非发酵菌舒普深课件

对耐药非发酵菌临床诊治的思考

2010Mohnarin

全国59家医院革兰阴性菌分离情况革兰阴性菌分布情况（%）前6位占90%90%2010Mohnarin

全国59家医院革兰阴性菌分细菌株数％大肠埃希菌1186028克雷伯菌属698116.5不动杆菌属672315.8假单胞菌属633415肠杆菌属25195.9嗜麦芽窄食单胞菌18894.42011CHINET15家医院前6位革兰阴性菌菌种分布细菌株数％大肠埃希菌1186028克雷伯菌属6一、对非发酵菌耐药发展的思考

2001年浙医二院铜绿耐药性（%）一、对非发酵菌耐药发展的思考2001年浙医二院铜绿耐药性

2001年浙医二院鲍曼耐药性（%）2001年浙医二院鲍曼耐药性（%）我国铜绿假单胞菌耐药趋势变化（%）我国铜绿假单胞菌耐药趋势变化（%）*不动杆菌属中，鲍曼不动杆菌为其主要致病菌

2005-2009年CHINET研究显示我国不动杆菌属*耐药趋势变化（%）*不动杆菌属中，鲍曼不动杆菌为其主要致病菌2

2000～2007年浙江大学医学院附属第二医院微生物监测中性数据

2000～2007年浙江大学医学院附属第二医院微生物监测中性数据

2009年浙江省不同地区鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率2009年浙江省不同地区鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Oct.2009,p.582–610非发酵菌耐药主要机制透性降低OrpD2LPS主动外排MexAB-MefXMexCD-MexYMexEF-TolANfxCNal

A钝化酶头孢菌素酶碳青霉烯酶AMEAAC(6’)-Ib-cr……

靶点突变氨基糖苷类FQ……CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,

碳青霉烯临床应用不当，是造成铜绿假单胞菌和不动杆菌多药耐药的独立危险因素。ClinicalInfectiousDiseases,2006,43:S43–S48.碳青霉烯临床应用不当，是造成铜绿假单胞菌和不当今非发酵菌的耐药当今非发酵菌的耐药MagiorakosAP,etal.CMI2011非发酵菌舒普深课件中国16家大型教学医院HAP主要病原菌耐药情况中国16家大型教学医院HAP主要病原菌耐药情况碳青霉烯类耐药铜绿一般是多克隆播撒

我院PFGE分型碳青霉烯类耐药铜绿一般是多克隆播撒

我院PFGE分型碳青霉烯类耐药鲍曼一般是单克隆播撒

我院PFGE分型敏感菌株AB碳青霉烯类耐药鲍曼一般是单克隆播撒

我院PFGE分型敏感菌2009年浙江省临床分离鲍曼PFGE结果为什么这几个克隆有播撒能力？为什么这几个克隆有生存能力？主要为3个克隆2009年浙江省临床分离鲍曼PFGE结果为什么这几个克多克隆流行病学抗生素选择压力感控措施单克隆流行病学降低暴露适当治疗我们终于明白了——关键：院感的控制＋抗生素的合理应用多克隆抗生素选择压力感控措施单克隆流行病学降低暴露二、对非发酵菌定植抑或感染的思考入院48小时内就有19％病人发生了Ab定植，77％定植发生在入院后第一周。不动杆菌感染的危险因素：住院时间尤其是ICU、免疫力低下、吸入性肺炎、先前使用抗生素

（亚胺培南，氟喹诺酮类）、机械性通气、静脉插管、留置导尿管。我国HAP：铜绿18%、鲍曼16%、MRSA

16%、肺克

14%、大肠8%1.JournalofHOSPITALInfection1997;December37(4):287-295.2.IntensiveCareMed.2005;31:649–6553.AmJInfectControl2008;36:S83-92二、对非发酵菌定植抑或感染的思考入院48小时内就有1院内感染多重耐药鲍曼不动杆菌30天的死亡率是49%，

80%病人是由于呼吸系统感染

VAP的归因病死率大约33%～50%，病死率升高与菌血症、耐药菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌属）感染、

内科疾病而不是外科疾病、不恰当的抗生素治疗等因素

相关。1.ClinMicrobiol2007feb;Infect13(2):196-82.AJRCCM2005；171：388院内感染多重耐药鲍曼不动杆菌30天的死亡率是49%，不动杆菌感染的病死率ICHE,2004,25:819-824;RichetHM,2004,44thICAAC,WashingtonDC.%不动杆菌感染的病死率ICHE,2004,25:819-铜绿假单胞菌肺炎病死率CHEST2011;139:909–19铜绿假单胞菌肺炎病死率CHEST2011;139:909入院100病人5天后？痰（+）？定植高危因素？HAP痰（+）？VAP痰（+）HAP的病原学诊断很困难非发酵菌的高定植能力干扰对其侵袭性的判定下呼吸道中非发酵菌易定植

？死亡一旦明确，其病情重、死亡率高定植能力病原数量侵袭能力宿主因素医源因素………是定植还是污染定植-感染“金字塔”入院100病人5天后？痰（+）？定植高危因素？HAP

浙医二院干部科核心菌“定植感染金字塔”图（HAP）

肺克83.3%铜绿、金葡30%~50%白念、鲍曼15%~30%浙医二院干部科核心菌“定植感染金字塔”

浙医二院中心ICU核心菌“定植感染金字塔”图（VAP）

肺克＞80%铜绿、鲍曼、金葡

50%~80%白念＜10%浙医二院中心ICU核心菌“定植感染金痰或呼吸道分泌物非发酵菌定植抑或感染的思考

无人工气道无感染表现：非发酵菌等多种病原体考虑污染或定植有感染表现：肠杆菌科同时有非发酵菌先治疗肠杆菌科有感染表现：纯肠杆菌科或非发酵菌针对性治疗

有人工气道无感染表现：非发酵菌（哪怕3+~4+）定植（可考虑换管）肠杆菌科（+~++）

定植可能大

（3+~4+）

针对性治疗有感染表现：肠杆菌科同时有非发酵菌考虑全覆盖性治疗有感染表现：纯肠杆菌科或非发酵菌针对性治疗难以判断时：选用敏感杀菌剂诊断性治疗痰或呼吸道分泌物非发酵菌定植抑或感染的思考无无感染表现：三、对耐药非发酵菌治疗的思考出现了PDR-鲍曼不动杆菌阿米卡星 R庆大霉素 R氨苄西林+舒巴坦 R哌拉西林+他唑巴坦 R头孢吡肟 R头孢他啶 R亚胺培南 R环丙沙星 RTMPco R三、对耐药非发酵菌治疗的思考出现了PDR-鲍曼不动杆菌阿米卡

全国2010年细菌耐药监测结果

14533株铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率(%)Mohnarin2010年度全国细菌耐药监测

全国2010年细菌全国2010年细菌耐药监测结果

18359株鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率(%)Mohnarin2010年度全国细菌耐药监测全国2010年细菌耐药监测全国2010年细菌耐药监测结果

3771株嗜麦芽窄食单胞菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率(%)Mohnarin2010年度全国细菌耐药监测全国2010年细菌耐药监测2010年14家医院13751株非发酵菌耐药率（%）抗菌药物耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦23.554.4美罗培南45.651.7阿米卡星38.158.4头孢他啶42.652.6头孢吡肟41.652.5哌拉西林/他唑巴坦42.952.8亚胺培南48.748.4环丙沙星43.450.52010CHINET2010年14家医院13751株非发酵菌耐药率（%

铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮

鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦

嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮和舒巴坦伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对非发酵菌肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对绿脓杆菌感染：治疗原则首先区别定植和感染大多数绿脓杆菌感染单药（内酰胺类等杀菌剂）足够

慎用亚胺培南绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束，缺乏严格的大规模随机、对照临床实验，下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是

否停用一种药物。权衡利弊，使用多粘菌素医院用药策略：抗生素干预策略 绿脓杆菌感染：治疗原则首先区别定植和感染铜绿假单胞菌肺部感染抗生素治疗目标1、控制感染2、降低细菌载量3、减缓耐药发生在慢性肺部结构性改变（COPD、支扩或CF）患者，铜绿假单胞菌一旦定植极少被清除，哪怕使用再多抗菌药物！FEMSMicrobiolLett300(2009)153–164铜绿假单胞菌肺部感染抗生素治疗目标1、控制感染在慢性肺部结构铜绿假单胞菌可选抗生素抗假单胞菌青霉素类哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南碳青霉烯类美罗培南、亚胺培南、比阿培南（只要敏感仍可选用，多要联合）氨基糖苷类阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星-其他抗生素：多粘菌素B\E、磷霉素多为联合或上述药过敏而选用铜绿假单胞菌可选抗生素抗假单胞菌青霉素类多为联合或上述药过敏铜绿假单胞菌感染的联合用药联合用药在理论上的益处延缓继发耐药的出现具有协同抗菌作用常用的联合治疗方案抗假单胞菌β-内酰胺类（舒普深）或抗假单胞菌碳青霉烯类

联合抗假单胞菌氨基甙类抗假单胞菌β-内酰胺类（舒普深）或抗假单胞菌碳青霉烯类联合抗假单胞菌喹诺酮类2005

ATS；2007

IDSA铜绿假单胞菌感染的联合用药联合用药在理论上的益处2005对M/PDR铜绿假单胞菌治疗的考虑考虑联合用药考虑应用多粘菌素考虑“耐药≠无效”，采用高剂量、延长给药时

间的给药方法（舒普深3.0q6h）提高宿主抗感染免疫力和“去定植疗法”β-内酰胺药物+氨基糖苷类：

协同，后者不良反应大β-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高+大环内脂：抗biofilm

对M/PDR铜绿假单胞菌治疗的考虑考虑联合用药β-内酰鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD…）外排泵激活和过度表达AdeABC系统beta-内酰胺酶ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷类修饰酶喹诺酮：parC、gyrAbeta-内酰胺：PBP2氨基糖苷类：16SrRNA甲基化酶酶膜靶位点鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶KarageorgopoulosDEetal.LancetInfectDis.2008;8(12):751-62鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样OMPs(22、22.5、29泛耐药不动杆菌的检出率呈上升趋势检出率(%)铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌弗劳地枸橼酸杆菌1.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.2.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.3.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.泛耐药不动杆菌的检出率呈上升趋势检出率(%)铜绿假单胞菌鲍曼鲍曼不动杆菌感染治疗原则根据药敏试验结果联合用药通常需用较大剂量疗程常需较长根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案肝、肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整；常需结合临床给予支持治疗和良好的护理2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案鲍曼不动杆菌感染治疗原则根据药敏试验结果2011年《中国鲍鲍曼不动杆菌感染可选用的抗菌药含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂：头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南等氨基糖苷类：异帕米星、妥布霉素、阿米卡星多粘菌素类：多粘菌素E（colistin，粘菌素）、多粘菌素B替加环素（tigecycline）四环素类：米诺环素、多西环素利福平其他喹诺酮类如环丙沙星、莫西沙星头孢菌素类如头孢他啶、头孢吡肟其他β内酰胺酶抑制剂合剂如哌拉西林/他唑巴坦鲍曼不动杆菌感染可选用的抗菌药含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物

碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂药物名称优点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗，杀菌活性强鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外敏感性，耐药菌株少含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性对鲍曼不动杆菌杀菌活性不如碳青霉烯类强1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物

碳青霉烯类、舒巴坦及含CID2010:51(1July)不动杆菌的抗菌药治疗剂量舒巴坦的每日用量是6克CID2010:51(1July)不动杆菌的抗菌药治疗药物选择方案与推荐剂量（国内）药物方案剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合4g/d，可增至6~8g，分3~4次（国外）头胞哌酮/舒巴坦单用/联合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯类单用/联合IMP或EMP1gq8h或q6hCNS中EMP可加至2gq8h多西环素联合100mgq12h静脉或口服氨基糖苷类（丁卡）联合15~20mg/kg/d（国外）0.6/d（国内）严重感染且肾功能正常加至0.8/d多粘菌素E联合2.5~5mg/kg/d或200~400万u，分2~4次替加环素联合100mg首剂，以后50mgq12h2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》药物选择方案与推荐剂量（国内）药物方根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类多重耐药(MDR)敏感的β内酰胺类或其他抗菌药非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗XDR/PDRAB2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类多重耐药(MDR)敏感的β鲍曼不动杆菌联合治疗方案

两种抗菌药物联合

三种抗菌药物联合含舒巴坦合剂或舒巴坦＋米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类含舒巴坦合剂或舒巴坦＋多西环素＋碳青霉烯类2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案鲍曼不动杆菌联合治疗方案两种抗菌药物联合三种抗菌药物联合针对M/PDR鲍曼不动杆菌

舒普深3.0q8h~q6h±多西环素（0.1q12h或tid静滴）

将舒巴坦的量提高到6g/d

碳青霉烯类＋舒巴坦或舒普深

舒普深＋多粘菌素

舒普深＋替加环素替加环素＋黏菌素………针对M/PDR鲍曼不动杆菌舒普深3.0XDR、PDR鲍曼不动杆菌感染治疗（国内）呼吸道感染大剂量头孢哌酮/舒巴坦（3.0q6h）＋多西环素（0.1q12h或tid静滴）大剂量氨苄西林/舒巴坦+多西环素中枢神经系统感染及血流感染大剂量氨苄西林（头孢哌酮）/舒巴坦（4.5q8~6h）

＋碳青霉烯类（美洛或帕尼培南）q8~6h＋替加环素

±多西环素（0.1q12h或tid静滴）XDR、PDR鲍曼不动杆菌感染治疗（国内）呼吸道感染鲍曼不动杆菌肺炎治疗鲍曼不动杆菌HAP或VAP治疗疗程缺乏明确的规范，有学者推荐疗程不小于2周应重点参考临床病情的改善、而非细菌学的清除病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》鲍曼不动杆菌肺炎治疗鲍曼不动杆菌HAP或VAP治疗疗嗜麦芽窄食单胞菌（SMA）可在对应高危患者人群中导致下呼吸道感染和血流感染，以肺部感染最为常见。多数发生于住院2周以上者，可以表现为发热、咳嗽、咯黄脓痰、呼吸困难、胸痛等，影像学改变以支气管肺炎为主，可见两肺纹理粗乱，以及片状和斑片状渗出影。SMA与其它革兰阴性菌引起肺部感染的症状和影像学改变相似，不具有临床特征性。肺出血为爆发性SMA肺炎的致命

性并发症。嗜麦芽窄食单胞菌会引起感染吗？1.中国感染与化疗杂志.2012;12(2):105-109.2.中华结核和呼吸杂志.2011;34(10):735-738.3.CritCare.2006;10:R143.4.FutureMicrobiol.2009;4:1103-1109.5.Chest.2002;121:1754-1760.6.JCystFibros.2009;8:386-391.7.EurRespirJ.2005;25:911-914.8.InfectControlHospEpidemiol.2009;30:1193-1202.嗜麦芽窄食单胞菌会引起感染吗？1.中国感染与化疗杂志.22011年15家医院嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率（%）抗菌药物嗜麦芽窄食单胞菌（1889株）耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦19.058.5左氧氟沙星10.087.2复方磺胺甲噁唑16.681.8米诺环素1.884.82011年15家医院嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率（%）2012中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识2012中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药临床首选为头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦20122012嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素头孢哌酮/舒巴坦的抗菌谱不动杆菌绿脓杆菌嗜麦芽窄食单胞菌脑膜炎球菌百日咳杆菌卡他莫拉菌摩根杆菌普罗菲登斯菌小肠结肠炎耶尔森菌

革兰阴性菌革兰阳性菌需氧菌大肠杆菌克雷伯菌枸橼酸菌肠杆菌沙门菌志贺菌沙雷菌奇异变形杆菌普通变形杆菌流感嗜血杆菌葡萄球菌链球菌脆弱类杆菌其他类杆菌梭杆菌费氏球菌梭状芽胞杆菌真杆菌乳杆菌消化球菌消化链球菌厌氧菌革兰阳性菌革兰阴性菌头孢哌酮/舒巴坦的抗菌谱不动杆菌革兰阴性菌革兰阳性菌需氧菌大2010院内常见G-菌耐药率排名－－卫生部舒普深亚胺培能哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟头孢曲松大肠杆菌6.40.5?32.267.6肺克11.82.7?2155.8阴沟肠杆菌12.61.4?17.156.7绿脓杆菌2027.425.322无抗菌谱不动杆菌27.855.270.262.7无抗菌谱嗜麦芽窄食单孢菌13.698.445.654.8无抗菌谱绿色表示耐药率<30%橙色表示耐药率>30%2010院内常见G-菌耐药率排名－－卫生部舒普深细菌株数耐药率％大肠埃希菌118606.4克雷伯菌属698111.8不动杆菌属672327.8假单胞菌属633420.0肠杆菌属251912.6嗜麦芽窄食单胞菌188913.6

舒普深均能覆盖唯一小于30%的抗生素舒普深符合当今GNB耐药情况下经验性选择的充分条件细菌株数耐药率％大肠埃希菌118606.4克雷浙江省抗菌药物临床应用分级管理目录(2012版)分类非限制使用级限制使用级特殊使用级头孢菌素复方制剂（β-内酰胺酶抑制剂）（3）

头孢哌酮/舒巴坦

头孢哌酮/他唑巴坦

头孢噻肟/舒巴坦

头霉素（3）

头孢美唑

头孢西丁

头孢米诺

碳青霉烯类（5）

厄他培南美罗培南

亚胺培南/西司他丁

帕尼培南/倍他米隆

比阿培南其他β内酰胺类（6）

拉氧头孢氨曲南

法罗培南（口服）*法罗培南（注射）

氯碳头孢*氟氧头孢浙江省抗菌药物临床应用分级管理目录(2012版)分类非限制使小结非发酵菌的治疗首先要区分是定植还是感染，如果是定植则用

“去定植”

的方法来进行“治疗”非发酵菌的定植、耐药、侵袭的各自意义及相关危害与我们对此的相应认知与合理处置还存在着较大差距CRPA、CRAB：碳青霉烯类治疗非发酵菌感染的年代正在过去MDR、PDR非发酵菌的治疗极其困难，舒普深是治疗非发酵菌的一线选择全方位感控+甄别真假+合理使用抗生素

是3大法宝小结非发酵菌的治疗首先要区分是定植还是感染，如果是

谢谢！谢谢！

对耐药非发酵菌临床诊治的思考

2010Mohnarin

全国59家医院革兰阴性菌分离情况革兰阴性菌分布情况（%）前6位占90%90%2010Mohnarin

全国59家医院革兰阴性菌分细菌株数％大肠埃希菌1186028克雷伯菌属698116.5不动杆菌属672315.8假单胞菌属633415肠杆菌属25195.9嗜麦芽窄食单胞菌18894.42011CHINET15家医院前6位革兰阴性菌菌种分布细菌株数％大肠埃希菌1186028克雷伯菌属6一、对非发酵菌耐药发展的思考

2001年浙医二院铜绿耐药性（%）一、对非发酵菌耐药发展的思考2001年浙医二院铜绿耐药性

2001年浙医二院鲍曼耐药性（%）2001年浙医二院鲍曼耐药性（%）我国铜绿假单胞菌耐药趋势变化（%）我国铜绿假单胞菌耐药趋势变化（%）*不动杆菌属中，鲍曼不动杆菌为其主要致病菌

2005-2009年CHINET研究显示我国不动杆菌属*耐药趋势变化（%）*不动杆菌属中，鲍曼不动杆菌为其主要致病菌2

2000～2007年浙江大学医学院附属第二医院微生物监测中性数据

2000～2007年浙江大学医学院附属第二医院微生物监测中性数据

2009年浙江省不同地区鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率2009年浙江省不同地区鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Oct.2009,p.582–610非发酵菌耐药主要机制透性降低OrpD2LPS主动外排MexAB-MefXMexCD-MexYMexEF-TolANfxCNal

A钝化酶头孢菌素酶碳青霉烯酶AMEAAC(6’)-Ib-cr……

靶点突变氨基糖苷类FQ……CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,

碳青霉烯临床应用不当，是造成铜绿假单胞菌和不动杆菌多药耐药的独立危险因素。ClinicalInfectiousDiseases,2006,43:S43–S48.碳青霉烯临床应用不当，是造成铜绿假单胞菌和不当今非发酵菌的耐药当今非发酵菌的耐药MagiorakosAP,etal.CMI2011非发酵菌舒普深课件中国16家大型教学医院HAP主要病原菌耐药情况中国16家大型教学医院HAP主要病原菌耐药情况碳青霉烯类耐药铜绿一般是多克隆播撒

我院PFGE分型碳青霉烯类耐药铜绿一般是多克隆播撒

我院PFGE分型碳青霉烯类耐药鲍曼一般是单克隆播撒

我院PFGE分型敏感菌株AB碳青霉烯类耐药鲍曼一般是单克隆播撒

我院PFGE分型敏感菌2009年浙江省临床分离鲍曼PFGE结果为什么这几个克隆有播撒能力？为什么这几个克隆有生存能力？主要为3个克隆2009年浙江省临床分离鲍曼PFGE结果为什么这几个克多克隆流行病学抗生素选择压力感控措施单克隆流行病学降低暴露适当治疗我们终于明白了——关键：院感的控制＋抗生素的合理应用多克隆抗生素选择压力感控措施单克隆流行病学降低暴露二、对非发酵菌定植抑或感染的思考入院48小时内就有19％病人发生了Ab定植，77％定植发生在入院后第一周。不动杆菌感染的危险因素：住院时间尤其是ICU、免疫力低下、吸入性肺炎、先前使用抗生素

（亚胺培南，氟喹诺酮类）、机械性通气、静脉插管、留置导尿管。我国HAP：铜绿18%、鲍曼16%、MRSA

16%、肺克

14%、大肠8%1.JournalofHOSPITALInfection1997;December37(4):287-295.2.IntensiveCareMed.2005;31:649–6553.AmJInfectControl2008;36:S83-92二、对非发酵菌定植抑或感染的思考入院48小时内就有1院内感染多重耐药鲍曼不动杆菌30天的死亡率是49%，

80%病人是由于呼吸系统感染

VAP的归因病死率大约33%～50%，病死率升高与菌血症、耐药菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌属）感染、

内科疾病而不是外科疾病、不恰当的抗生素治疗等因素

相关。1.ClinMicrobiol2007feb;Infect13(2):196-82.AJRCCM2005；171：388院内感染多重耐药鲍曼不动杆菌30天的死亡率是49%，不动杆菌感染的病死率ICHE,2004,25:819-824;RichetHM,2004,44thICAAC,WashingtonDC.%不动杆菌感染的病死率ICHE,2004,25:819-铜绿假单胞菌肺炎病死率CHEST2011;139:909–19铜绿假单胞菌肺炎病死率CHEST2011;139:909入院100病人5天后？痰（+）？定植高危因素？HAP痰（+）？VAP痰（+）HAP的病原学诊断很困难非发酵菌的高定植能力干扰对其侵袭性的判定下呼吸道中非发酵菌易定植

？死亡一旦明确，其病情重、死亡率高定植能力病原数量侵袭能力宿主因素医源因素………是定植还是污染定植-感染“金字塔”入院100病人5天后？痰（+）？定植高危因素？HAP

浙医二院干部科核心菌“定植感染金字塔”图（HAP）

肺克83.3%铜绿、金葡30%~50%白念、鲍曼15%~30%浙医二院干部科核心菌“定植感染金字塔”

浙医二院中心ICU核心菌“定植感染金字塔”图（VAP）

肺克＞80%铜绿、鲍曼、金葡

50%~80%白念＜10%浙医二院中心ICU核心菌“定植感染金痰或呼吸道分泌物非发酵菌定植抑或感染的思考

无人工气道无感染表现：非发酵菌等多种病原体考虑污染或定植有感染表现：肠杆菌科同时有非发酵菌先治疗肠杆菌科有感染表现：纯肠杆菌科或非发酵菌针对性治疗

有人工气道无感染表现：非发酵菌（哪怕3+~4+）定植（可考虑换管）肠杆菌科（+~++）

定植可能大

（3+~4+）

针对性治疗有感染表现：肠杆菌科同时有非发酵菌考虑全覆盖性治疗有感染表现：纯肠杆菌科或非发酵菌针对性治疗难以判断时：选用敏感杀菌剂诊断性治疗痰或呼吸道分泌物非发酵菌定植抑或感染的思考无无感染表现：三、对耐药非发酵菌治疗的思考出现了PDR-鲍曼不动杆菌阿米卡星 R庆大霉素 R氨苄西林+舒巴坦 R哌拉西林+他唑巴坦 R头孢吡肟 R头孢他啶 R亚胺培南 R环丙沙星 RTMPco R三、对耐药非发酵菌治疗的思考出现了PDR-鲍曼不动杆菌阿米卡

全国2010年细菌耐药监测结果

14533株铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率(%)Mohnarin2010年度全国细菌耐药监测

全国2010年细菌全国2010年细菌耐药监测结果

18359株鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率(%)Mohnarin2010年度全国细菌耐药监测全国2010年细菌耐药监测全国2010年细菌耐药监测结果

3771株嗜麦芽窄食单胞菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率(%)Mohnarin2010年度全国细菌耐药监测全国2010年细菌耐药监测2010年14家医院13751株非发酵菌耐药率（%）抗菌药物耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦23.554.4美罗培南45.651.7阿米卡星38.158.4头孢他啶42.652.6头孢吡肟41.652.5哌拉西林/他唑巴坦42.952.8亚胺培南48.748.4环丙沙星43.450.52010CHINET2010年14家医院13751株非发酵菌耐药率（%

铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮

鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦

嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮和舒巴坦伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对非发酵菌肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对绿脓杆菌感染：治疗原则首先区别定植和感染大多数绿脓杆菌感染单药（内酰胺类等杀菌剂）足够

慎用亚胺培南绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束，缺乏严格的大规模随机、对照临床实验，下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是

否停用一种药物。权衡利弊，使用多粘菌素医院用药策略：抗生素干预策略 绿脓杆菌感染：治疗原则首先区别定植和感染铜绿假单胞菌肺部感染抗生素治疗目标1、控制感染2、降低细菌载量3、减缓耐药发生在慢性肺部结构性改变（COPD、支扩或CF）患者，铜绿假单胞菌一旦定植极少被清除，哪怕使用再多抗菌药物！FEMSMicrobiolLett300(2009)153–164铜绿假单胞菌肺部感染抗生素治疗目标1、控制感染在慢性肺部结构铜绿假单胞菌可选抗生素抗假单胞菌青霉素类哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南碳青霉烯类美罗培南、亚胺培南、比阿培南（只要敏感仍可选用，多要联合）氨基糖苷类阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星-其他抗生素：多粘菌素B\E、磷霉素多为联合或上述药过敏而选用铜绿假单胞菌可选抗生素抗假单胞菌青霉素类多为联合或上述药过敏铜绿假单胞菌感染的联合用药联合用药在理论上的益处延缓继发耐药的出现具有协同抗菌作用常用的联合治疗方案抗假单胞菌β-内酰胺类（舒普深）或抗假单胞菌碳青霉烯类

联合抗假单胞菌氨基甙类抗假单胞菌β-内酰胺类（舒普深）或抗假单胞菌碳青霉烯类联合抗假单胞菌喹诺酮类2005

ATS；2007

IDSA铜绿假单胞菌感染的联合用药联合用药在理论上的益处2005对M/PDR铜绿假单胞菌治疗的考虑考虑联合用药考虑应用多粘菌素考虑“耐药≠无效”，采用高剂量、延长给药时

间的给药方法（舒普深3.0q6h）提高宿主抗感染免疫力和“去定植疗法”β-内酰胺药物+氨基糖苷类：

协同，后者不良反应大β-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高+大环内脂：抗biofilm

对M/PDR铜绿假单胞菌治疗的考虑考虑联合用药β-内酰鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD…）外排泵激活和过度表达AdeABC系统beta-内酰胺酶ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷类修饰酶喹诺酮：parC、gyrAbeta-内酰胺：PBP2氨基糖苷类：16SrRNA甲基化酶酶膜靶位点鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶KarageorgopoulosDEetal.LancetInfectDis.2008;8(12):751-62鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样OMPs(22、22.5、29泛耐药不动杆菌的检出率呈上升趋势检出率(%)铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌弗劳地枸橼酸杆菌1.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.2.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.3.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.泛耐药不动杆菌的检出率呈上升趋势检出率(%)铜绿假单胞菌鲍曼鲍曼不动杆菌感染治疗原则根据药敏试验结果联合用药通常需用较大剂量疗程常需较长根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案肝、肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整；常需结合临床给予支持治疗和良好的护理2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案鲍曼不动杆菌感染治疗原则根据药敏试验结果2011年《中国鲍鲍曼不动杆菌感染可选用的抗菌药含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂：头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南等氨基糖苷类：异帕米星、妥布霉素、阿米卡星多粘菌素类：多粘菌素E（colistin，粘菌素）、多粘菌素B替加环素（tigecycline）四环素类：米诺环素、多西环素利福平其他喹诺酮类如环丙沙星、莫西沙星头孢菌素类如头孢他啶、头孢吡肟其他β内酰胺酶抑制剂合剂如哌拉西林/他唑巴坦鲍曼不动杆菌感染可选用的抗菌药含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物

碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂药物名称优点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗，杀菌活性强鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外敏感性，耐药菌株少含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性对鲍曼不动杆菌杀菌活性不如碳青霉烯类强1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物

碳青霉烯类、舒巴坦及含CID2010:51(1July)不动杆菌的抗菌药治疗剂量舒巴坦的每日用量是6克CID2010:51(1July)不动杆菌的抗菌药治疗药物选择方案与推荐剂量（国内）药物方案剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合4g/d，可增至6~8g，分3~4次（国外）头胞哌酮/舒巴坦单用/联合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯类单用/联合IMP或EMP1gq8h或q6hCNS中EMP可加至2gq8h多西环素联合100mgq12h静脉或口服氨基糖苷类（丁卡）联合15~20mg/kg/d（国外）0.6/d（国内）严重感染且肾功能正常加至0.8/d多粘菌素E联合2.5~5mg/kg/d或200~400万u，分2~4次替加环素联合100mg首剂，以后50mgq12h2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》药物选择方案与推荐剂量（国内）药物方根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类多重耐药(MDR)敏感的β内酰胺类或其他抗菌药非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗XDR/PDRAB2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类多重耐药(MDR)敏感的β鲍曼不动杆菌联合治疗方案

两种抗菌药物联合

三种抗菌药物联合含舒巴坦合剂或舒巴坦＋米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类含舒巴坦合剂或舒巴坦＋多西环素＋碳青霉烯类2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案鲍曼不动杆菌联合治疗方案两种抗菌药物联合三种抗菌药物联合针对M/PDR鲍曼不动杆菌

舒普深3.0q8h~q6h±多西环素（0.1q12h或tid静滴）

将舒巴坦的量提高到6g/d

碳青霉烯类＋舒巴坦或舒普深

舒普深＋多粘菌素

舒普深＋替加环素替加环素＋黏菌素………针对M/PDR鲍曼不动杆菌舒普深3.0XDR、PDR鲍曼不动杆菌感染治疗（国内）呼吸道感染大剂量头孢哌酮/舒巴坦（3.0q6h）＋多西环素（0.1q12h或tid静滴）大剂量氨苄西林/舒巴坦+多西环素中枢神经系统感染及血流感染大剂量氨苄西林（头孢哌酮）/舒巴坦（4.5q8~6h）

＋碳青霉烯类（美洛或帕尼培南）q8~6h＋替加环素

±多西环素（0.1q12h或tid静滴）XDR、PDR鲍曼不动杆菌感染治疗（国内）呼吸道感染鲍曼不动杆菌肺炎治疗鲍曼不动杆菌HAP或VAP治疗疗程缺乏明确的规范，有学者推荐疗程不小于2周应重点参考临床病情的改善、而非细菌学的清除病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》鲍曼不动杆菌肺炎治疗鲍曼不动杆菌HAP或VAP治疗疗嗜麦芽窄食单胞菌（SMA）可在对应高危患者人群中导致下呼吸道感染和血流感染，以肺部感染最为常见。多数发生于住院2周以上者，可以表现为发热、咳嗽、咯黄脓痰、呼吸困难、胸痛等，影像学改变以支气管肺炎为