耐多药结核病3课件

耐多药结核病

武汉市结核病医院

耐多药结核病

MDR—TB

耐多药结核病MDR—TB◆20世纪80年代推行短程化疗以前：

MDR-TB指对SM和INH两种药物产生耐药的结核病。◆20世纪80年代推行短程化疗以后：

MDR-TB指对INH和RFP两种或两种以上药物产生耐药的结核病。SM和INH短程化疗以前短程化疗以后INH和RFP⒈根据实验室证实体外耐药情况分类一耐药种类及定义体外耐药情况1.1单耐药1.2多耐药1.3耐多药1.4超级耐药对1种一线药耐药对≥2种一线药耐药(除外同耐HR)对≥HR一线药耐药耐多药结核病（MDR-TB）

耐一线药同时耐二线药(6种主要二线药至少3种)一耐药种类及定义

2.根据耐药病变部位分类

2.1肺结核

2.2肺外结核

肺实质结核病

肺结核与肺外结核并存，则归肺结核类型。

肺以外器官结核病多部位肺外结核并存，以严重程度依次诊断。定义部位主要目的是为了登记报告需要登记报告需要病变部位耐多药结核病一

耐药种类及定义二

耐药结核病流行病学三

结核菌耐药机制四

耐多药结核病诊断五耐多药结核病治疗耐药结核病流行病学二耐药结核病流行病学1.WHO/IUATLD2003年全球结核病耐药监测

（对109个国家或地区调查）

耐1种药耐药率MDR耐药率中位值中位值原发性耐药10.7％1.2％（0～57.1％）（0～14.2％）获得性耐药23.3％7.7％（0～82.1％）（0～58.3％）

估算全球MDR-TB实际病人数≥100万二耐药结核病流行病学

2.我国加入全球结核病耐药监测数据显示2.1初始耐药率14.8％～35.7％2.2获得性耐药率33.7％～66％2.3初始MDR率2.1％～10.8％

2.4获得性MDR率15.7％～36.8％我国结核菌耐药特点：耐药率高、新患者耐药率高、耐药种类多、耐多药率高。耐多药结核病一

耐药种类及定义二

耐药结核病流行病学三

结核菌耐药机制四

耐多药结核病诊断五耐多药结核病治疗结核菌耐药机制三结核菌耐药机制

主要机制----染色体靶基因突变

已发现结核菌耐药基因突变靶点

药物有关突变基因靶点

INHKatGinhAahpCKasARFPrpoBPZApncAEMBembBSMrpsLrrsAmk/KmrrsCmp/VitlyArrsFQsgyrAgyrB靶基因突变使结核菌失去对药物的敏感性靶基因突变三结核菌耐药机制

主要机制----染色体靶基因突变

自发耐1种药频率10-6～10-8同时自发耐2种药频率10-14同时自发耐3种药频率10-18～10-20⒈染色体基因自发突变自发耐多药结核病的出现可能性极小耐多药结核病①自发突变频率很低②药物不同，耐药的突变位点不同三结核菌耐药机制主要机制----染色体靶基因突变

◆医疗：不适当的方案◆药物：不合理的供应/质量◆病人：不合理的用药2.人为放大了的基因突变（95％以上）

MDR-TB的发生完全是人为因素造成多个相互独立基因突变的逐渐累加--MDR-TB耐多药结核病一

耐药种类及定义二

耐药结核病流行病学三

结核菌耐药机制四

耐多药结核病诊断五耐多药结核病治疗耐多药结核病诊断

四耐多药结核病诊断

⒈疑诊依据

2.确诊依据

四耐多药结核病诊断

2.1痰抗酸菌检查至少2次阳性 2.2经菌型鉴定证实为MTB2.3证实MTB同时耐≥H、R药物

（实验室检查）2.确诊依据

耐多药结核病一

耐药种类及定义二

耐药结核病流行病学三

结核菌耐药机制四

耐多药结核病诊断五耐多药结核病治疗

耐多药结核病治疗⒈

抗结核药物分类、分组⒉结核菌对药物耐药特点⒊MDR-TB化疗药物选择⒋MDR-TB化疗方案5.抗结核药物不良反应⒍MDR-TB治疗管理

㈠化学疗法抗结核药物分类、分组⒈抗结核药物分类、分组分类、一线药INH、RFP、EMB、PZA、SM.

二线药

Eto/Pto、PAS、FQsKM/Amk、Cmp、Cs…

其他类新近用于治疗的抗生素

三线药抗结核药物分组1组2组3组4组5组一线口服药INHRFPPZAEMB注射药SmKmAmkCmpVi氟喹诺酮类药CfxOfxLfxMfxGfx…二线口服药Eto/PtoCsPASTB1…

疗效不确定药CfzA/CClrLzd…⒈

抗结核药物分类、分组⒉结核菌对药物耐药特点⒊MDR-TB化疗药物选择⒋MDR-TB化疗方案5.抗结核药物不良反应⒍MDR-TB治疗管理

㈠化学疗法结核菌对药物耐药特点

2.1交叉耐药性

2.2耐药稳定性

2.3耐药不均性⒉

结核菌对抗结核药物耐药特点耐药特点2.1.1单向交叉耐药有明确单向交叉耐药的药物：◆ViAmk/KmSm;

耐耐××√×耐√√选药顺序SMAmk/KmVi/Cmp◆Eto/PtoTB1

耐×选药顺序TB1Pto/Eto单向交叉

2.1.2双向交叉耐药RFP利福霉素类

RFBRFT利福拉齐Ofx氟喹诺酮类

Gfx

CfxSfx

LfxMfx

AmkKm

CmpVi

EtoPto有确定双向交叉耐药的药物：INH异烟腙

CsTrd

双向交叉

2.2耐药稳定性

2.2.1稳定性强类2.2.3稳定性差类

⒉

结核菌对抗结核药物耐药特点耐药特点2.2.2稳定性中类RFP，停药后有少部分可恢复敏感性，复敏率为4.2%

CS、Eto/Pto、TB1、SM不易复敏尤其是CS、Eto/Pto

2.2.1

稳定性强类

2.2.2稳定性中类2.2.3稳定性差类INH最差，停36周复敏率为88.5％PAS停药一段时间后复敏率为83.3%2.2耐药稳定性⒉

结核菌对抗结核药物耐药特点耐药特点

2.3.2低耐菌

2.3耐药不均一性

意义

◆对某种药物低耐时，可考虑增大剂量使用。

◆敏感菌占比例极小，但能转为优势菌加重病情。

2.3.3敏感菌

2.3.1高耐菌⒈

抗结核药物分类、分组⒉结核菌对药物耐药特点⒋MDR-TB化疗方案⒊MDR-TB化疗药物选择5.抗结核药物不良反应⒍MDR-TB治疗管理

㈠化学疗法MDR-TB化疗药物选择⒊

MDR-TB化疗药物选择依次从1～5组中选择

的选择一线口服药1组INHRFPEMBPAZ

已产生耐药耐或不耐药

的选择1组一线口服药1.INH◆耐药稳定性差，复敏率较高◆有延缓细菌对其他药产生耐药性◆低耐时，加大剂量治疗可能有效

KatG突变KatG突变——完全缺失，则为高耐菌，占10%～24%；KatG突变——随机突变，占50%～70%

将INH转为异烟酸效率↓INHMIC不变或低中度↑

InhA突变InhA突变——低耐菌细胞内InhA浓度↑，同时INH作用相对↓。

低耐时－－可选用但不包含在4个主药之列

的选择1组一线口服药1.INH◆耐药稳定性差，复敏率较高◆有延缓细菌对其他药产生耐药性◆低耐时，加大剂量治疗可能有效

的选择1组一线口服药⒉RFP◆耐药后，复敏可能小；◆所有利福类药物，有高度交叉耐药；

耐药后：

RFP不应再选用

新型利福霉素可能无效

的选择1组一线口服药⒊EMB

能有效地促进其它药物进入菌体内的速度，提高胞内药物浓度有破壁作用◆DST证实敏感或用药史提示有效应选用◆低耐时，仍可考虑选用，但不包含在4个主药之列敏感有效

的选择1组一线口服药⒋PZA◆与氨基糖苷类伍用,可获得细胞内外最大杀菌作用.

◆其细胞内杀菌活性,可因氟喹诺酮类药物应用得到加强.◆仅在标准初、复治方案中用过，或总疗程在4～5个月，仍有选用价值。◆结核菌对INH、RFP、SM已耐药,很可能也对PZA耐药，需慎选。

◆理论上推断，病人常伴肺部慢性炎症，可产生有利于PZA发挥作用的酸性环境⒋PZA

2组的选择注射药物◆继续选用其它注射药，依次为：

SMAmk

Km耐耐CmpVi选用一种有效的注射药物◆SM菌株敏感，应首选◆SM耐药后，不应再选用×××

的选择氟喹诺酮类药物3组应选一种氟喹诺酮类药物◆已肯定为MDR-TB化疗方案的主选药物◆如条件允许，应推荐使用最高一级→抗菌活性:Mfx=Gfx>Lfx>Ofx=Cfx→相互间存在交叉耐药性→可能有可变性的交叉耐药性FQsMfx=GfxLfx

的选择4组二线口服药构成化疗方案中的核心药①Eto/Pto②PAS③CS/Trd④TB1

方案中不足4种肯定有效的药物，则需加用二线口服药中最可能有效的药物，甚至构成5～7种药的方案。PtoPAS不足4种二线口服药5～7种药CS

的选择4组二线口服药①Eto/Pto②PAS③CS/Trd④TB1◆需选用其中二种药物CS＋Eto/Pto或CS＋

PAS→Eto/Pto＋PAS：胃肠道反应率增高，可引起甲低；→PAS:我国采用早期静脉滴注.中后期口服力克肺疾/结核清。→Eto/PtoCSTB1耐药稳定性强不易复敏，尤其前两者◆需选用其中一种药物，常首选Eto/Pto

或PAS(肠衣制剂)

常首选→CS本身不易产生耐药性，又可防止细菌对Eto/Pto产生耐药性；◆需选用其中三种药物，CS＋Eto/Pto＋

PAS

的选择

5组疗效不确定药物

Cfz、Amx/Clv、Clr、Lzd……

◆不常规应用于MDR－TB；WHO建议不常规◆仅在1～4组药物中无法构成合理化疗方案时可以考虑选用无法⒈

抗结核药物分类、分组⒉结核菌对药物耐药特点⒊MDR-TB化疗药物选择⒋MDR-TB化疗方案5.抗结核药物不良反应⒍MDR-TB治疗管理

㈠化学疗法MDR-TB化疗方案⒋

◆方案应建立在详实的既往用药史的基础上

◆依据可信赖实验室DST结果指导方案设计◆不选用对病人不安全的药物◆不选用存在交叉耐药的药物◆根据功效依次从1～5组药物中选用详实可信赖不选用不选用◆方案中应包括至少4种肯定或几乎有效药物MDR-TB化疗方案

4种肯定几乎有效◎既往用药未失败的药物◎DST提示敏感的药物◎本地区不常用的药物◎密切接触的病人不耐药的药物◎同类病人监测敏感的药物根据功效4.1方案设计的基本原则3.2推荐的化疗方案3.2.1

WHO推荐三种基本化疗方案

⑴标准化—化疗方案

⑵个体化—化疗方案

⑶经验性—化疗方案⒋

MDR-TB化疗方案⒋

3.2.1WHO推荐三种基本化疗方案

⑴标准化—化疗方案

MDR-TB化疗方案

第五轮中国全球基金结核病项目MDR-TB标准化方案

6Cs-Z-Am-Ofx-Pto

/

18

Cs-Z-Ofx-Tto核心药：1种注射剂＋1种氟喹诺酮类药物

、耐多药种※

强化期巩固期

药物时间(月)＃药物时间(月)＃

H、R、SZ+E+F+A+Pt3Z+E+F18

H、R、E、SZ+F+A+Pt+IX3F+Pt+IX21

H、R、Z、SE+F+A+Pt+IX3F+Pt+IX21

H、R、Z、E、SF+A+Pt+2IX3F+Pt+2IX21IX：药敏试验或既往用药史评估后认为仍敏感或从未用过的药物

F：氟喹诺酮类药物.※:已耐药或估计已耐药.＃最短用药时间⒋

MDR-TB化疗方案

3.2.2国内推荐的化疗方案

3.2推荐的化疗方案

3.2.3(小结)⑴方案使用有效的一线口服药一线口服药⑵方案中包括1种有效注射药⑶方案应用1种氟喹诺酮类药物⑷加用二线口服药使方案构成至少4种确定有效药物，甚至5～7种药物⑸以上无法产生合理方案.再选第5组药物1种有效注射药1种氟喹诺酮二线口服药再选第5组核心药化疗方案遵循设计方案的基本原则－－制定方案

遵循

⒋

◆各药物剂量根据病人体重决定◆药物至少使用6次/周，最好每日顿服

◆注射药疗程至少6个月,或痰菌阴转后4个月

◆疗程于痰涂或痰培阴转后至少18个月(24)MDR-TB化疗方案

3.3化疗方案实施方法体重决定使用6次/周6个月阴转后◆密切监测药物不良反应，及时处理

◆全程治疗使用DOTDOT密切监测⒈

抗结核药物分类、分组⒉结核菌对药物耐药特点⒊MDR-TB化疗药物选择⒋MDR-TB化疗方案5.抗结核药物不良反应⒍MDR-TB治疗管理

㈠化学疗法抗结核药物不良反应

⒍

抗结核药物不良反应不良反应可疑药物胃肠道反应Pto、PAS、EMB肝脏损害PZA、PAS、Pto精神症状Cs、INH、Pto、FQs周围神经炎Cs、INH、Pto、FQs耳毒性Sm、AmK/Km、Cmp肾损害Sm、AmK/Km、Cmp电解质紊乱Cmp、AmK/Km、Sm关节痛/跟腱断裂

PZA、FQs视神经损害EMB甲状腺功能减退Pto、PAS过敏反应Sm、Cmp等耳毒性肾损害电解质紊乱精神症状周围神经炎Pto＋PAS、PZA＋PAS＋PtoCs、INH、Pto、FQsCs、INH、Pto、FQsSm、AmK/Km、CmpSm、AmK/Km、CmpCmp、AmKKm、SmPto＋PAS胃肠道反应肝脏损害PZA、FQs视神经损害

抗结核药物的常见副作用

系统轻度中重度可能引起的药物

神经系统晕眩癫痫CSKMAMKSMCMEMBINHFQs

头痛周围神经性疾病疲乏耳毒性失眠视神经炎精神病抑郁精神病CS,INH

易怒自杀倾向焦虑情绪/行为改变皮肤病皮肤颜色改变过敏CFZ；可引起罕见的严重皮肤副反应的其他药物光过敏Stevens-Johnson综合征内分泌血糖增高甲状腺机能减退Ethio，PAS

月经周期改变胃肠道恶心肝炎EthioPASCFZINHRIFPZAAMX-CLVCLR

呕吐胃溃疡腹泻腹胀肾脏和电解质肾衰竭SMKMCMAMK

低血钾症低血钠症

肌肉跟腱断裂PZA，氟喹诺酮

㈠化学疗法

㈡介入疗法

㈢外科疗法

㈣免疫疗法

五耐多药结核病治疗㈡介入疗法㈢外科疗法㈣免疫疗法⒈

抗结核药物分类、分组⒉结核菌对药物耐药特点⒊MDR-TB化疗药物选择⒋MDR-TB化疗方案5.抗结核药物不良反应⒍MDR-TB治疗管理

㈠化学疗法

MDR-TB治疗管理患者女性21岁

◆1998年11月诊断“肺结核”予以1HRZS/36HRZ/6DPC+L2治疗(规则服药)◆◆2002年4月痰培（＋）涂（－），因LFXO过敏性皮疹，予以：

RFL、

Pto、EMB、KM治疗后，临床症状好转一月后改为Pto、EMB、RFL治疗8个月，（停KM原因不清）以后依次予以：→LFXO、Amk→RFL、Pto、阿齐→LFXO、Clr无痰检→LFXO、Clr、Pto、EMB有皮疹(LFXO)→Clr、EMB→LFXO、Clr、EMB

◆◆2005年9月住某院痰涂(+++)，予“H、P、Z、R、Amk”治疗约54天→RFL、PAZ、Clr→RFL、PAZ、GFX→RFL、PAZ、GFX（或加Amk）至07年5月(+)

六耐多药结核病治疗管理治疗管理某病例治疗经过；05年9月耐RFP，INH/SM/PAS敏感

→RFL、PAZ、Clr

→RFL、PAZ、GFX