4的激活下IL-4减少、保留了IL-4R(Th1)，促使TH1细胞增加，导致免疫耐受，为脱敏治疗提供了理论依据

高剂量、高浓度抗原，IL-1/IL-18→NF-kB减少IFN-r、IL-12、在活化转录因子Stat6的激活下IL-4增加、未保留了IL-12R(Th2)，促使TH2细胞增加。Fas（促凋亡基因）受体功能减弱，失去免疫耐受428、减（脱）敏治疗可以调节Th1/Th2的平衡低剂免疫治疗的名称变应原特异性免疫治疗(Specificallergyimmunnotherapy,SIT)特异性变态反应疫苗治疗（Specificallergyvaccination,SAV）减（脱）敏治疗（Hyposensitigationtherapy）变应原免疫治疗（Allergenimmunnotherapy）变应病治疗疫苗（Therapeuticvaccinesforallergicdiseases）变应原疫苗治疗（allergenvaccine）它的治疗靶标是Th1/Th2失衡43免疫治疗的名称变应原特异性免疫治疗(Specifical变应原疫苗有：尘螨、花粉、真菌、动物毛发及皮屑是有效的疫苗的制剂有：

聚合变应原

修饰变应原（类变应原）

变应原肠溶微胶囊脂质体包裹变应原变应原免疫复合物重组变应原多肽片段等疫苗44变应原疫苗有：44过敏反应与溶剂密切相关！变应原用水作溶剂注射，易诱导速发型休克反应

用溶酶作溶剂，不会发生副反应和远期不良反应SIT(变应原特异性免疫治疗)是安全有效的由于免疫细胞具有免疫记忆减（脱）敏治疗很快见效这是近几十年的历史所证实的45过敏反应与溶剂密切相关！45

SIT的途径：皮下注射、舌下含、口服、滴鼻、透皮等SIT的适应症：IgE介导的变态反应性哮喘、鼻炎、球结膜炎SIT的年龄限制：以往将年龄限制在5岁以上儿童，近年来已有非常多的论文建议可在1岁或更小的年龄进行SAV治疗。SIT要求儿童及其家长不要中断治疗，这是治疗成功的关键46SIT的途径：46特异性免疫治疗的有效机理

公认的机制：⑴造成CD4+T细胞无反应性或凋亡⑵调节Th1/Th2平衡，造成“免疫漂移”⑶作用于B细胞，诱导IgE向IgG(主要是IgG4)发生类别转换⑷作用于抗原呈递细胞，使之发生“呈递偏离”⑸抑制效应细胞如嗜酸性粒细胞、肥大细胞等，产生直接的抗炎效应⑹最主要的是使Th2细胞发生凋亡，使T细胞出现无能反应，以致出现免疫耐受性，并保护特异性Th1细胞使其占优势，从而达到Th1/Th2比例失衡的应答“正规化”47特异性免疫治疗的有效机理公认的机制：47

正规化的证据是:

IL-4和IL-5显著减少IL-2、IL-12和IFN-r水平显著上升IgG4上升

协同刺激分子CD28/B7及CD40/CD40L表达下调IgE水平下降最终降低了对变应原的反应48正规化的证据是:48Oslen等用尘螨做SIT，其研究结果显示有效地控制症状（症状评分和肺功能）减少用药降低气道高反应性影响变态反应的自然进程阻断由变应性鼻炎发展为哮喘预防出现新的致敏变应原停药后能长时间维持疗效所以，1998年WHO发布的指导性文件(PositionPaper)充分肯定其疗效并指出“SIT是除避免接触变应原外能够影响变态反应疾病自然进程的唯一治疗手段”49Oslen等用尘螨做SIT，其研究结果显示49哮喘治疗基本药物肾上腺皮质激素可的松类ß2肾上腺素能激动剂肾上腺素类M受体拮抗剂溴化异丙托品类50哮喘治疗基本药物肾上腺皮质激素可的松类50婴幼儿其他喘息性疾病治疗

原则喘息性支气管炎支气管肺炎（喘型）－喘肺毛细支气管炎均属于暂时性或非过敏性持续性喘息需病因治疗平喘止咳对症51婴幼儿其他喘息性疾病治疗

原则喘息性支气管炎51加压雾化药物普米克令舒（布地缩松布地萘德）1mg/2ml成人>12Y1-2mgBid婴幼儿0.5mgBid可必特（复方异丙托溴胺）

异丙托溴胺

拮抗迷走神经释放乙烯胆碱—抑制迷走神经的反射

阻止乙烯胆碱与支气管平滑肌上的毒蕈碱样受体作用作用于肺部扩张支气管平滑肌不作用于全身减少分泌不口渴沙丁胺醇－β2肾上腺素能受体激动剂作用于支气管所有平滑肌拮抗支气管收缩1mg/2ml同上1mg/2m52加压雾化药物普米克令舒（布地缩松布地萘德）1mg/2m52常用配伍令舒（普米克令舒）+可必特令舒+万托林（喘乐宁）异丙肾上腺素洗脸

漱口53常用配伍令舒（普米克令舒）+可必特53谢谢54谢谢54哮喘的研究进展苏州儿童医院徐仑55哮喘的研究进展苏州儿童医院徐仑1定义支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，当接触多种刺激因素时，气道发生阻塞和气流受限，出现反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和/或清晨发作或加剧，多数患者可经治疗缓解或自行缓解。56定义支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分共同参与的气道慢性提纲1、哮喘的严重性值得关注2、基因单核苷酸多态性是哮喘不同表现的根据3、气道高反应性是由免疫学致病机理左右4、婴幼儿的喘息并非都是哮喘5、注重实效的哮喘治疗原则(GINA)6、激素治疗中为何会出现激素抵抗7、β2受体激动剂会诱导受体耐受8、脱敏治疗可以调节Th1/Th2的平衡57提纲1、哮喘的严重性值得关注31、哮喘的严重性值得关注

世界各国哮喘的患病率都有所增加每年死于哮喘病的人数也有所增加缺课时间和经济负担也有所增加巴布亚新几内亚哮喘的患病率几乎为零581、哮喘的严重性值得关注世界各国哮喘的患病率都有所增加42、基因单核苷酸多态性是哮喘不同表现的根据

哮喘是多基因、常染色体、显性遗传病2003年人类基因组序列计划已鉴定出20多个不同染色体与哮喘有关的区域如2q145q3132、356p10q111211q12q13q14

16q17q20p等被克隆的有3个，20p上的ADAM33、13q14上的PDH11、2q14上的DPP10

人GCR基因定位于第5号染色体上，转录时形成两种mRNA

β2受体的基因编码在第5条染色体q31q32上人们发现β2受体基因存在着9个突变位点（单核苷酸多态性）

免疫调节基因位于第2条染色体q13-q21

白三烯合成相关的基因位于10q1112和5q35上

592、基因单核苷酸多态性是哮喘不同表现的根据

β2受体的遗传多态性与哮喘

β2受体的基因编码在第5条染色体q31q32上人们发现β2受体基因存在着9个突变位点需要持续口服激素才能控制症状的哮喘患者中75％是Arg16而非Gly16纯合子个体

夜间哮喘组Arg16→Gly等位基因出现的频率显著高于非夜间哮喘组

重度哮喘患者尸检肺中发现β2RmRNA水平明显下降60β2受体的遗传多态性与哮喘6

哮喘的本质是气道慢性变态反应性炎症参与炎症反应的细胞因子30多个、炎性介质30多个、粘附分子10多个，参与的细胞有各种炎性细胞和结构细胞哮喘的特征是气道高反应性哮喘形成的气道流速受限是可逆的哮喘形成的气道重塑也是可逆的

β2受体基因的第16和27编码基因的多态性，与青春期后发作的哮喘有关激素＋β2受体、激素＋白三烯调节剂激素＋氨茶碱治疗有关61哮喘的本质是气道慢性变态反应性炎症参与炎症反

父母一方有哮喘，有25%的孩子以后可发生哮喘

父母双方都有哮喘则50%子女有哮喘哮喘可以在任何年龄发生30%病人在1岁时有哮喘症状，多有家属哮喘及其他过敏性疾病史80－90%的哮喘儿童他们的首次哮喘症状发生在4－5y以前

常年发作多于季节性发作？哮喘发生开始的年龄早或晚与哮喘患儿的预后并无明确的关系长期研究指出50%哮喘患儿在10－20岁内症状消失但到成人期还是会有发作的可能62父母一方有哮喘，有25%的孩3、气道高反应性是由免疫学致病机理左右的

定义：变态反应（过敏反应）即对异己物质的不正常的免疫应答Th1细胞在早期能否保留对IL-4的反应？Th2细胞在早期能否保留对IL-12的反应？取决于细胞因子微环境。这种细胞因子微环境左右着Th1/Th2的漂移情况。所以，以Th1/Th2为中心的免疫应答反应能更准确的反映免疫学致病机理633、气道高反应性是由免疫学致病机理左右的定义：变态反Th1Th2炎症哮喘Th0CD3CD4细胞IL-3、GM-CSF、TNF-aIL-2、IFN-r、IL-4、IL-10IL-4、IL-5、IL-6IL-9、IL-10、IL-13GM-CSF、TGF-βIL-2IFN-γTNF-β64Th1Th2炎症哮喘Th0CD3CD4细胞IL-Th1/Th2平衡消长开始于母体子宫内

T细胞对环境变应原免疫的发展，开始于母体子宫内，导致Th0细胞弱激活，使Th0细胞向Th2细胞转化。生后，弱激活的Th0细胞受到（环境）变应原的反复刺激，以及Th1/Th2细胞亚群间的竞争交叉调节，使大多数人在食物变应原的刺激下，导致免疫应答下调，在吸入变应原的刺激下，选择长寿Ｔ记忆细胞群对正常人（非特应性者）几乎毫无例外的向Th1细胞转化，表明胎内Th2细胞导向性应答被免疫漂移扭转成正常情况65Th1/Th2平衡消长开始于母体子宫内T4、婴幼儿的喘息并非都是哮喘喘息是不是哮喘？至少要考虑4个因素1、有无特应性的体质—过敏试验2、有无气道高反应性—激发试验3、是否在感染中伴喘—病毒感染4、气道的生理特点—2岁以前664、婴幼儿的喘息并非都是哮喘喘息是不是哮喘？至少要考虑4个因其生理根据是气道高反应性和气道机械因素都可造成喘息支气管的收缩:大气道（≥2mm）及小气道（≤2mm）都会受到不同程度的影响，表现为支气管的收缩。运动、吸入自然界中的一些强气味及刺激性气味，都可以诱发哮喘，可以表现出症状也可以不表现出症状，都要作预防性治疗气道机械因素:新生儿终末细支气管的直径是0.1mm、2岁时为0.14mm、10岁时为0.16mm，而成人则是0.2mm67其生理根据是13

美国Martineze教授从1980年－2003年对1200多例小儿进行长达23年的前瞻性研究，在儿童喘息性疾病的危险因子、基因研究、肺功能、免疫功能等方面取得了极其丰富的信息，特别对儿童喘息的表型作了详尽的描述，对儿童哮喘及喘息性疾病的研究具有里程碑意义。Martineze认为，小儿喘息主要有3种表型68美国Martineze教授从1980年－2003年对1.婴幼儿暂时性喘息2.非过敏性持续性喘息3.过敏性喘息—哮喘691.婴幼儿暂时性喘息15

1、婴幼儿暂时性喘息：3岁前有1次以上的喘息到3岁就无喘息症状，生后第1年占80％以上；第2年占60％；第3年占30－40％属这种类型

危险因素:与出生时肺功能低下，母亲怀孕时吸烟和年龄较轻有关

喘息的机制:更多的是气道机械因素所致，个体的过敏证据少。支气管及细支气管的粗细同肺功能关系密切701、婴幼儿暂时性喘息：3岁前有1次以上的喘息到3岁就

2、非过敏性持续性喘息：喘息症状持续到3岁以上，其中40％为非过敏性喘息

喘息的机制：它与早期RSV的下呼吸道感染有关，某些患儿仅间隙性地在病毒感染时发作喘息症状，并随年龄的增长症状逐步缓解，这可能是一种免疫记忆现象，也可能是病毒感染对气道上皮及气道神经组织作用的结果其治疗的重点是抗病毒治疗和强化激素抗炎治疗，口服泼尼松可以显著降低急诊率和住院率712、非过敏性持续性喘息：喘息症状持续到3岁以上，

3、过敏性喘息即真正意义上的哮喘：可分为早发性(即3岁前)和晚发性(即3岁后)2种。两类型在6岁时表现对常见吸入过敏原过敏，但早发性的患儿表现为低下的肺功能和最高的IgE滴度危险因素：生后3年内，早发的喘息症状和早期的致敏是和肺功能损伤有关。特应性表现明显、喘息症状持续的患者，应强调及早并坚持长期吸入糖皮质激素723、过敏性喘息即真正意义上的哮喘：18过敏性哮喘入选患儿的标准为：在过去1年内有3次以上的喘息发作，加上以下1项主要指标或2项次要指标即可考虑将来发展为过敏性持续哮喘的可能性较大主要指标：本人有过敏性皮炎史，父母有哮喘史次要指标：有与病毒感染无关的喘息发作史，外周血嗜酸性白细胞增多，有过敏性鼻炎史。据Martineze统计，符合上述条件者有3／4在6－13岁时仍有哮喘症状；不具有上述条件者，68％在学龄期无哮喘发作

73过敏性哮喘19婴幼儿的慢性咳嗽并非都是咳嗽变异性哮喘支气管哮喘胸腺肥大咳嗽变异性哮喘误吸(呛奶)过敏性咳嗽主动脉压迫后鼻孔滴流综合征喉软骨发育不良胃食道反流气管支气管软骨发育不良嗜酸性细胞性支气管炎74婴幼儿的慢性咳嗽并非都是咳嗽变异性哮喘支气管哮喘5、注重实效的哮喘治

GINA方案（全球哮喘防治的创意）

1、吸入糖皮质激素类药物，以减轻因过敏而产生的气道炎症（治本）2、吸入β2受体激动剂，以减轻因炎症而引起的气道平滑肌收缩（治标）3、口服一种能增加β2受体数目的药物，以保证吸入β2受体激动剂的疗效（辅助）4、注射一种免疫调节剂，以平衡身体Th1/Th2的免疫功能（治本）5、减敏治疗（先做过敏原试验），以降低机体对过敏原的敏感性（治本）6、避免与过敏原接触，以减少哮喘发作的机会755、注重实效的哮喘治

GINA方案（全球哮喘防治的创意）哮喘阶梯治疗的16字口诀两喷、吃注、一减、一免、阶梯治疗、可上可下一喷激素类药物辅舒酮、普米克、普米克都保

舒利迭、信必可（Symbicort）一喷β受体激动剂万托林一吃β受体增量剂——酮替芬一注射免疫调节剂——斯奇康（调节Th1/Th2平衡）一减敏治疗（一定按标准进行）一避免与过敏原接触（靠宣传管理）预防76哮喘阶梯治疗的16字口诀两喷、吃注、一减、一免、阶梯治疗、可吸入激素类药物＋吸入β2受体激动剂＋吸入溴化异丙托品，治疗重症哮喘有非常好的效果（可必特）M受体拮抗剂：溴化异丙托品具有较强的抗胆碱作用，较阿托品强1～2倍对支气管平滑肌M受体有较高的选择性不增加痰液的粘度对不能耐受β2受体激动剂者尤为适用77吸入激素类药物＋吸入β2受体激动剂＋吸入溴化异吸入型糖皮质激素（glucocorticoid,GCs)是治疗这种炎症并控制哮喘发作十分有效的一线首选药物。其疗效与吸入型糖皮质激素有关;与激素受体(GCR)有关。因此我们既要了解激素受体又要了解激素的有关特点，还要掌握好使用方法，才能使治疗发挥最大效能6、激素治疗中为何会出现激素抵抗78吸入型糖皮质激素（glucocorticoid,糖皮质激素受体(GCR)与皮质激素(GCS)的抗炎作用激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE

糖皮质激素

反应分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.胞膜I-kBβ增加②NF-kB减少弥散结合转移结合转录诱生①负性GRE-GCS反应分子GRE-GCS反应分子两个蛋白GCR-α蛋白能与激素结合GCR-β蛋白能与DNA结合三个区“GCs结合区”“调节区”“DNA结合区”

T1激活区：一旦与DNA相结合即被激活T2激活区：是GCR信号传导到细胞核内的重要区域I型部分抵抗II型完全抵抗79糖皮质激素受体(GCR)与皮质激素(GCS)的抗炎作用激素受

激素抵抗型哮喘的发生及处理激素对绝大多数哮喘患者是有效的，大约有0.1%的病人没有效，这部分病人称做激素抵抗型哮喘(stiroidresistantasthma,SRA)，这种情况与激素受体关系密切。1996年Woolcock将激素抵抗型哮喘分为两型Ⅰ获得型Ⅱ

原发型80激素抵抗型哮喘的发生及处理26

I型为部分激素抵抗型：是获得性的外周血中GCR-β(糖皮质激素受体)数量明显增高GCR-a与DNA的结合明显减少说明GCR-β可干扰GCR-a与DNA的结合提示Ｉ型SRAGCR与DNA的结合下降I型SRA需要长期大剂量使用GCS才能控制症状

II型为完全激素抵抗型：是原发性的结合缺陷II型SRA对GCS治疗完全无效故多数学者主张应尽早停用GCS81I型为部分激素抵抗型：是获得性的27

目前能够既减少GCs剂量又能够控制症状的药物有

白细胞三烯拮抗剂孟鲁斯特和扎鲁斯特

氨茶碱色甘酸钠奈多罗米钠免疫球蛋白82目前能够既减少GCs剂量又能够控制症状的药物理想的吸入糖皮质激素需具有的5个特点

特点高脂溶性，迅速进入细胞高受体选择性高受体亲合力并结合持久高局部抗炎活性高肝脏首过代谢率无活性代谢产物益处快，迅速起效好，发挥抗炎好久，在肺部作用持久著，临床疗效显著少，全身副作用少83理想的吸入糖皮质激素需具有的5个特点特点益处29

目前国内临床常用的吸入型糖皮质激素有三种：

二丙酸倍氯松（BDP,必可酮)

布地奈德(BUD,普米克)

丙酸氟替卡松(FP,辅舒酮)

舒利迭（丙酸氟替卡松125µg＋沙美特罗50µg）信必可（布地奈德80µg＋福莫特罗4.5µg）

84目前国内临床常用的吸入型糖皮质激素有三种：三种常用吸入型糖皮质激素特性比较

比较二丙酸倍氯米松(BDP必可酮）布地奈德(BUD普米克)丙酸氟替卡松(FP辅舒酮)受体亲和力

低=bud的1/23,fp的1/45高介于bdp/fp之间高于BDP/BUD肺内沉积率

低于BUD/FP高

低于BUD水溶性

低为0.1mg/L高为14mg/L极低只有0.04mg/Lt1/2

短2.8h长结合物18h中14.4h粘膜结合力结合少滞留时间短结合多滞留时间长浓度低结合少

局部抗炎作用较BUD/FP弱较BDP强较FP弱强于BDP/BUD生物利用度20%,易入循环6-10%,较少进入循环约16%清除速率

低,仅0.18L/min高,约为1.4L/min较高,约为1.4L/min分布容积1.3L/kg2.7L/kg3.18L/kg85三种常用吸入型糖皮质激素特性比较比较二丙酸倍炎症细胞细胞因子糖皮质激素结构细胞。。。。。嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌腺体细胞因子介质渗漏２受体腺体分泌

数量（凋亡）数量细胞因子数量糖皮质激素针对气道炎症反应的靶细胞BarnesPJ.AmRevRespir1992.86炎细胞因子糖皮质激素结。。。。。嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥目前已知呼吸道内至少有4种受体α受体β受体Η受体Μ受体这4种受体都与呼吸功能有关β2受体的基因已被克隆和序列化，目前已被证实7、β2受体激动剂会诱导受体耐受87目前已知呼吸道内至少有4种受体7、β2受体激动剂会诱导受体耐β受体，从气管到末梢细支气管平滑肌细胞上的受体密度越来越高其中90％的受体是β2亚型10%是β1受体β1受体介导的支气管平滑肌松弛是靠交感神经刺激起反应的故属于神经元受体

β2受体则靠肾上腺素或外源性肾上腺素能激动剂的作用起反应故属于激素受体治疗效果与受体的数目成正比许多介质、激素具有调节靶细胞受体数目的功能。使相应的受体减少—向下调节(Down-regulation)使受体数目增多--称为向上调节(Up-regulation)88β受体，从气管到末梢细支气管平滑肌细胞上的受体密

影响细胞膜上受体密度的因素很多:⑴细胞的周期变化⑵儿茶酚胺失效的自身调节⑶甲状腺和肾上腺皮质激素(4)抗β受体的循环性自身抗体会影响细胞膜上受体的密度

年龄是β受体密度和功能的决定因素，未成熟儿和新生儿β受体的密度以及与异丙肾上腺素或外源性肾上腺素的反应能力，均随年龄的增加而增加，到学龄期才达到成人水平。

某些病理状态下受体数目也是可变的89影响细胞膜上受体密度的因素很多:35β2受体的结构和作用机理β2受体是一种完整的膜蛋白，系单

个多肽链，由413个氨基酸组成，分子量为6400D。具有7个呈α螺旋的疏水跨膜区，每个跨膜区由20～30个氨基酸组成，N-末端在细胞外

，含两个糖基化的天氡酰胺，C-末端在细胞内，为三个环状结构。跨膜区本身与配基结合密切相关，而胞浆区与鸟苷酸结合调节蛋白(Gs蛋白)

相互作用

细胞膜7个呈α螺旋的疏水跨膜区由20～30个氨基酸组成N-末端在细胞外C-末端在细胞内三个环状结构β2受体模式图90β2受体的结构和作用机理β2受体是一种完整的膜蛋β2受体作用机制模式图β2受体激动剂与β2受体结合，通过G蛋白耦联传递信息，激活腺苷酸环化酶(AC)促进ATP转变为c-AMP，使平滑肌细胞内c-AMP增高c-AMP作为第二信使，激活蛋白磷酸酶，使底物磷酸化，使细胞内游离钙减少，引起支气管平滑肌松弛，并抑制肥大细胞释放介质β2受体激动剂β2受体拮抗剂G蛋白腺苷酸环化酶β2受体使底物磷酸化使细胞内游离钙减少，引起支气管平滑肌松弛，并抑制肥大细胞释放介质增加细胞内质网对钙的吸收抑制钙向细胞内流鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合调节蛋白①②与细胞膜上钾通道相互作用，而产生松弛平滑肌效应91β2受体作用机制模式图β2受体激动剂与β2受体

β受体数目或功能的异常，大致有三种情况：⑴β受体反应性降低或β受体缺陷(多态性)。给同样的β受体激动剂，哮喘患者血清c-AMP的上升幅度低于正常人⑵受体由β受体转变为α受体。有人检测哮喘动物肺组织均浆中α受体数目增多，β受体数目减少，α/β比值异常，正常动物为1:30，哮喘动物为1:12，提高了2.5倍，推测哮喘时β受体可能转变为α受体，将哮喘病人的淋巴细胞与氢化可地松一起培养，再进行结合实验，可见已经降低的α/β比值又恢复正常，间接地支持β受体可能变为α受体的推断⑶自家抗体破坏了β受体与配基的结合。有人在过敏性鼻炎和哮喘病人血清中检测到抗β受体的抗体，这种抗体可抑制β受体与配基结合，导致疾病的发生92β受

糖皮质激素在过量的儿茶酚胺影响下，能抑制β受体的内在化，增加细胞表面β受体的数目，增加β受体与腺苷酸环化酶的结合，因此糖皮质激素除了抗炎作用以外，对β受体具有向上调节的作用。

酮替芬为Η1受体拮抗剂，因其平喘作用甚微，已不用，但近年来知道此药尚能消除β2受体对其激动剂的耐受性，提高β2受体的敏感性，故常将其与β2受体激动剂合用如何提高β2受体的数目？93糖皮质激素在过量的儿茶酚胺影响下，能抑表1β肾上腺素能受体在呼吸道的功能

细胞类型作用受体亚型呼吸道平滑肌细胞松弛作用β2

收缩作用α1肥大细胞抑制介质的释放β2支气管小血管阻止渗漏β2收缩作用α1上皮细胞增加液体运输β2粘膜下腺体增加分泌

β1＋β2抑制分泌α1Ⅰ型肺泡细胞增加液体再吸收

β1Ⅱ型肺泡细胞合成肺表面活性物质β2Ⅱ型肺泡细胞增加液体β1＋β2

94表1β肾上腺素能受体在呼吸道的功能表2β2肾上腺素能受体激动剂

药物

β2受体特异性高峰作用时间/分ug/喷入次数/日作用开始/分持续作用/h异丙肾(isoproterenol)无3151250/2次/日异他林(isoetharine)有10302～3680/2次/日奥西那林(orciproterenol)有10453～61300/2次/日特布他林(terbutaline)有10604～6400/2次/日沙丁胺醇(salbutamol)有10604～6180/2次/日吡布特罗(bibuterol)有10604～6400/2次/日比托特罗(bitoterol)有10603～81050/3次/日非诺特罗(firoterol)有10604～8