NMO谱系疾病诊断进展课件

NMO谱系疾病诊断进展河北医科大学第二医院神经内科王东概述视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO）是一种中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘及坏死性疾病。Devic于1894年首次描述了单向病程的NMO，又称为Devic病。NMO在中国、日本等亚洲人群的CNS炎性脱髓鞘病中较多见，而在欧美西方人群中较少见。概述2004年Lennon在NMO患者的血清中检测到了特异性抗体“NMO-IgG”。2005年Lennon应用免疫荧光组织化学技术发现了NMO-IgG特异性靶点-血脑屏障上星形胶质细胞足突上的水通道蛋白-4(AQP-4)，提示了NMO为一种CNS自身免疫性离子通道病。NMO-IgG即AQP-4抗体。NMO的免疫病理机制

一系列研究表明，AQP4抗体参与了NMO的发病机制并能够预测NMO患者的复发情况及转归。AQP4抗体对NMO有较高的敏感性和特异性，在脑损害严重或脊髓损害节段较长的患者血清中AQP4抗体滴度较高，提示该抗体滴度有明显的临床及免疫学意义。NMO的免疫病理机制NMO患者视神经病变的主要病理表现为髓鞘脱失和炎性细胞浸润。NMO的免疫病理机制典型病灶位于脊髓中央，肿胀、软化，广泛脱髓鞘，并有空洞、坏死以及轴突损伤。病灶内血管周围可有免疫球蛋白沉积和嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的浸润。病灶内血管壁增厚、纤维化、

透明样变，同时有血管增生。2006年NMO诊断标准NMO的诊断建议采用2006年Wingerchuk修订的NMO诊断标准:(1)必要条件:①视神经炎;②急性脊髓炎。(2)支持条件:①脊髓MRI异常病灶≥3个椎体节段;②头颅MRI不符合MS诊断标准;③血清NMO-IgG阳性。具备全部必要条件和支持条件中的2条，即可诊断NMO。

该诊断标准在有视神经和脊髓受累表现的CNS脱髓鞘疾病中诊断出NMO的敏感性是99%，特异性90%。

2007年NMO谱系疾病4）伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或纵向延伸性脊髓炎；伴已明确诊断的系统性自身免疫性疾病或有血管炎血清学证据［如抗核抗体（ANA）阳性］的孤立性视神经炎或孤立性脊髓炎，均归于NMO谱系疾病。2015年NMO谱系疾病诊断标准国际共识NMO诊断国际专家组（InternationalPanelforNMODiagnosis，IPND）对NMOSD诊断标准进行了修订，并达成2015年NMOSD诊断标准国际共识。该诊断标准取消了NMO的个别定义，而将NMO归入NMOSD。同时，根据AQP4抗体表达状态，分为AQP4抗体阳性和AQP4抗体阴性NMOSD。AQP4抗体阳性NMOSD的诊断要求具备6项核心症状之一；AQP4抗体阴性或无法进行AQP4抗体检测的NMOSD的诊断，要求则更为严格，必须有特征性的MRI表现。AQP4-IgG阳性时1.至少一个核心临床特征2.AQP4-IgG阳性（强烈推荐基于AQP4转染细胞的检测方法）3.除外其他诊断AQP4-IgG阴性或无检测条件时至少两个核心临床特征并且符合下列所有至少一个核心临床特征为视神经炎、长节段横贯性急性脊髓炎或极后区综合征b.空间播散（至少两个核心临床特征）c.符合MRI的相应要求（临床特征要配得上相应的病灶，比如脊髓炎就要有MRI病灶）2.AQP4-IgG阴性或未测3.除外其他诊断MRI的要求（AQP4-IgG阴性或未测时的必备条件）急性视神经炎：

a.脑MRI正常或仅有非特异性病变相对常见一些或者

b.T2或T1增强可见到视神经病变长度超过1/2视神经全长，或者累及视交叉2.急性脊髓炎，≥3个椎体节段的长度3.急性极后区综合征：背侧延髓/极后区病损4.急性脑干综合征，有室管膜附近的脑干病灶急性期脊髓MRI1.符合急性脊髓炎的长节段横贯性病灶a.T2矢状位>3个椎体节段b.脊髓主要为中央受累（>70%在灰质)c.T1增强扫描可见强化2.其他特征性病灶a.颈髓向上侵入脑干b.脊髓肿胀c.T2高信号的病灶在T1上呈低信号慢性期脊髓MRI长节段脊髓萎缩（边界清晰，>3椎体节段），T2可亮可不亮视神经MRI单侧或双侧视神经在T2平扫或T1增强有信号改变（长（如>1/2长度），病灶偏后，可累及视交叉）脑MRI，T2可见：累及背侧延髓（特别是极后区），既可以小而孤立（常双侧），也可以从上颈段病灶连绵而来2.脑干/小脑，四脑室室管膜附近病灶3.下丘脑、丘脑、三脑室室管膜附近病损4.单侧或双侧，大而融合的皮质下或深部白质病灶5.胼胝体受累，病灶长（>一半长度），弥漫，混杂信号，可伴水肿6.长的皮质脊髓束病灶，可单侧可双侧，从内囊一直延续到大脑脚7.广泛的室管膜附近病灶，可伴增强NMOSD临床或影像学“红旗征”(1)临床“红旗征”:进行性的临床病程(与发作无关的神经系统症状恶化更可能是MS);不典型的发作(小于4h要考虑脊髓缺血或梗死;持续恶化超过4周则要考虑到结节病或肿瘤性疾病可能);不完全的横贯性脊髓炎尤其是脊髓MＲI并非表现为LETM(要考虑到MS可能);脑脊液寡克隆带阳性(＜20%为NMO，＞80%为MS);目前的临床、实验室、影像学检查发现明确或支持肿瘤、结节病、慢性感染(如HIV、梅毒等)、副肿瘤综合征的诊断;(2)影像学“红旗征”:头颅MRI表现为MS样特征，如Dawson指征、颞叶下邻近侧脑室病灶、累及皮质下U纤维的皮质下病灶、皮质病灶;

或者其他疾病的特征，如持久(＞3个月)

的强化病灶。脊髓MＲI表现为小于3个椎体节段、病灶偏心分布、弥散不清晰病灶(MS可能)。存在抗体阴性的NMOSD，但也要区别对待，有以下几种可能：1.

确实就不是AQP4-IgG抗体导致的，自然真阴性，有时可以检测到别的抗体。2.

其实是有的，但是应用免疫抑制剂或血浆置换后抗体滴度下降到测不出；如果下次一复发治疗前就查，就阳性了。3.

首次发作，滴度低的时候，没测出来，复发时再查滴度高了就阳性了。4.

个别情况，血清阴性，但脑脊液阳性，此时查脑脊液有助于提高敏感性。新的诊断标准的意义NMO诊断国际专家组提出新的NMOSD诊断标准，是对NMOSD进行更早期以及更精确的诊断。其具有重要意义:(1)AQP4抗体阳性以及部分抗体阴性的NMOSD患者首次发作即能诊断，因而能早期应用免疫抑制剂以预防发作;(2)更为早期、特异地鉴别NMOSD与MS，以指导治疗选择;β-干扰素、那他珠单抗、芬戈莫德等预防MS复发的药物可使NMO恶化;(3)通过应用统一的诊断标准进行更为广泛而又可比的流行病学研究;(4)AQP4抗体阴性的NMOSD患者为异质性群体，应用新的诊断标准更加严格界定这类患者以进行深入研究，这对了解AQP4抗体阴性NMOSD的临床、影像和实验室特征，判断AQP4抗体的阳性转化频率，发现新的抗体，甚至未来可能出现新的疾病诊断类型均有重要意义。实验室检查脑脊液检查1多数NMO患者急性期CSF检查异常可表现在白细胞数增多，少数可在50×106/L以上，以中性粒细胞为主，甚至可见嗜酸性细胞；2NMO患者CSF寡克隆区带阳性率(<20%)显著低于MS患者(西方约85%)。3NMO患者脑脊液IgG指数多正常，而MS患者常增高。实验室检查血清学检查1血清AQP4抗体对NMO的灵敏度是54-91%和特异性90%，是目前鉴别NMO与MS的参考依据之一。2NMO急性期血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）常明显升高，而MS急性期则大多正常。3血清可检测到一个或多个自身免疫抗体，如ANA、抗dsDNA、抗着丝粒抗体（ACA）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体。50%患者至少存在上述一种抗体阳性。实验室检查实验室检查电生理检查VEP改变主要是P100潜伏期延长及波形消失，是视神经脱髓鞘最敏感指标。少数无视力障碍患者中也可见P100延长。NMO的免疫治疗NMO的免疫治疗分为两步，分别是疾病急性期治疗和缓解期治疗。急性期治疗的目的是通过抑制急性炎性反应的过程，以实现患者功能的恢复。早期有效的抢救治疗至关重要，它可以最大限度地减少永久性组织损伤和减轻神经功能障碍的程度。糖皮质激素冲击治疗及血浆置换疗法(PLEX)是急性期最常用的治疗方式。两种治疗方法均起效迅速，效果强大。目前急性期建议予以1000mg/d静脉滴注3-5d;口服激素起始剂量为1mg/(kg·d)，一般6个月减量至10-20mg/d。部分NMO患者具有激素依赖性，减量过程中易复发，故减量过程要缓慢，对于激素耐受且易复发的患者可维持治疗，待确保病情稳定后再逐渐减量。研究提议如果甲泼尼龙在使用5d后无效，特别是急性重症NMO患者，如颈髓受累可能发生呼吸衰竭者，应尽早考虑进行血浆交换。在NMO急性期，激素治疗无效且不具备实施血浆交换的条件下，可静脉应用免疫球蛋白补救治疗。免疫球蛋白安全性好，不良反应小，目前建议剂量为0.4g/(kg·d)静脉冲击治疗5d，之后每月1次，每次0.4g/(kg·d)静脉滴注5d。环磷酰胺在其他药物治疗效果欠佳时可尝试使用。有研究对大剂量激素、静脉用免疫球蛋白治疗欠佳的患者，静脉使用环磷酰胺可缓解病情。目前建议使用方法为7-25mg/kg，每月1次，连续6个月静脉滴注。长期使用大剂量的环磷酰胺可以引起脑萎缩，其发生机制尚不清楚;准备妊娠、妊娠期、哺乳期女性不建议使用环磷酰胺治疗。缓解期治疗的目标是维持病情的缓解状态、防止复发。需要注意的是大多数NMO患者都为复发缓解型，有研究显示，在第一年大约60%的患者会复发，３年内的复发率则为95%。患者的神经功能障碍则是根据疾病复发的频率和严重程度累积的。冲击治疗结束后予以口服小剂量激素或小剂量激素联合硫唑嘌呤维持治疗可以预防或延缓复发。硫唑嘌呤可从50mg/d或更小的剂量开始，后逐渐加量，目标剂量为2-3mg/kg/d（大约为200-300mg/d），在甲泼尼龙冲击治疗后立即使用。剂量低于2mg/kg/d可能对疾病活动的影响有限。若病情实现缓解，那么可多年维持最低有效剂量用药。对