青光眼滤过手术抗瘢痕的药物研究进展课件

Recentadvancesinanti-fibrosisagentsforglaucomafiltrationsurgery.Author:liuzimingKeywordsglaucoma

filtrationsurgeryanti-fibrosisagentTGF-β

AbstractGlaucomafiltrationsurgeryusuallyfailsduetopostoperativescarring.From1980’s,alargenumberofresearcheshavebeenperformingonanti-fibrosisagentstosecurethesuccessoftheoperation.Theseagentsplayacertainroleinimprovingfiltrationfunction,reducingintraocularpressureandincreasingtherateofsuccess.Anti-fibrosisagentswhichhavebeenstudiedarereviewedhere,andnewwayswhichhavepotentialvaluearealsodiscussedinthisarticle.小梁切除术后滤过泡弥散，充血轻微小梁切除术后非功能性滤过泡，扁平疤痕化，充血明显，眼压持续升高正常滤过泡UBM表现疤痕滤过泡UBM表现为低回声液性暗区为高回声实性暗区滤过性手术是目前治疗青光眼的一种最常用方法，但手术后2年失败率可以高达15～25％[1].手术区滤过口处成纤维细胞增殖，瘢痕形成而使滤过泡失去滤过功能是手术失败的主要原因。目前，许多学者在抗纤维化药物方面作了许多研究，现作如下综述。抗代谢药物5-FUMMCHHTothersCsALaniganL[4]等在青光眼滤过术中将浸有25mg／ml的5-FU，大小为1mm×3mm×6mm手术海绵置于结膜瓣与巩膜之间接触．5min后用生理盐水冲洗创口，然后行常规小梁切除，认为是一种简便、无明显角膜副作用的辅助治疗方法。Smith[5]等证实，术中和术后结合使用5-FU同样有效。随着对5-FU临床应用的增多，其并发症也日益受到重视，如：结膜切口和滤过泡渗漏、浅前房、黄斑水肿等[6].通过组织培养证实，它是抑制成纤维细胞增殖的强力抑制剂，其作用强度是5-FU的100倍[8]。临床观察发现青光眼滤过性手术中一次使用丝裂霉素c，可有效抑制纤维细胞增殖和提高手术成功率[9].MMc是抗代谢药,在抑制成纤维细胞的过程中也会对周围组织产生一定的毒性作用。丝裂霉素c以3.0mg／ml浓度孵育5分钟后，便发生内皮细胞毒性。关于术后并发症的报告逐渐增多[10]。术后常见的并发症有：①角膜上皮缺损，且术后早期可愈合；②附近的角膜浅层血管化；③切口瘘；④浅前房；⑤持续性低眼压；⑥脉络膜脱离；⑦眼内炎；⑧低眼压性黄斑病变,使视力严重受损[11]。MMC辅助小梁切除术后多形成壁薄、透明、苍白、无血管的滤过泡，可引起低眼压、感染、眼内炎、黄斑病变等[12]。因此，若丝裂霉素c意外渗漏人前房。使房水周转率下降，则使用丝裂霉素c的安全性将得不到保证。为此，寻求最小有效药物剂量，最佳给药方法，从而达到最大手术成功率仍是临床上有待解的问题。1.3高三尖杉酯碱(HHT)HHT是从我国三尖杉植物—海南粗榧中提取的4种活性成分之一。实验证明可抑制蛋白质合成的起始阶段，使核蛋白体分解，抑制有丝分裂，属周期非特异性药。彭大伟等[13]对14只兔眼于滤过术后结膜下注射HHT脂质体。结果显示可显著的抑制滤过道的瘢痕形成，促进功能性滤过泡的形成，提高手术成功率。顾宝文[14]等对20例22只青光眼，滤过术后第2、4、6、8、10天于下方近穹隆部球结膜下注射HHT0.5ml(含药物0.015mg),可抑制成纤维细胞的增殖，从而提高手术的成功率。HHT对眼的毒副作用小，但结膜下注射是仍要严格掌握剂量及避免药液进入眼内。其并发症包括角膜上皮缺损、结膜伤口渗漏、前房出血、以及其对滤过泡的结构和形态影响等1.4环孢霉素A环孢霉素A（Ciclosporin,CsA）是从真菌中分离出来的11个氨基酸组成的环多肽，具有疏水特性，易溶于乙醇及多种有机溶剂，是一种新型强效免疫抑制剂由真菌代谢产物中提取的多肽，可以人工合成。近来的研究发现CsA除了具有强大的免疫抑制效应外还具有抗增殖作用，在适当浓度能有效抑制血管内皮细胞，成纤维细胞，表皮角质细胞，结膜成纤维细胞，晶状体上皮细胞的增殖[15][16]。Turacli等[17]首次将CsA用于人眼小梁切除术，证实了CsA在活体的抗增殖作用，能提高青光眼滤过手术的成功率，且无特殊并发症发生，术后用药的数量也明显少于对照组，经证实CsA可以控制细胞增殖，诱导细胞凋亡。CsA可能成为一种相对安全有效的抗增殖药物。报道显示Turacli[18]等在青光眼滤过手术后使用2％CsA取得了较好的临床疗效，认为CsA可通过抑制辅助T细胞的效应，进而产生抑制细胞因子和生长因子的作用，而起到控制结膜、巩膜组织的纤维化、瘢痕化的作用。1.5其他阿霉素，柔红霉素，博来霉素和红比霉素都是抗癌抗生素，它们均为周期非特异性药物，能嵌入DNA稳定结合，抑制DNA依赖性RNA聚合酶，妨碍转录过程，影响RNA合成。在细胞培养中红比霉素抑制兔结膜成纤维细胞的能力是MMC的60倍Guigan[19]等曾报道红比霉素可明显地抑制结膜成纤维细胞的生长。阿霉素在兔眼中具有抑制成纤维细胞效力强，副作用小，除了抗代谢作用外还有抑菌作用及抗炎作用等优点，所以有希望成为青光眼滤过术一种有效的辅助药物[20]。2.1组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂（tissueplasminogenactivator,t—PA）是近几年来发展起来的一种新型溶栓药物，是从已克隆的人t—PA基因中得到的一种丝氨酸蛋白酶，可特异地作用于纤溶酶原。通过降解滤过区域的纤维蛋白，降低了纤维蛋白支架量，缩短其在滤过道中存在的时间，因而减少其对细胞的支持促进作用，间接减少了手术区域细胞聚集，使成纤维细胞丧失移行至术区增殖的支架，降低了瘢痕形成的可能性，促进功能性滤过泡早日形成。提高滤过性手术的成功率[21]。大量的实验和有关的临床试用中t-PA未表现出明显的近、远期副作用，少数伴有糖尿病的青光眼患者出现前房出血，还可能有眼内出血及角膜内皮毒性反应。但最新有研究表明联合应用于青光眼滤过手术中及术后，可抑制术区瘢痕增生，维持滤过泡功能，明显降低眼内压，并减少了不良反应[22]。2.3肝素肝素（heparin）肝素是一种传统的抗凝血药物。肝素类物质抑制细胞增殖和细胞介导的胶原收缩以及抑制生长因子对细胞趋化及促进增殖的作用。已有报道肝素可作为青光眼滤过术的辅助用药使用，以减少术后纤维蛋白形成、细胞增殖和伤口过度愈合。3对转化生长因子-β的调控转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β)是生物体内重要的细胞因子，在创伤后愈合和纤维化过程中发挥重要作用。TGF-β可以诱导间质细胞表达细胞外基质(ECM)蛋白，刺激产生蛋白酶抑制剂阻止ECM酶解。在疤痕和纤维化形成的过程中，TGF-β具有重要的调节功能[25][26]。TGF-β是目前已知与纤维化和疤痕形成关系最为密切的细胞因子。TGF-β对炎性细胞和成纤维细胞有较强的趋化作用，刺激成纤维细胞产生胶原，刺激问充质细胞分泌各种ECM。3.2CAT-152与青光眼术后滤过泡的抗纤维化治疗

TGF-β抑制剂CAT-152开发成功后很快被引入青光眼术后抗纤维化研究。Cordeiro等[30]在体外Tenon’s纤维细胞培养中发现，CAT-152对纤维细胞的增生，移行和胶原收缩均能产生较强的抑制作用。Mead等[31]在兔眼抗青光眼术后结膜下分别注射CAT-152(1g／L)和抗代谢药物5-FU(50g／L)，发现CAT—152明显提高手术成功率，减少结膜下疤痕，减少角膜风险。2002年Siriwardena等[32]首次报道在前瞻性随机对照临床试验中评估CAT-152的安全性和耐受性。24例患者在小梁切除术后结膜下注射CAT-152(1g／L)和安慰剂，随访12mo。发现并发症发生率相似，没有发生与CAT-152相关的不良事件。目前已在动物实验和细胞培养试验中证实了CAT-152抑制纤维化的有效性，I-III期临床试验的结果证实了CAT-152人体应用的安全性，进一步的研究可能会探索其在眼部创伤后抑制纤维化的有效剂量。CAT-152非常有希望成为作用缓和、更接近生理状态的、安全有效的、调节伤口愈合反应的新型抗纤维化药物。4展望

青光眼滤过手术后抗纤维化药物的研究已经取得了很大的发展，但许多仍处于基础阶段。目前临床最常用的药物如5-FU、MMC等有许多并发症和副作用。随着分子生物学、细胞生物学、组织工程学的建立和发展及各学科间的相互渗透，深入了解伤口愈合过程、针对不同阶段选择性地应用特异性药物或生化免疫手段以提高青光眼滤过手术的成功率，将成为今后工作的重点.参考文献1FourmanS．EffectsofaminoproprionitrileonglaucomafilterblobsinRabbits(J)．OphthlmicSurg,1988，19(9)：649—652．2KrugJHJr，MelemedS．AdjunctiveuseofdelayedadjustabIelowdue5-fluorouracilinrefractoryglaucoma．AmJOphthalmol.1990，109：412—419．3景明，奚寿增，陈荣家，等．5-氟尿嘧啶多相脂质体对实验性青光眼滤过术瘢痕形成的影响．中华眼科杂志，1996，32(i)：49—50．4LaniganSturmexJ，BaezKA，eta1．Singleintraopterativeapplicationsof5-fuorouracilduringfiltrationsurgery;earlyresults.BrJOphthalmol.1994.78：33-37.5SmithMF，SherwoodMB，DolyeJW，eta1．Resultsofintraopterative5-fuorouracilsupplementationontrabeculectomysurgeryforopenangleglaucoma.AmJOphthalmol,1992，114：737-741．6TichoU，OphirA．Latecomplicationsafterglaucomafilteringsurgerywithadjunctive5-fluorouracil[J]．AmJOphthalmol1993；115(4)：506—510．7薛春生新药临床指南北京:人民卫生出版社,1989：605.8NakamuraM,YamamotoM.DNAinterstrandcrosslinkingagentsandhumanocularfibroblast：differential9sensitivitytomitomycin-Candcis-diaminedichloroplatinum(II)[J]．ExpEyeRes1994；59(1)：53—62.9PalmerSS，eta1．Ophthalmology，1991。98：317.10刘秀文．张金昭，等．滤过性手术联合丝裂霉素c致低眼压的临床观察．中国实用眼科杂志，1999，17：533.11杨秀玲丝裂霉素C在青光眼滤过性手术中的应用,医学信息，2011,05:2009.12刘小宇．丝裂霉素c与滤过泡的早期并发症，2002．4.13彭大伟，余克明，曾淑君+高三尖杉酯碱脂质体与青光眼滤过手术的实验研究[J].眼科学报1999:15(1)：51-54.14顾宝文，赵志凛．高三尖杉碱对青光眼滤过手术的影响．临床眼科杂志，l999.7(2)：98-99．15李俊英.环抱霉素A在兔眼青光眼滤过手术中抗