翻译：1-2岁儿童18个月长期用药安全性(左西替利嗪)20130326

18嗪)20130326左西替利嗪治疗遗传性过敏幼儿18个月安全性研究世界范围内有超过40个H1-随机、双盲、安慰剂对照试验中进行过最优化研究。该研究目的是在遗传性过敏幼儿进510名12-240.125mg/kg的左西替利嗪或安慰剂，用药18个月。通过下列方法评价安全性：不良事件的报告、因不良事件中断研究的儿童数量、测量身高和体重、评估发育里程碑、以及血液学和血生化检验。安全性评价的人群由服用左西替利嗪的255名儿童和服用安慰剂的255名儿童组成。治疗组进行类似的人口统计，关于儿童数量为：一个或更多不良事件（左西替利嗪为96.9%，安慰剂为95.7%）；严重不良事件（左西替利嗪为12.2%，安慰剂为14.5%）；归因于药物治疗的不良事件（左西替利嗪为5.1%，安慰剂为6.3%）；导致永久中止药物研究的不良事件（左西替利嗪为2.0%，安慰剂为1.2%）。最常见的不良事件下列因素有关：上呼吸道感染、暂时的肠胃炎症状或过敏性疾病加重。治疗组之间的身高、体重、达到发育里程碑、血液学和血生化检验无显著性差异。证实了左西替利嗪在过敏幼儿的长期安全性。随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究（1）。这样的研究非常重要，因为发育变化可能极大的影响药物的吸收、代谢、排泄和功效(2)。世界范围内使用的H1-抗组胺药超过40个。这些药物可能不仅通过中枢神经系统和其他地方的1-受体引起不良反应，而且可能通过毒蕈碱受体、-肾上腺素能受体、5-羟色胺受体和心脏离子通道引起不良反应（3，4。虽然这些药物被广泛使用，有时持续使用数月或数年，并且被认为是安全的，令人惊讶的是，关于任何年龄患者（童）长期使用这些药物的安全性少有资料公布（5，。我们假设哌嗪类H1-抗组胺药左西替利嗪在遗传性过敏幼儿的安全性与安慰剂相18个月长的随机、双盲、安慰剂对照平行组试验中证实了该假说。这（主要终点左西替利嗪预防荨麻疹（次要终点）的有效性、以及在研究人群中的流行病学调查，这些结果将另外发表。方法10个欧洲国家、澳大利亚和南非的每个参与中心的伦理审查委员会批准了过敏性儿童早期预防哮喘(EPAAC)的研究方案，儿童父母或监护人知情同意后将儿童入选。该研究为一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照、多中心设计，入选的儿童年龄为12-24IgE5th%的H1抗组胺液体制剂的防腐剂不能耐受的H1抗组胺药常规治疗被中断的儿童。180.125mg/kg（每天两次255188个预定的拜访时间和需要额外就医时，研究协调员验证了日志卡上的这些(MEDDRA)。导致永久中止研究的事件。“自上次随访后你有没有注”，并记录他们的回答。服药过量定义为单次摄0.5mg/kg或更多的研究药物。通过询问看护者有关的儿童发育里程碑来评价精神运动发育，在常规的定期随访中成以下精细运动的年龄：第一次出现抓拨钉钳（两个手指、抓铅笔（三个手指、抓能力相匹配的立方体（4级塔，以及左/右手偏好。关于言语和语言发育的问题包括儿童第（PARCA)）测试和进行的行为量表测试，并且将分别进行报告。18月后，选定的皮肤部位使用利丙双卡因乳膏，直接静脉穿刺采集血液样品（8mL10mL）。实验室检查监测药物的氨酸转氨酶（血清谷草转氨酶）、丙氨酸转氨酶（血清谷丙转氨酶）C-反应蛋白。如果儿童研究早期停药，在停药时（更确切的说，在最后的研究拜访时）完成18个月随访的所有试验进度表。统计分析95%通过治疗组、器官类别和优选术语描述性总结不良事件，同样总结严重性、与研究打算治疗的人群中进行，界定为所有随机的儿童至少给予一剂研究药物。结果510名儿童：左西替利嗪治疗组255名（19.3±0.3为男孩255（19.4±0.2为男孩左西替利嗪组219名儿童（85.9%）和安慰剂组216名儿童（84.3%）完成了18个月的治疗。左西替利嗪治疗的儿童，每天给药总剂量范围为2.825mg3.830mg。坚持评估，准确反映评价的研究药物吸入的可能约为60%的儿童，被计算为：左西替97.8±27.6%97.0+17.9%。总体而言，如表1的总结，两个治疗组不良事件发生率类似。无死亡和研究药物过量。18个月积极治疗期间大多数儿童发生不良事件。这些不良事件通常较轻微，两个治疗组的发生率类似（1）。报告的最常见的不良事件为：上呼吸道感染（URTI）和类似或相关事件中，研究者逐字描述为鼻咽吸道感染和急性扁桃体炎。发热（发烧）在水痘和长牙期。与中枢神经系统相关的不良事件不常见（2）。左西替利嗪治疗组的儿童更常见高热惊厥，安慰剂治疗组儿童更常见行为问题和易怒。左西替利嗪治疗组儿童和安慰剂治疗组儿童严重不良事件的发生率分别为12.2%和14.5%（表3）。一个30个月大的女孩发展为淋巴结病，被诊断为急性1.75mg/day4个儿童胃肠炎、中耳炎或上呼吸道感染。这4个儿童出现的惊厥判断为不可能与研究药物断为癫痫。表1不良事件总结左西替利嗪安慰剂打算治疗的人数255（100%）255（100%）死亡00研究药物过量00一个或多个不良事件247（96.9%）244（95.7%）归因于治疗的不良事件13（5.1%）16（6.3%）严重不良事件31（12.2%）37（14.5%）归因于治疗的严重不良事件导致中断研究的不良事件（治疗中出现的）

05（2.0%）†

1（0.4%）*3（1.2%）‡*认为与研究药物相关的肝酶升高。†左西替利嗪治疗组儿童永久停止给予研究药物，原因为过敏反应、过敏加重、体重增加、扁桃体炎/脱水和急性淋巴细胞白血病。‡安慰剂对照组儿童永久停止给予研究药物，原因为遗传过敏性皮炎加重、肝酶升高和水痘感染。1研究者描述（MEDRA优选术语）儿童治疗中出现的不良事件百分率。（10%。一个治疗组的不良事件发生率至少为3.0%1a、b的纵坐标尺度不同。表2神经系统和行为事件左西替利嗪* 安慰剂*行为异常 2（0.8%） 3（1.2%）攻击01（0.4%）躁动1（0.4%）0焦虑01（0.4%）灼热感01（0.4%）惊厥1（0.4%）0癫痫1（0.4%）0发热惊厥5(2.0%)1(0.4%)头痛1(0.4%)4(1.6%)失眠3(1.2%)2(0.8%)易怒04(1.6%)神经质1(0.4%)0梦魇01(0.4%)睡眠障碍1(0.4%)1(0.4%)嗜睡01(0.4%)晕厥01(0.4%)*每个治疗组255名儿童。医学用语词典编码。表3严重不良事件事件左西替利嗪安慰剂哮鸣12(4.7%)19(7.5%)遗传性过敏皮炎3(1.2%)6(2.4%)胃肠炎2(0.8%)5(2.0%)咳嗽4(1.6%)2(0.8%)支气管肺炎4(1.6%)1(0.4%)发热性惊厥4(1.6%)0荨麻疹1(0.4%)3(1.2%)慢性支气管炎03(1.2%)肺炎2(0.8%)0除了上述严重不良事件外（每个症状发生在一个治疗组中一个以上儿童），研究者详细报告的其他事件仅发生在左西替利嗪治疗组255个儿童中的一个（0.4%），这些不良事件包括：急性扁桃体炎、支气管炎、急性支气管炎、血管神经性水肿、脑震荡、惊厥、脱水、呼吸困难、食物中毒、头部损伤、下呼吸道感染、淋巴细胞性白血病（急性）、动脉导管开放、肾盂肾炎、皮肤感染、扁桃腺炎、上呼吸道感染（URTI），病毒性上呼吸道感染、呕吐和体重增加。255个儿童中的一个，包括：血管神经性水肿、哮喘、便秘、腹泻、消化不良、呼吸困难、湿疹（感染）（轮状病毒属（急性、直肠息肉、皮下脓肿、病毒感染。研究者评价为与治疗相关的不良事件较少（1）。少见由于不良反应而永久停用1.2%（1）；更多的时候，是由于同意撤药（8.6%8.2%）、失去随访（分别为1.6%3.1%）或包括违反协议的其他原因（1.6%3.2%）。18个月研究结束，儿童体重和身高随年龄增加相应生理性增加。任何时间左西替利嗪治疗和安慰剂治疗的儿童身高和体重无显著性差异（图2）。相应年龄达到大运动、精细运动、言语和语言能力的发育里程碑（4）利嗪治疗组儿童和安慰剂治疗儿童在达到任何发育里程碑方面无显著性差异。图2.线图显示：（a）左西替利嗪（n¼255)或安慰剂（n¼255)治疗18个月的平均身高，cm±s.e.m。（b）18个月期间的平均体重，kg±s.e.m。表4发育里程碑左西替利嗪 安慰儿童第一次完成这些动作时的年龄中位数（月，范围）大运动发育独坐6（6-7）6（6-8）爬8（7-10）8（7-10）独站10(9–12)10(9–12)独自行走12(11–14)12(11–14)协助爬楼梯14(12–16)14(13–17)不协助爬楼梯17(14–20)18(15–20)跑16(14–18)16(14–19)精细运动发育抓拨钉钳（2个手指）10(8–13)11(7–14)抓铅笔（3个手指）17(12–21)18(12–21)（4级塔）18(14–20)18(14–20)显示手偏好17(12–23)18(12–22)言语和语言第一次说5个字音14(12–18)15(12–18)多数物体的名字18(15–22)18(16–22)说短句子22(19–25)23(20–25)收集和分析了预期1020个血液样品中的94147646518个月结束血液学和血生化检验中与年龄相应的生理性改变。从基线值到治疗结束无显著性差异。5实验室测试：从基线改变的中位数左西替利嗪 安慰从基线到治疗结束的改变中位数*（95%双侧置信区间）血液学检验血红蛋白(g/l)4(2.5;5.0)5(3.5;6.0)血细胞比容（分数为1）0.0055(0.0025;0.0100)0.013(0.0090;0.0170)红细胞计数（1012/L)-0.04(-0.085;0.000)0.01(-0.035;0.050)血小板计数（109/L)-20(-34.0;-6.0)-15.5(-29.5;-0.5)白细胞计数†（109/L)-1.15(-1.60;-0.75)-1.15(-1.65;-0.60)生化检验天冬氨酸氨基转移酶（U/L)-5.5(-6.5;-5.0)-6(-7.0;-5.0)丙氨酸氨基转移酶（U/L)-4.5(-5.5;-3.5)-5(-6.0;-4.0)肌酸酐(µmol/L)9(8.0;10.0)9.5(8.5;10.5)总胆红素(µmol/L)0.75(0.40;1.10)0.65(0.30;1.05)总蛋白（g/L)2(1.30;2.50)2.9(2.20;3.60)C反应蛋白（mg/L)0(-1.5;2.0)0(-1.5;2.0)*随年龄发生的预期改变；所有的中位数值均在相应年龄的正常范围内。†嗜中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞计数（未显示）也随年龄发生预期改变。讨论18个月期间的撤药率较低、坚持给予研究药物、研究药物不良反mg/kg18个月双盲治疗期间，左西替利嗪的安全性两个严重不良反应需要进行详细的解释左西替利嗪不牵涉发展为急性淋巴细胞白血病的儿童，由于该严重事件该儿童中断了研究。事实上，在急性淋巴细胞白血病细胞系，第一代H1抗组胺药苯海拉明可抑制克隆生长，诱导细胞凋亡，这类药物已被假定为治疗难治的急性淋巴细胞白血病（7,8）。研究者判断发热惊厥不太可能与研究药物相关，所有发热惊厥的儿童完成了研究；但治疗编码被打断时，发现发热惊厥的儿童在左西替利嗪组。这可能是左西替利嗪发挥了不能肯定地排除作用，而且相当重要，因为在一项先前的遗传性过敏幼儿的大型的、 18 个月长期研究中，安慰剂治疗组比0.25mg/kg(每天两次)西替利嗪治疗组的更多见发热惊厥（5）。后面的儿童暴露类似的左西替利嗪左西替利嗪为外消旋西替利嗪的活性左旋对映体与本研究中的儿童一样应该通过更大人群的遗传性过敏幼儿给予H1抗组胺进一步探讨这些问题；例如，采用监督处方事件监测或回顾性队列研究设计，这两种方法先前均被用于研究H1抗组胺药在老年人的可能不良反应（9,10）。左西替利嗪高度选择人组胺H1受体，左西替利嗪具有结构稳定性，亲和力是西替mg/kg在这一人群需要较高的左西替利嗪剂4-5肾脏途径成熟消除（2）。6-11岁儿童，肾功能相对成熟，左西替利嗪的清除率比幼儿低，H1受体结合高（14,15），1次。40H1行了前瞻性研究（3-6）。这样的研究非常重要，因为个体经常同时表现出几个过敏性H1抗组胺药来缓解瘙痒和其他症状。H1抗组胺药是组胺的反相激动剂，具有良好特征作用的一种天然身体成分（3）。较老的第一代H1α-肾上腺5-H1受体发挥作用，因此，甚至在给予推荐剂H1抗组胺药也可能通过毒蕈碱受体引起不良反应，导致口干、尿潴留、窦性心动过速，以及通过α-肾上腺素能受体导致低血压和反射性心动过速。此外，一些第一代H1抗组胺药，如赛庚啶和酮替芬可能通过抗组胺和/5-羟色胺作用增加食欲。甚至皮肤外用时，H1抗组胺药苯海拉明或异丙嗪可能导致全身性毒性(3,4)。第一代H1抗组胺药牵涉到婴儿猝死综合征，尽管没有得到证实(3,4)。药物过量后，第一代H1抗组胺药可能引起瞳孔放大、满脸通