体外诊断试剂注册常见问题概要课件

注册申报资料要求及审评过程中常见问题体外诊断试剂培训班山东省药品审评认证中心医疗器械科－2010年6月2022/11/261注册申报资料要求及审评过程中常见问题体外诊断试剂培训班202主要内容及目的

主要对二类体外诊断试剂申报资料相关技术要求进行解释和说明，总结技术审评过程中企业发生的常见问题，希望能够对申报资料技术要求的理解提供参考和帮助。2022/11/262主要内容及目的主要对二类体外诊断试剂申报资料相相关法律法规及文件《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》《体外诊断试剂说明书编写指导原则

》《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》《体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）》《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》

2022/11/263相关法律法规及文件《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》202《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》

境内申请人拟申请第三类和第二类产品注册的，在完成产品研制、临床试验、注册检测并通过质量管理体系考核后，向相应的药品监督管理部门提出申请，并按照本办法附件1的要求提交注册申报资料。2022/11/264《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》境内申请人拟申请第三首次注册申报资料要求

第三类产品第二类产品第一类产品1.申请表∨∨∨2.证明性文件∨∨∨3.综述资料∨∨∨4.产品说明书∨∨∨5.拟订产品标准及编制说明∨∨∨6.注册检测报告∨∨×7.主要原材料研究资料∨△△8.工艺及反应体系研究资料∨△△9.分析性能评估资料∨∨△10．参考值（范围）确定资料∨∨△11.稳定性研究资料∨∨△12.临床试验资料∨∨×13.生产及自检记录∨∨∨14.包装、标签样稿∨∨∨15.质量管理体系考核报告∨∨△2022/11/265首次注册申报资料要求

第三类产品第二类A：产品临床前研究（研究整理申报材料的7、8、9、10、11项，确定3、4、5、14项）

研制成功B：生产条件的准备（车间\设备\人员等）及检测（验证）、软硬件建立。（资料13）

符合《体外诊断试剂生产实施细则》要求C：质量管理体系的自我考核（自查或内审）

符合要求D：产品生产（三批）及检验（内部检或送外机构检），文件\记录齐全。

产品合格体外诊断试剂产品首次注册流程简要介绍2022/11/266A：产品临床前研究（研究整理申报材料的7、8、9、10、1E：临床试验（资料12）

临床时间短临床时间长（超过产品效期）

三批生产（记录齐全）F：现场考核（含体系考核及抽样）（资料15）

质量管理体系考核及注册检验合格（资料6）

G：整理申请材料，申请注册（资料1、2）2022/11/267E：临床试验（资料

1.山东省二类体外诊断试剂注册申请表下载网址（山东省食品药品监督管理局）：/《山东省二类体外诊断试剂注册申请表

》《山东省二类体外诊断试剂注册证变更申请表》2022/11/2681.山东省二类体外诊断试剂注册申请表下载网址（山东省食品2022/11/2692022/11/2692022/11/26102022/11/26102022/11/26112022/11/2611⑴山东省二类体外诊断试剂注册申请表⑵证明性文件（生产许可证、营业执照副本复印件）⑶综述资料⑷说明书（一式两份）⑸拟定产品标准及编制说明⑹注册检验报告⑺分析性能评估资料⑻参考值（范围）确定资料⑼稳定性研究资料⑽临床试验资料⑾生产及自检纪录⑿包装标签样稿⒀质量体系考核报告2022/11/2612⑴山东省二类体外诊断试剂注册申请表⑻参考值（范围）确定资料22.证明性文件生产企业许可证副本（变更记录）复印件及营业执照副本复印件；并且加盖申报单位公章；包括生产企业许可证和营业执照中的注册地址、法人代表等内容应与申请表一致。所申请产品应当在生产企业许可证核定的生产范围（二类、三类不能相互覆盖）及有效期之内；真实性声明2022/11/26132.证明性文件生产企业许可证副本（变更记录）复印件及营业执3.综述资料产品的预期用途（包括与之相关的临床适应症背景情况；相关的临床或实验室诊断方法等）产品描述（技术原理；原材料来源及制备方法、主要生产工艺；质控品、校准品的制备方法及溯源情况）有关生物安全性方面的说明（动物来源）（国食药监械〔2006〕407号）产品主要研究结果的总结和评价（主要研究结果的总结；对该产品的评价）2022/11/26143.综述资料产品的预期用途（包括与之相关的临床适应症背景情况3.综述资料其他：同类产品在国内外批准上市的情况；相关产品所采用的技术方法及临床应用情况；申请注册产品与国内外同类产品的异同；新的诊断试剂需提供被测物与预期适应症之间关系的文献资料。

该项资料应能够全面反映注册申请人所完成的研究工作，是技术审评中对产品进行综合评价的重要依据。2022/11/26153.综述资料其他：同类产品在国内外批准上市的情况；相关产品所常见问题综述资料叙述过于简单、宽泛，资料性内容多，企业研究性内容少。技术原理描述不清；不明示原材料（企业机密?），来源不清楚；质控品、校准品溯源不清。未对生物安全性方面进行充分考虑。总结及评价空洞，无实际内容。2022/11/2616常见问题综述资料叙述过于简单、宽泛，资料性内容多，企业研究性4.产品使用说明书应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的有关要求，并参考《体外诊断试剂说明书编写指导原则》编写。通用名称应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》中有关的命名原则。2022/11/26174.产品使用说明书应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管4.产品使用说明书体外诊断试剂的命名原则：体外诊断试剂的产品名称一般可由三部分组成：

第一部分：被测物质的名称。

第二部分：用途，如诊断血清、测定试剂盒、质控品等。

第三部分：方法或原理，如酶联免疫方法、胶体金方法等，本部分应当在括号中列出。例：人绒毛膜促性腺激素诊断试剂（胶体金法），肌酐检测试剂盒（苦味酸法）等。

如果被测物组分较多或特殊情况，可以采用与产品相关的适应症名称或其他替代名称。2022/11/26184.产品使用说明书体外诊断试剂的命名原则：体外诊断试剂的产品4.产品使用说明书产品名称可同时包括通用名称、商品名称和英文名称，但必须分行。商品名称的文字不得大于通用名称文字的大小。商品名称中不得使用夸大、断言产品功效的绝对化用语。2022/11/26194.产品使用说明书产品名称可同时包括通用名称、商品名称和英文4.说明书中常见问题预期用途：描述不准确；需要说明与预期用途相关的临床适应症背景情况。

例:本试剂用于体外定量测定人血清（血浆、尿液）中××的含量（活性）。

2022/11/26204.说明书中常见问题预期用途：描述不准确；需要说明与预期用途4.说明书中常见问题主要组成成分：明确不同批号的试剂盒中个组分是否可以互换。储存条件及有效期：有效期为×个月（稳定×个月说法不够严谨）；开瓶稳定性（需要进行相关的稳定性试验）；试剂混合后稳定性（需要进行相关的稳定性试验）。

2022/11/26214.说明书中常见问题主要组成成分：明确不同批号的试剂盒中个组4.说明书中常见问题适用仪器：适用机型为进行型式检测的机型和进行临床评价的机型。若增加适用机型，应提供药监部门认可的检测机构和省级以上卫生医疗机构的验证报告，可只验证准确性。2022/11/26224.说明书中常见问题适用仪器：2022/11/26224.说明书中常见问题样本要求：在样本收集过程中的特别注意事项；为保证样本各组份稳定所必需的抗凝剂或保护剂；已知的干扰物；能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。2022/11/26234.说明书中常见问题样本要求：在样本收集过程中的特别注意事项4.说明书中常见问题检验方法：试剂配制；必须满足的试验条件（pH、温度、时间、检测波长等）；校准程序（如果需要）；质量控制程序（质控品的使用、质量控制方法）：试验结果的计算（包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明）。检验结果的解释：

说明可能对试验结果产生影响的因素；说明在何种情况下需要进行确认试验。

2022/11/26244.说明书中常见问题检验方法：试剂配制；必须满足的试验条件4.说明书中常见问题检验方法的局限性：说明该检验方法的局限性。产品性能指标：对产品的描述过于夸大，如快速、高特异性、高灵敏度等。2022/11/26254.说明书中常见问题检验方法的局限性：说明该检验方法的局限性4.说明书中常见问题注意事项：注明必要的注意事项，如本品仅用于体外诊断等。

如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。如产品中含有有毒物质，应在注意事项中明示。如：叠氮钠（用作防腐剂）2022/11/26264.说明书中常见问题注意事项：2022/11/26265.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准文本符GB/T1.1的要求（TDS1.0，TDS2.0）。基本要求：外观、装量、空白吸光度、线性范围、准确度、批间精密度、批内精密度、灵敏度、稳定性。根据试剂性质、预期用途及实际情况制定。2022/11/26275.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准文本符GB/T1.1的5.拟定产品标准及编制说明外观符合制造商规定的正常外观要求。装量液体试剂的装量应不少于标示值。空白吸光度用指定的空白液加入试剂作为样品测试时，试剂空白吸光度应符合给定范围。2022/11/26285.拟定产品标准及编制说明外观符合制造商规定的正常外观5.拟定产品标准及编制说明分析灵敏度试剂（盒）测试n单位被测物质时，吸光度差值（ΔA）或吸光度变化（ΔA/min）应符合给定范围。线性范围试剂（盒）的线性范围内的分析性能应符合如下要求：1）线性相关系数r应≧0.990；2）线性偏差应不超过给定值。2022/11/26295.拟定产品标准及编制说明分析灵敏度试剂（盒）测试5.拟定产品标准及编制说明批内精密度

同一批次一定数量的试剂测定同一样本，其变异系数（CV）不超过给定值。批间精密度

连续不同批次生产的试剂测定同一样本，其相对极差不超过给定值。2022/11/26305.拟定产品标准及编制说明批内精密度2022/15.拟定产品标准及编制说明准确度试剂（盒）准确度应符合要求。试验方法中应明确所用质控血清。

特异性应当能够避免相关干扰物对测定结果的影响。2022/11/26315.拟定产品标准及编制说明准确度2022/11/26315.拟定产品标准及编制说明稳定性试剂在规定的贮存条件下保存至有效期末（或到期前10天），产品应全性能（批间精密度除外）符合要求。2022/11/26325.拟定产品标准及编制说明稳定性2022/11/26325.拟定产品标准及编制说明编制说明：

（1）对分析性能评价和产品质量标准制定工作的总结

对有关的研究数据和文献数据进行系统分析，说明产品标准项目和指标确定的依据。

（2）对产品标准的注释

说明检测方法的原理、选择依据等。

（3）执行和修订产品标准的重要参考资料2022/11/26335.拟定产品标准及编制说明编制说明：2022/11/26336.注册检测报告由国家食品药品监督管理局认可的具有承检能力的检测机构出具的注册检测报告的原件（附检测机构盖章标准）；检测样品应为质量体系考核所抽取样品；2022/11/26346.注册检测报告由国家食品药品监督管理局认可的具有承检能力的6.注册检测报告同一注册申请包括不同包装规格时，可只进行一个包装规格产品的注册检测，但该包装规格应在本次注册申请的范围内；检测类型应为注册检验；检测项目为标准全项检验；

注意：注明检验所用仪器；如无到期样品，稳定性可等样品到期后再进行检测。2022/11/26356.注册检测报告2022/11/26357.主要原材料的研究资料

抗原、抗体、质控品、标准品（校准品）等的选择、制备及其质量标准的研究资料,质控品、标准品(校准品)的定值试验资料等。8.主要生产工艺及反应体系的研究资料

主要生产工艺包括固相载体、显色系统等。反应体系包括样本采集及处理、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如果需要）、质控方法等。对于II类产品而言，注册申请时不需提供，但如技术审评需要，可以请注册申请人提供上述资料。2022/11/26367.主要原材料的研究资料2022/11/26369.分析性能评估资料分析性能评估结果是制定产品标准的重要基础。研发者应当采用多批(至少3批）产品进行上述等项目的性能评估。通过对多批产品性能评估结果进行统计分析制定拟订产品标准，以有效地控制产品生产工艺及产品质量的稳定。2022/11/26379.分析性能评估资料分析性能评估结果是制定产品标准的重要基础9.分析性能评估资料一般情况下，分析性能评估包括分析灵敏度、分析特异性、检测范围、测定准确性、批内精密度、批间精密度等项目。如注册申请中包括不同的包装规格，或该产品适用不同机型，则需要采用每个包装规格产品，或在不同机型上进行上述项目评估的试验资料。

2022/11/26389.分析性能评估资料一般情况下，分析性能评估包括分析灵敏度、常见问题：应以试验报告的形式提供，包括试验目的、实验材料及仪器、试验方法、试验结果及试验结论等；分析性能评估资料是对产品研制过程的总结，试验资料过于简单，不能体现出企业进行研究的全过程；2022/11/2639常见问题：2022/11/2639常见问题：认识错误，分析性能评估试验不是标准拟定后对标准要求及指标的验证，而是产品标准制定的重要依据；试验研究不够系统充分，仅对一批样品、一个规格、在一个适用机型上进行了试验，不能提供充分的数据支持研究结果；数据不真实、不准确，存在编造现象。

2022/11/2640常见问题：2022/11/2640《医疗器械注册管理办法》第四十六条违反本办法规定，申请医疗器械注册时，采取提供虚假证明、文件、样品等虚假材料，或者以欺骗、贿赂等不正当手段骗取医疗器械注册证书的，注册审批部门不予受理或者不予注册,并给予警告，1年内不受理其医疗器械注册申请；对于其已经骗取得到的医疗器械注册证书，予以撤销，2年内不受理其医疗器械注册申请，并依照《医疗器械监督管理条例》第四十条的规定予以处罚。2022/11/2641《医疗器械注册管理办法》第四十六条违反本办法规定，申请医10.参考值（参考范围）确定确定参考值（参考范围）所采用的样本来源（来源合法且能提供相应的证据）；参考值（参考范围）确定的方法；参考值（参考范围）确定的详细试验资料及总结；如系按《办法》第二十一条委托相关机构完成的项目，申报资料中须注明委托项目名称、提供双方协议书，并保证所有试验数据及资料的真实性。

2022/11/264210.参考值（参考范围）确定确定参考值（参考范围）所采用的10.参考值（参考范围）确定参考值（参考范围）系指绝大多数正常人的观察值在该范围内。在实际工作中，参考值的选择与很多因素有关（如年龄、性别、地域、人种等），确定参考值是一个复杂的问题，必须权衡利弊，全面考虑。对参考值（临界范围）合理性的评价，一方面是对其试验设计方案、试验过程、统计分析方法进行评价，另一方面需要结合本品的使用目的、临床结果进行分析和评价。2022/11/264310.参考值（参考范围）确定参考值（参考范围）系指绝大多数正11.稳定性研究资料稳定性研究方法的确定依据；稳定性研究的具体方法、过程；必须提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性和开瓶稳定性（如有）的研究资料；必要时提供加速破坏试验研究资料（仅作为参考）。2022/11/264411.稳定性研究资料稳定性研究方法的确定依据；2022/1111.稳定性研究资料有效期的确定应根据长期稳定性研究试验的时间和结果确定。加速稳定性研究试验结果、已上市产品的有效期可作为确定有效期的参考。应在不同时间间隔进行稳定性研究试验，以便能够从数据的变化趋势评价产品质量的变化情况，为有效期的确定提供依据。2022/11/264511.稳定性研究资料有效期的确定2022/11/264511.稳定性研究资料注意！不能仅根据加速稳定性研究试验结果确定产品的有效期。试剂的有效期是企业在研究过程中对产品各项指标要求进行长期持续监测（直至产品失效）而确定的，因此稳定性研究资料应当提供至产品有效期后直到产品某个指标不符合产品标准为止。2022/11/264611.稳定性研究资料注意！2022/11/2646常见问题如果没有进行开封稳定性研究，应在说明书中明示打开包装后应立即使用（如当时用不完应废弃）。建议稳定性试验应进行到产品实际失效日期，考察时间点选取应适当。内包材验证应当同时进行。应进行标准中指标全性能验证。2022/11/2647常见问题如果没有进行开封稳定性研究，应在说明书中明示打开包装12.临床试验资料依据：《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》申请人应当在不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构开展临床试验。山东省可进行临床试验的机构主要有：山东省立医院、山东大学齐鲁医院、山东省千佛山医院、山东省肿瘤医院、山东中医大附院、山东中医大二附院、山东大学第二医院、山东省精神卫生中心、山东省胸科医院、泰医附院、潍医附院、济医附院、滨医附院、青大医附院等。2022/11/264812.临床试验资料依据：《体外诊断试剂临床研究技术指导原则常见问题：样本选取应根据实际，尽量满足高、中、低值样本均匀分布。两家临床单位尽量分别统计，且具有临床统计学意义。临床试验所用样品的批号应当与临床试验前申请人按照拟定产品标准做检测时所用样品的批号一致，临床试验前的检测可以是申请人出具的自检报告，也可以是申请人委托其他具备检测能力的检测机构出具的检测报告。2022/11/2649常见问题：2022/11/2649常见问题：准确性建议与公认的或可以溯源的方法比对，至少5个样本，含高中低值样本，重复检测3次，得到均值和偏差，应符合要求。建议选取高、中、低值样本，每份测10次以上，计算批间批内精密度。

2022/11/2650常见问题：2022/11/2650常见问题：临床试验机构签章是指临床试验机构公章和/或临床试验机构中负责临床试验主管部门公章，如需要修改应当加盖骑缝章。须向山东省食品药品监督管理局医疗器械监管处提出申请进行临床核查。2022/11/2651常见问题：2022/11/265113.生产及自检记录提供连续3批产品生产及自检记录的复印件。批生产记录应完整、详尽、数据准确、真实，能够反应出企业生产的全过程。应尽量按照生产流程，对生产过程每一步均进行详尽的记录。2022/11/265213.生产及自检记录提供连续3批产品生产及自检记录的复印件13.生产及自检记录存在问题：记录过于简单，数据不准确、不真实，批号混乱（物料、产品、中间品），日期前后不对应（如：产品生产日期在物料入库检验日期之前）等。2022/11/265313.生产及自检记录存在问题：记录过于简单，数据不准确、不14.包装、标签样稿应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求。产品外包装上的标签必须包括通用名称、生产企业名称、产品批号、注意事项。可同时标注产品的通用名称、商品名称和英文名，但必须分行。商品名称的文字不得大于通用名称文字的两倍。商品名称中不得使用夸大、断言产品功效的绝对化用语。2022/11/265414.包装、标签样稿应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识15.质量管理体系考核报告首次申请第三类和第二类产品注册时，应当提供相应的药品监督管理部门出具的质量管理体系考核报告。第一类产品根据需要提供生产企业的质量管理体系自查报告。2022/11/265515.质量管理体系考核报告首次申请第三类和第二类产品注册时，15.质量管理体系考核报告申请已有质量管理体系考核报告中考核范围有效覆盖的产品首次注册，应提供体外诊断试剂质量管理体系考核有效覆盖认定表和原体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核报告。第二类体外诊断试剂由企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门出具质量管理体系考核报告。2022/11/265615.质量管理体系考核报告2022/11/2656重新注册申报资料要求1.重新注册申请表（注意申请表填写应与原注册证及登记表一致，如发生变化按变更注册申报）。2.证明性文件（1）原《医疗器械注册证书》以及《体外诊断试剂变更申请批件》（如有）复印（2）申请人营业执照副本及生产企业许可证（复印件）。（3）所提交资料真实性的声明。2022/11/2657重新注册申报资料要求1.重新注册申请表（注意申请表填写应与重新注册申报资料要求3．有关注册证有效期内产品质量、临床应用情况、不良事件情况的总结报告。

☆该项为注册证有效期（四年）内企业对保证该产品质量所采取各项措施、对临床实际应用情况的调查、不良事件的监测收集等工作的总结，应以较为翔实的报告的形式体现，使审评人员能够对此情况有较为深刻的了解，以便对该产品能否重新注册作出准确的判断。2022/11/2658重新注册申报资料要求3．有关注册证有效期内产品质量、临床应用重新注册申报资料要求4．重新注册产品与原注册产品有无变化的声明。（所有的变化情况都要进行说明。）5．质量管理体系考核报告

注册有效期内完成的质量管理体系考核报告（不包括研制现场核查报告）。第一类产品根据需要提供生产企业质量管理体系自查报告。2022/11/2659重新注册申报资料要求4．重新注册产品与原注册产品有无变化的声重新注册申报资料要求对于重新注册申请时，合并提出变更申请事项的，应予以说明，并按照变更申请的有关要求提交相应申报资料，同时提供重新注册和变更申请表。2022/11/2660重新注册申报资料要求对于重新注册申请时，合并提出变更申请事项变更申请申报资料要求下列变更申请事项，应当提供有关的证明性文件：

（1）变更生产企业名称；

（2）变更生产企业注册地址；

（3）变更注册代理机构；

（4）变更代理人。

2022/11/2661变更申请申报资料要求下列变更申请事项，应当提供有关的证明性变更申请申报资料要求下列情形之一的变更申请，应提供有关变更的试验资料、分析性能评估和临床试验资料，提供变更前、后的注册产品标准、产品说明书。

（1）变更生产过程中所用抗原、抗体等主要材料；

（2）变更检测条件及参考值（或参考范围）等。2022/11/2662变更申请申报资料要求下列情形之一的变更申请，应提供有关变更的变更产品储存条件和/或有效期：应当提供有关产品稳定性研究的试验资料（包括企业试验验证和型式检验验证），提供变更前、后的注册产品标准、产品说明书。修改注册产品标准，但不降低产品有效性的变更申请：应当提供有关分析性能评估的试验资料（包括企业试验验证和型式检验验证），提供变更前、后的注册产品标准、产品说明书。2022/11/2663变更产品储存条件和/或有效期：应当提供有关产品稳定性研究的试★以上两项变更由于产品标准发生了变化，还应提供国家食品药品监督管理局认可的具有承检能力的检测机构出具的检测报告（由企业送样，委托检验）。2022/11/2664★以上两项变更由于产品标准发生了变化，还应提供国家食品药品监变更申请申报资料要求变更生产地址（生产场所的实质性变更）的变更申请：第三类和第二类产品应当提供对新的生产场地进行质量管理体系考核的报告。第一类产品根据需要提供生产企业对在新的生产场地生产进行生产质量管理体系自查的报告。

第三类、第二类产品需提供采用新的生产场地生产的产品进行分析性能评估的试验资料。2022/11/2665变更申请申报资料要求变更生产地址（生产场所的实质性变更）的变变更申请申报资料要求对产品说明书和/或注册产品标准中文字的修改，但不涉及技术内容的变更申请：应当提供修改的理由及变更前、后的产品说明书和/或产品标准。增加或变更包装规格：应当说明变更理由，提供变更前后的注册产品标准、产品说明书。提供采用增加或变更的包装规格产品进行分析性能评估的试验资料。2022/11/2666变更申请申报资料要求对产品说明书和/或注册产品标准中文字的修增加新的适用机型：需提供采用新的适用机型进行分析性能评估的试验资料（包括企业试验报告和相关机构出具的验证报告）。

2022/11/2667增加新的适用机型：需提供采用新的适用机型进行分析性能评估的试经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量StudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe写在最后经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写感谢聆听不足之处请大家批评指导PleaseCriticizeAndGuideTheShortcomings结束语讲师：XXXXXXXX年XX月XX日

感谢聆听结束语讲师：XXXXXX注册申报资料要求及审评过程中常见问题体外诊断试剂培训班山东省药品审评认证中心医疗器械科－2010年6月2022/11/2670注册申报资料要求及审评过程中常见问题体外诊断试剂培训班202主要内容及目的

主要对二类体外诊断试剂申报资料相关技术要求进行解释和说明，总结技术审评过程中企业发生的常见问题，希望能够对申报资料技术要求的理解提供参考和帮助。2022/11/2671主要内容及目的主要对二类体外诊断试剂申报资料相相关法律法规及文件《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》《体外诊断试剂说明书编写指导原则

》《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》《体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）》《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》

2022/11/2672相关法律法规及文件《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》202《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》

境内申请人拟申请第三类和第二类产品注册的，在完成产品研制、临床试验、注册检测并通过质量管理体系考核后，向相应的药品监督管理部门提出申请，并按照本办法附件1的要求提交注册申报资料。2022/11/2673《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》境内申请人拟申请第三首次注册申报资料要求

第三类产品第二类产品第一类产品1.申请表∨∨∨2.证明性文件∨∨∨3.综述资料∨∨∨4.产品说明书∨∨∨5.拟订产品标准及编制说明∨∨∨6.注册检测报告∨∨×7.主要原材料研究资料∨△△8.工艺及反应体系研究资料∨△△9.分析性能评估资料∨∨△10．参考值（范围）确定资料∨∨△11.稳定性研究资料∨∨△12.临床试验资料∨∨×13.生产及自检记录∨∨∨14.包装、标签样稿∨∨∨15.质量管理体系考核报告∨∨△2022/11/2674首次注册申报资料要求

第三类产品第二类A：产品临床前研究（研究整理申报材料的7、8、9、10、11项，确定3、4、5、14项）

研制成功B：生产条件的准备（车间\设备\人员等）及检测（验证）、软硬件建立。（资料13）

符合《体外诊断试剂生产实施细则》要求C：质量管理体系的自我考核（自查或内审）

符合要求D：产品生产（三批）及检验（内部检或送外机构检），文件\记录齐全。

产品合格体外诊断试剂产品首次注册流程简要介绍2022/11/2675A：产品临床前研究（研究整理申报材料的7、8、9、10、1E：临床试验（资料12）

临床时间短临床时间长（超过产品效期）

三批生产（记录齐全）F：现场考核（含体系考核及抽样）（资料15）

质量管理体系考核及注册检验合格（资料6）

G：整理申请材料，申请注册（资料1、2）2022/11/2676E：临床试验（资料

1.山东省二类体外诊断试剂注册申请表下载网址（山东省食品药品监督管理局）：/《山东省二类体外诊断试剂注册申请表

》《山东省二类体外诊断试剂注册证变更申请表》2022/11/26771.山东省二类体外诊断试剂注册申请表下载网址（山东省食品2022/11/26782022/11/2692022/11/26792022/11/26102022/11/26802022/11/2611⑴山东省二类体外诊断试剂注册申请表⑵证明性文件（生产许可证、营业执照副本复印件）⑶综述资料⑷说明书（一式两份）⑸拟定产品标准及编制说明⑹注册检验报告⑺分析性能评估资料⑻参考值（范围）确定资料⑼稳定性研究资料⑽临床试验资料⑾生产及自检纪录⑿包装标签样稿⒀质量体系考核报告2022/11/2681⑴山东省二类体外诊断试剂注册申请表⑻参考值（范围）确定资料22.证明性文件生产企业许可证副本（变更记录）复印件及营业执照副本复印件；并且加盖申报单位公章；包括生产企业许可证和营业执照中的注册地址、法人代表等内容应与申请表一致。所申请产品应当在生产企业许可证核定的生产范围（二类、三类不能相互覆盖）及有效期之内；真实性声明2022/11/26822.证明性文件生产企业许可证副本（变更记录）复印件及营业执3.综述资料产品的预期用途（包括与之相关的临床适应症背景情况；相关的临床或实验室诊断方法等）产品描述（技术原理；原材料来源及制备方法、主要生产工艺；质控品、校准品的制备方法及溯源情况）有关生物安全性方面的说明（动物来源）（国食药监械〔2006〕407号）产品主要研究结果的总结和评价（主要研究结果的总结；对该产品的评价）2022/11/26833.综述资料产品的预期用途（包括与之相关的临床适应症背景情况3.综述资料其他：同类产品在国内外批准上市的情况；相关产品所采用的技术方法及临床应用情况；申请注册产品与国内外同类产品的异同；新的诊断试剂需提供被测物与预期适应症之间关系的文献资料。

该项资料应能够全面反映注册申请人所完成的研究工作，是技术审评中对产品进行综合评价的重要依据。2022/11/26843.综述资料其他：同类产品在国内外批准上市的情况；相关产品所常见问题综述资料叙述过于简单、宽泛，资料性内容多，企业研究性内容少。技术原理描述不清；不明示原材料（企业机密?），来源不清楚；质控品、校准品溯源不清。未对生物安全性方面进行充分考虑。总结及评价空洞，无实际内容。2022/11/2685常见问题综述资料叙述过于简单、宽泛，资料性内容多，企业研究性4.产品使用说明书应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的有关要求，并参考《体外诊断试剂说明书编写指导原则》编写。通用名称应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》中有关的命名原则。2022/11/26864.产品使用说明书应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管4.产品使用说明书体外诊断试剂的命名原则：体外诊断试剂的产品名称一般可由三部分组成：

第一部分：被测物质的名称。

第二部分：用途，如诊断血清、测定试剂盒、质控品等。

第三部分：方法或原理，如酶联免疫方法、胶体金方法等，本部分应当在括号中列出。例：人绒毛膜促性腺激素诊断试剂（胶体金法），肌酐检测试剂盒（苦味酸法）等。

如果被测物组分较多或特殊情况，可以采用与产品相关的适应症名称或其他替代名称。2022/11/26874.产品使用说明书体外诊断试剂的命名原则：体外诊断试剂的产品4.产品使用说明书产品名称可同时包括通用名称、商品名称和英文名称，但必须分行。商品名称的文字不得大于通用名称文字的大小。商品名称中不得使用夸大、断言产品功效的绝对化用语。2022/11/26884.产品使用说明书产品名称可同时包括通用名称、商品名称和英文4.说明书中常见问题预期用途：描述不准确；需要说明与预期用途相关的临床适应症背景情况。

例:本试剂用于体外定量测定人血清（血浆、尿液）中××的含量（活性）。

2022/11/26894.说明书中常见问题预期用途：描述不准确；需要说明与预期用途4.说明书中常见问题主要组成成分：明确不同批号的试剂盒中个组分是否可以互换。储存条件及有效期：有效期为×个月（稳定×个月说法不够严谨）；开瓶稳定性（需要进行相关的稳定性试验）；试剂混合后稳定性（需要进行相关的稳定性试验）。

2022/11/26904.说明书中常见问题主要组成成分：明确不同批号的试剂盒中个组4.说明书中常见问题适用仪器：适用机型为进行型式检测的机型和进行临床评价的机型。若增加适用机型，应提供药监部门认可的检测机构和省级以上卫生医疗机构的验证报告，可只验证准确性。2022/11/26914.说明书中常见问题适用仪器：2022/11/26224.说明书中常见问题样本要求：在样本收集过程中的特别注意事项；为保证样本各组份稳定所必需的抗凝剂或保护剂；已知的干扰物；能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。2022/11/26924.说明书中常见问题样本要求：在样本收集过程中的特别注意事项4.说明书中常见问题检验方法：试剂配制；必须满足的试验条件（pH、温度、时间、检测波长等）；校准程序（如果需要）；质量控制程序（质控品的使用、质量控制方法）：试验结果的计算（包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明）。检验结果的解释：

说明可能对试验结果产生影响的因素；说明在何种情况下需要进行确认试验。

2022/11/26934.说明书中常见问题检验方法：试剂配制；必须满足的试验条件4.说明书中常见问题检验方法的局限性：说明该检验方法的局限性。产品性能指标：对产品的描述过于夸大，如快速、高特异性、高灵敏度等。2022/11/26944.说明书中常见问题检验方法的局限性：说明该检验方法的局限性4.说明书中常见问题注意事项：注明必要的注意事项，如本品仅用于体外诊断等。

如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。如产品中含有有毒物质，应在注意事项中明示。如：叠氮钠（用作防腐剂）2022/11/26954.说明书中常见问题注意事项：2022/11/26265.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准文本符GB/T1.1的要求（TDS1.0，TDS2.0）。基本要求：外观、装量、空白吸光度、线性范围、准确度、批间精密度、批内精密度、灵敏度、稳定性。根据试剂性质、预期用途及实际情况制定。2022/11/26965.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准文本符GB/T1.1的5.拟定产品标准及编制说明外观符合制造商规定的正常外观要求。装量液体试剂的装量应不少于标示值。空白吸光度用指定的空白液加入试剂作为样品测试时，试剂空白吸光度应符合给定范围。2022/11/26975.拟定产品标准及编制说明外观符合制造商规定的正常外观5.拟定产品标准及编制说明分析灵敏度试剂（盒）测试n单位被测物质时，吸光度差值（ΔA）或吸光度变化（ΔA/min）应符合给定范围。线性范围试剂（盒）的线性范围内的分析性能应符合如下要求：1）线性相关系数r应≧0.990；2）线性偏差应不超过给定值。2022/11/26985.拟定产品标准及编制说明分析灵敏度试剂（盒）测试5.拟定产品标准及编制说明批内精密度

同一批次一定数量的试剂测定同一样本，其变异系数（CV）不超过给定值。批间精密度

连续不同批次生产的试剂测定同一样本，其相对极差不超过给定值。2022/11/26995.拟定产品标准及编制说明批内精密度2022/15.拟定产品标准及编制说明准确度试剂（盒）准确度应符合要求。试验方法中应明确所用质控血清。

特异性应当能够避免相关干扰物对测定结果的影响。2022/11/261005.拟定产品标准及编制说明准确度2022/11/26315.拟定产品标准及编制说明稳定性试剂在规定的贮存条件下保存至有效期末（或到期前10天），产品应全性能（批间精密度除外）符合要求。2022/11/261015.拟定产品标准及编制说明稳定性2022/11/26325.拟定产品标准及编制说明编制说明：

（1）对分析性能评价和产品质量标准制定工作的总结

对有关的研究数据和文献数据进行系统分析，说明产品标准项目和指标确定的依据。

（2）对产品标准的注释

说明检测方法的原理、选择依据等。

（3）执行和修订产品标准的重要参考资料2022/11/261025.拟定产品标准及编制说明编制说明：2022/11/26336.注册检测报告由国家食品药品监督管理局认可的具有承检能力的检测机构出具的注册检测报告的原件（附检测机构盖章标准）；检测样品应为质量体系考核所抽取样品；2022/11/261036.注册检测报告由国家食品药品监督管理局认可的具有承检能力的6.注册检测报告同一注册申请包括不同包装规格时，可只进行一个包装规格产品的注册检测，但该包装规格应在本次注册申请的范围内；检测类型应为注册检验；检测项目为标准全项检验；

注意：注明检验所用仪器；如无到期样品，稳定性可等样品到期后再进行检测。2022/11/261046.注册检测报告2022/11/26357.主要原材料的研究资料

抗原、抗体、质控品、标准品（校准品）等的选择、制备及其质量标准的研究资料,质控品、标准品(校准品)的定值试验资料等。8.主要生产工艺及反应体系的研究资料

主要生产工艺包括固相载体、显色系统等。反应体系包括样本采集及处理、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如果需要）、质控方法等。对于II类产品而言，注册申请时不需提供，但如技术审评需要，可以请注册申请人提供上述资料。2022/11/261057.主要原材料的研究资料2022/11/26369.分析性能评估资料分析性能评估结果是制定产品标准的重要基础。研发者应当采用多批(至少3批）产品进行上述等项目的性能评估。通过对多批产品性能评估结果进行统计分析制定拟订产品标准，以有效地控制产品生产工艺及产品质量的稳定。2022/11/261069.分析性能评估资料分析性能评估结果是制定产品标准的重要基础9.分析性能评估资料一般情况下，分析性能评估包括分析灵敏度、分析特异性、检测范围、测定准确性、批内精密度、批间精密度等项目。如注册申请中包括不同的包装规格，或该产品适用不同机型，则需要采用每个包装规格产品，或在不同机型上进行上述项目评估的试验资料。

2022/11/261079.分析性能评估资料一般情况下，分析性能评估包括分析灵敏度、常见问题：应以试验报告的形式提供，包括试验目的、实验材料及仪器、试验方法、试验结果及试验结论等；分析性能评估资料是对产品研制过程的总结，试验资料过于简单，不能体现出企业进行研究的全过程；2022/11/26108常见问题：2022/11/2639常见问题：认识错误，分析性能评估试验不是标准拟定后对标准要求及指标的验证，而是产品标准制定的重要依据；试验研究不够系统充分，仅对一批样品、一个规格、在一个适用机型上进行了试验，不能提供充分的数据支持研究结果；数据不真实、不准确，存在编造现象。

2022/11/26109常见问题：2022/11/2640《医疗器械注册管理办法》第四十六条违反本办法规定，申请医疗器械注册时，采取提供虚假证明、文件、样品等虚假材料，或者以欺骗、贿赂等不正当手段骗取医疗器械注册证书的，注册审批部门不予受理或者不予注册,并给予警告，1年内不受理其医疗器械注册申请；对于其已经骗取得到的医疗器械注册证书，予以撤销，2年内不受理其医疗器械注册申请，并依照《医疗器械监督管理条例》第四十条的规定予以处罚。2022/11/26110《医疗器械注册管理办法》第四十六条违反本办法规定，申请医10.参考值（参考范围）确定确定参考值（参考范围）所采用的样本来源（来源合法且能提供相应的证据）；参考值（参考范围）确定的方法；参考值（参考范围）确定的详细试验资料及总结；如系按《办法》第二十一条委托相关机构完成的项目，申报资料中须注明委托项目名称、提供双方协议书，并保证所有试验数据及资料的真实性。

2022/11/2611110.参考值（参考范围）确定确定参考值（参考范围）所采用的10.参考值（参考范围）确定参考值（参考范围）系指绝大多数正常人的观察值在该范围内。在实际工作中，参考值的选择与很多因素有关（如年龄、性别、地域、人种等），确定参考值是一个复杂的问题，必须权衡利弊，全面考虑。对参考值（临界范围）合理性的评价，一方面是对其试验设计方案、试验过程、统计分析方法进行评价，另一方面需要结合本品的使用目的、临床结果进行分析和评价。2022/11/2611210.参考值（参考范围）确定参考值（参考范围）系指绝大多数正11.稳定性研究资料稳定性研究方法的确定依据；稳定性研究的具体方法、过程；必须提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性和开瓶稳定性（如有）的研究资料；必要时提供加速破坏试验研究资料（仅作为参考）。2022/11/2611311.稳定性研究资料稳定性研究方法的确定依据；2022/1111.稳定性研究资料有效期的确定应根据长期稳定性研究试验的时间和结果确定。加速稳定性研究试验结果、已上市产品的有效期可作为确定有效期的参考。应在不同时间间隔进行稳定性研究试验，以便能够从数据的变化趋势评价产品质量的变化情况，为有效期的确定提供依据。2022/11/2611411.稳定性研究资料有效期的确定2022/11/264511.稳定性研究资料注意！不能仅根据加速稳定性研究试验结果确定产品的有效期。试剂的有效期是企业在研究过程中对产品各项指标要求进行长期持续监测（直至产品失效）而确定的，因此稳定性研究资料应当提供至产品有效期后直到产品某个指标不符合产品标准为止。2022/11/2611511.稳定性研究资料注意！2022/11/2646常见问题如果没有进行开封稳定性研究，应在说明书中明示打开包装后应立即使用（如当时用不完应废弃）。建议稳定性试验应进行到产品实际失效日期，考察时间点选取应适当。内包材验证应当同时进行。应进行标准中指标全性能验证。2022/11/26116常见问题如果没有进行开封稳定性研究，应在说明书中明示打开包装12.临床试验资料依据：《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》申请人应当在不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构开展临床试验。山东省可进行临床试验的机构主要有：山东省立医院、山东大学齐鲁医院、山东省千佛山医院、山东省肿瘤医院、山东中医大附院、山东中医大二附院、山东大学第二医院、山东省精神卫生中心、山东省胸科医院、泰医附院、潍医附院、济医附院、滨医附院、青大医附院等。2022/11/2611712.临床试验资料依据：《体外诊断试剂临床研究技术指导原则常见问题：样本选取应根据实际，尽量满足高、中、低值样本均匀分布。两家临床单位尽量分别统计，且具有临床统计学意义。临床试验所用样品的批号应当与临床试验前申请人按照拟定产品标准做检测时所用样品的批号一致，临床试验前的检测可以是申请人出具的自检报告，也可以是申请人委托其他具备检测能力的检测机构出具的检测报告。2022/11/26118常见问题：2022/11/2649常见问题：准确性建议与公认的或可以溯源的方法比对，至少5个样本，含高中低值样本，重复检测3次，得到均值和偏差，应符合要求。建议选取高、中、低值样本，每份测10次以上，计算批间批内精密度。

2022/11/26119常见问题：2022/11/2650常见问题：临床试验机构签章是指临床试验机构公章和/或临床试验机构中负责临床试验主管部门公章，如需要修改应当加盖骑缝章。须向山东省食品药品监督管理局医疗器械监管处提出申请进行临床核查。2022/11/26120常见问题：2022/11/265113.生产及自检记录提供连续3批产品生产及自检记录的复印件。批生产记录应完整、详尽、数据准确、真实，能够反应出企业生产的全过程。应尽量按照生产流程，对生产过程每一步均进行详尽的记录。2022/11/2612113.生产及自检记录提供连续3批产品生产及自检记录的复印件13.生产及自检记录存在问题：记录过于简单，数据不准确、不真实，批号混乱（物料、产品、中间品），日期前后不对应（如：产品生产日期在物料入库检验日期之前）等。2022/11/2612213.生产及自检记录存在问题：记录过于简单，数据不准确、不14.包装、标签样稿应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的要求。产品外包装上的标签必须包括通用名称、生产企业名称、产品批号、注意事项。可同时标注产品的通用名称、商品名称和英文名，但必须分行。商品名称的文字不得大于通用名称文字的两倍。商品名称中不得使用夸大、断言产品功效的绝对化用语。2022/11/2612314.包装、标签样稿应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识15.质量管理体系考核报告首次申请第三类和第二类产品注册时，应当提供相应的药品监督管理部门出具的质量管理体系考核报告。第一类产品根据需要提供生产企业的质量管理体系自查报告。2022/11/26