去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的应用已经疼痛药物的进展论文（共2篇）

去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的应用已经疼痛药物的进展论文〔共2篇〕第一篇：去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的应用近年来，去甲基化药物在血液系统肿瘤治疗中的作用越来越遭到看重。与传统化疗药物相比，去甲基化药物的毒、副反应相对较轻，加之作用机制不同，治疗骨髓增生异常综合征〔myelodysplasticsyndromes，MDS〕和急性髓细胞性白血病〔acutemyelocyticleukemia，AML〕等的疗效更好。1去甲基化药物去甲基化药物治疗的理论基础是表观遗传学。后者是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化并最终导致了表型的不同。表观遗传学对由DNA决定遗传特征〔由DNA到RNA、再到蛋白质进行表达〕的“中心法则〞作了补充，指出生物的遗传特性在不改变其基因序列的情况下也会发生变化，而这种变化在肿瘤的发病机制中已一再被检测到。如今以为，决定表观遗传学经过的重要因素包含DNA修饰、组蛋白修饰和非编码RNA调控。DNA甲基化是一种最为主要的表观遗传学修饰，在DNA甲基转移酶〔DNAmethyltransferase，DNMT〕的催化下，胞嘧啶的第5位碳原子被甲基化，进而改变为5-甲基胞嘧啶。在哺乳动物基因组中，DNA甲基化的重要位点是CpG二核苷酸，它在基因组中呈不均匀分布。在某些区域，CpG序列的密度较平均密度高10～20倍、鸟嘌呤和胞嘧啶的总含量50%、长度200个碱基，这些区域被称为CpG岛。大约50%的人基因中含有CpG岛，常位于基因上游调控区的启动子区。启动子区的CpG岛通常处于非甲基化状况，基因能正常表达。当CpG岛发生甲基化时，会影响基因转录调控，使基因表达发生沉静。而去甲基化药物能改变这一病理经过，进而到达治疗目的[1]。现有去甲基化药物重要为DNMT抑制剂，可分为核苷类和非核苷类2类，其中核苷类去甲基化药物中的阿扎胞苷和地西他滨是当前临床应用较广且以去甲基化为重要作用机制的药物。2在血液系统肿瘤治疗中的应用2.1治疗MDS在MDS的治疗中，去甲基化药物的作用越来越遭到看重。近年来多项研究证明，MDS的分子异常包含DNA甲基化等表观遗传学进程，如CpG岛的高甲基化和基因启动子区的甲基化即与MDS的严重性和患者的生存期相关，而使用去甲基化药物治疗虽不能治愈MDS，却可获高反应率。与需要且可承受造血干细胞移植术的年轻患者相比，去甲基化药物更适宜用于老年患者，这重要表如今血液学参数改善和生存时间延长上，因即便没有到达完全缓解的患者也同样能够获得这些受益之处[2]。地西他滨用于老年患者的安全性已得到多项临床试验确实认，而被以为无骨髓毒性的阿扎胞苷亦被证明对老年患者有很好的疗效和安全性，对需承受造血干细胞移植术的患者也一样。有人建议将地西他滨和阿扎胞苷用于“先期治疗〞，但这种“桥接治疗〞的需要性还待更多研究的证明[3]。在治疗MDS时，去甲基化药物的疗效多需在治疗2～4个疗程后才逐步显现，终止治疗后则会导致疾病复发[4-5]。即便不间断地承受去甲基化药物治疗，几乎所有的患者也仍难以避免疾病的耐药和复发，而一旦出现疾病耐药或复发就会大大缩短患者的生存期[6]。当前，MDS患者可通过国际预后评分系统〔InternationalPrognosticScoringSystem，IPSS〕、国际预后评分系统修正版和卫生组织的预后评分系统进行分层，这对恰当地使用去甲基化药物具有实际指点意义。对IPSS评分为低危和中危-1的患者，减少的血细胞类型、促红细胞生成素浓度以及细胞遗传学、分子生物学异常如5q、DR-15等生物学特征是选择恰当的一线治疗药物的根据，去甲基化药物重要用于输血依靠的、经促红细胞生成素等药物一线治疗后复发或耐药患者的后续治疗。也有人提出应使用阿扎胞苷一线治疗重要表现为血小板减少和中性粒细胞减少的低危MDS患者。一些临床试验结果显示，地西他滨或阿扎胞苷治疗低危MDS患者的总反应率为30%～60%。对IPSS评分为中危-2和高危的患者，去甲基化药物已用于一线治疗，可使患者获得较高的总反应率和较长的总生存期，且毒性明显较低。在临床试验中，地西他滨或阿扎胞苷单药治疗高危MDS患者的总反应率为40%～55%。但异体造血干细胞移植还是可治愈MDS的唯一选择[2，7]。当前尚不能完全预测去甲基化药物治疗的疗效。骨髓增生异常法语工作组建立了一套预测模型以预测去甲基化药物治疗的总反应率、反应连续时间和总生存期，同时提出先期使用低剂量阿糖胞苷、骨髓原始细胞占比15%以及异常核型与反应率相关，复杂核型与反应连续时间相关，总生存期与体能状况等因素相关，并建立了积分系统[8]。也有报道称，骨髓纤维化的出现对去甲基化药物治疗晦气[9]。2.2治疗AML去甲基化药物现已在AML治疗中占领主要地位。AML患者广泛存在基因高甲基化现象，常见的甲基化基因有8种，约95%的AML患者至少有1种基因高度甲基化，75%至少有2种基因高度甲基化。这些数据提示去甲基化药物在AML治疗中的潜力，但其同样被以为无法治愈AML。当前，经典的蒽环类药物和阿糖胞苷联合诱导化疗方案还是AML的首选诱导化疗方案，且造血干细胞移植术还是AML的最重要治愈性治疗手段。但对一些难以承受惯例诱导化疗方案和造血干细胞移植的患者如老年AML患者，去甲基化药物因相对较低的毒性和较好的疗效已经成为主要的治疗药物。地西他滨已获准治疗这类AML患者，常用治疗方案为20mg/〔m2·d〕×5d。临床试验证明，地西他滨治疗的反应率优于支持治疗和低剂量阿糖胞苷；也有临床试验显示，地西他滨治疗可获较之支持治疗更长的生存期。但与惯例诱导化疗方案不同，去甲基化药物治疗AML往往需要进行多个疗程后能力到达完全缓解且此疗效无法持久维持[10]。最近国内报道，地西他滨联合阿柔比星、粒细胞集落刺激因子等治疗初治及难治/复发AML的疗效较好；也有地西他滨联合硼替佐米治疗的报道。虽然去甲基化药物已用于AML治疗，但其不能治愈疾病，对那些治疗有效患者的后续治疗选择也还处在探索阶段。有关研究证明，某些分子学和细胞遗传学参数与患者对地西他滨治疗的反应有关。例如，有人发现，对地西他滨治疗有反应患者的DNMTmiR-29b水平明显高于无反应患者[11]。一项回首性分析显示，伴有5和7号染色体异常的患者对阿扎胞苷或地西他滨治疗的反应与对大剂量伊达比星和阿糖胞苷治疗类似，且患者的连续反应时间和中位生存期也更长。DNMT3A基因突变为AML的独立的预后不良指标，不受患者的年龄、白细胞计数、染色体组型和其他遗传学参数的影响[12]。但利用细胞遗传学和分子生物学参数来预测患者对去甲基化药物治疗的反应尚处在探寻求索阶段，现还只能通过患者的病程、肿瘤增殖水平和一些临床指标来作治疗前评估。2.3治疗慢性粒单核细胞性白血病〔chronicmyelo-monocyticleukemia，CMML〕造血干细胞移植术也是CMML的治愈性治疗手段。但由于年龄和并发症等原因，CMML患者往往只能承受低剂量化疗治疗，无法有效控制疾病进展。在CMML患者中发现存在细胞周期调节基因p15〔INK4b〕的异常甲基化以及降钙素基因和细胞信号转导抑制因子-1基因的甲基化，这给对CMML进行去甲基化治疗提供了一定的理论基础。一项对31例CMML患者进行的临床试验显示，以每6周为1个疗程、每疗程使用地西他滨15mg/〔m2·次〕×3次/d×3d治疗1～6个疗程，总反应率为26%〔完全缓解率10%、部分缓解率16%〕，骨髓改善率为19%，疾病稳定率为32%，2年生存率为25%，所有患者的中位生存期为15个月[13]。与治疗MDS和AML类似，地西他滨在近年来进行的一些临床试验中也不再以大剂量使用。一项临床试验以每28d为1个疗程、每疗程使用地西他滨20mg/〔m2·d〕×5d治疗CMML患者共3个疗程，结果发现总反应率为38.6%，2年总生存率为48%，中位无进展生存期为12个月，3/4级不良反应为血细胞减少、感染和乏力[14]。2.4治疗其他血液系统肿瘤对慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤等亦有使用地西他滨等去甲基化药物治疗的研究报道，但疗效尚待进一步临床试验的证明。3结束语DNA甲基化异常被以为是血液系统肿瘤发生、发展的一个主要生物学机制，一些临床试验也已证明去甲基化药物治疗某些血液系统肿瘤的疗效确切，但仍需对如联合用药和最适治疗剂量等作进一步的研究，以期获得更好的治疗疗效。上海医药2014年11期赵旻王椿第二篇：关于治疗肿瘤疼痛药物的进展肿瘤疼痛已成为肿瘤病人治疗和生存的又一障碍，由于疼痛而引起病人出现的心情抑郁，食欲减退，睡眠障碍将严重摧毁病人的生存意志，降低了免疫功能致使病人不肯耐受肿瘤的其他治疗造成肿瘤病人求存意识及生存质量下降，导致早期死亡。因而合理使用疼痛药物治疗癌症患者，成为癌症治疗经过中主要的环节。一非类固醇类抗炎药物〔non-steroidalanti-in-flammatorydrugs，NSAIDs〕及非NSAIDs〔non-NSAIDs〕类麻醉剂NSAIDs〔布洛芬、双氯芬酸钠等〕曾是临床应用最多的麻醉剂，但该药服用后产生的副反应，如：消化性溃疡，阻断血小板凝集，肝、肾功能减退等，严重影响了其广泛的应用范围。为此，人们试图探究出NSAIDs的作用机制，以求减少其副作用，最大限度地为病人效劳[1]。既往人们普遍以为，NSAIDs是通过抑制COX-1〔环氧酶-1，又称前列腺素合成酶〕和COX-2〔环氧酶-2〕，减少前列腺素的合成，降低神经末梢对缓激肽和其他疼痛介质的敏感性而发挥镇痛作用。但近年来的研究发现，COX-1和COX-2的作用机制完全不同。COX-2是一种炎性反应递质，NSAIDs与其结合后会降低其作用效价，阻断炎症反应，产生镇痛作用。而COX-1是一种维持肾脏及肝脏组织内环境稳态的主要递质，NSAIDs与其结合后会降低其生物效能，毁坏内环境的稳态，导致多种副作用的出现。因而，能与COX-2特异作用的镇痛药物是理想的选择，如故当前可应用的非NSAIDs类麻醉剂的种类还较少，适应证也还特别局限，重要应用于癌症引起的慢性疼痛[1]。二阿片类麻醉剂〔opioidsanalgesics〕1.阿片类麻醉剂包含阿片受体冲动剂〔吗啡、哌替啶、芬太尼等〕和阿片受体阻断剂〔纳络酮、纳屈酮等〕两大类，是当前治疗慢性疼痛的常用药物。文献报道应用阿片类麻醉剂能够使41%～100%慢性非肿瘤性病人的疼痛完全缓解，但长期应用阿片类制剂有可能导致呼吸抑制、镇静、恶心、呕吐、便秘、头晕认知功能减退等副反应及药物耐受性、依靠性及成瘾性，大大限制了其临床应用。既往以为阿片类麻醉剂是通过中枢神经系统内的内源性阿片〔L、J、D〕受体发挥作用，它重要位于脊髓胶质区、导水管四周灰质、中缝核、丘脑核、边沿系统、纹状体及下丘脑等部位。近年来研究证明，阿片类麻醉剂还与N-甲基-D-天冬氨酸〔N-methyl-D-aspartate，NMDA〕受体及兴奋性氨基酸〔excitatoryaminoacidreceptors，EAA〕受体结合，其中NMDA受体与其药物耐受性的构成有关，EAA受体与反复应用吗啡所致的痛觉8过敏有关。将来可望研制一种NMDA/EAA受体拮抗剂的复合物，以减少阿片类麻醉剂的副反应和药物耐受性，更好地发挥其镇痛作用。近年来研究还发现，在脊髓后根初级传入神经元〔primaryaffer-entneurons，PANs〕的中枢及外周两端均有阿片受体的表达，这与组织损伤及炎性刺激所导致的疼痛有关，在部分应用阿片类制剂同样有镇痛作用，而且避免了在中枢应用阿片类制剂时的某些副作用。因而，近年来人们对应用阿片类制剂治疗慢性疼痛的观点有所改变：1应用阿片类制剂治疗慢性疼痛导致的成瘾性是很低的；o耐受性并不影响长期应用阿片类制剂；？其副作用如迟滞、恶心会逐步消失，便秘可予饮食及药物调整；？阿片类制剂在中枢神经系统及四周神经系统均有镇痛作用，部分应用较全身应用能减少副反应和药物耐受性。在这里基础上，1997年由美国疼痛医学研究院〔theAmericanAcademyofPainMedicine，AAPM〕和美国疼痛学会〔theAmericanPainSociety，APS〕共同提出了正规应用阿片类制剂的用药指南。但是，说明阿片类制剂镇痛作用的分子机制与研制特异性受体阻断剂是当前研究的重点和广泛应用阿片类麻醉剂的前提[2]2.曲马多属于非肽类镇痛药，它的空间构造类似非肽的部分构造可以与阿片受体特异性结合冲动受体产生生物效应。曲马多镇痛作用机理近似吗啡有强的镇痛作用，但无吗啡严重副作用无耐受性和身体依靠性，无便秘呼吸抑制和欣快感等作用或作用甚弱，适用于中轻度癌症疼痛，口服50-100mg/次，每日剂量不跨越400mg[1]。三其他药物人们就尝试应用抗抑郁剂〔以三环类抗抑郁剂为主〕，治疗慢