黄诚-非小细胞肺癌EGFR-TKI靶向治疗进展课件

非小细胞肺癌EGFR-TKIs靶向

治疗研究进展

福建省肿瘤医院黄诚

非小细胞肺癌EGFR-TKIs靶向

治疗研究进展

福建1IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代048121620240.00.20.40.60.81.0GefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Probability

ofPFSEGFRM+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p<0.0001EGFRM-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p<0.0001PrimaryCoxanalysiswithcovariates;ITTpopulation;HR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinibTreatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001Moketal2009Timefromrandomisation(months)IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代048122现有的EGFR-TKI分类20052007201120162019吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼AZD9291第一代TKI第二代TKI第三代TKIDacomtinibCo1686HM61713在中国上市及预计上市时间中国上市时间未知ASP823Avitinib现有的EGFR-TKI分类20053第一代EGFR-TKI的作用机制EGFR信号通路Kinase配体Kinase激酶激酶RRPP加快细胞分裂周期增殖减少凋亡血管生成转移细胞膜胞内胞外小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼EGFRTKIs疗效与EGFR突变相关*MEGFR-TKI能够选择性的结合细胞膜内的酪氨酸激酶区域，阻断了酪氨酸激酶与ATP的结合，进而阻断EGFR信号通路向下游传导CiardielloF,etal.NEnglJMed;358:1160-1174(2008).*Lynchetal,NEJM.2004.第一代EGFR-TKI的作用机制EGFR信号通路Kinase4第一代EGFR-TKI：吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼适应症：厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。特罗凯罗氏制药凯美纳(浙江贝达药业)适应症：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性（NSCLC）患者的一线治疗。本品单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性NSCLC。用法用量：推荐剂量为每次125mg(1片)，每天三次。口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸收用法用量：单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用易瑞沙阿斯利康适应症：单药适用于EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗；适用于既往接受过化疗的局部晚期及转移性NSCLC用法用量：推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服第一代EGFR-TKI：吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼适应症：5七项重要随机研究显示：

一代TKI治疗EGFR基因突变阳性患者疗效显著优于标准化疗研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月ENSURE68%vs39%11.0vs5.5月对于EGFR基因突变阳性患者约70%约30%10-11个月5-6个月TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010.ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012.七项重要随机研究显示：

一代TKI治疗EGFR基因突变阳性患6一代TKI之间的对照研究WCLCUhmII期

（2009）

吉非替尼vs厄洛替尼台湾回顾性研究回顾研究吉非替尼vs厄洛替尼CTONG0901II期

吉非替尼vs厄洛替尼WJOG5108III期（2014）

吉非替尼vs厄洛替尼ICOGEN研究III期（2011）吉非替尼vs埃克替尼一代TKI之间的对照研究WCLCUhmII期 （20097对比吉非替尼和厄洛替尼治疗经治

晚期肺腺癌的随机III期研究：WJOG5108LPD入组患者：腺癌病灶可评估2线及往后>28岁PS0-2IIIB/IV期无ILDA：厄洛替尼，150mg/dB：吉非替尼，250mg/dR分层因素：性别、PS、吸烟史、突变状态、研究中信、既往治疗方案每4周,脑：3个月、6个月、脑部症状PS厄洛替尼，n=280吉非替尼，n=279合计，n=5590140(50%)112(40.1%)252(45.1%)P=0.0531119(42.5%)150(53.8%)269(48.1%)P=0.028221(7.5%)17(6.1%)38(6.8%)P=0.029入组基线特征(年龄、性别、分期、方案、吸烟状态、EGFR突变状态)KatakamiN,etal.Poster8041,2014ASCO.对比吉非替尼和厄洛替尼治疗经治

晚期肺腺癌的随机III期研究8经治NSCLC腺癌疗效

(全组患者、未选择EGFR突变状态)依据预设标准，未能证明E和G在PFS上的非劣效性析因分析表明G和E疗效等价的概率非常高E和G在EGFR突变(19del或L858R)亚组疗效无显著差异疗效厄洛替尼

(n=280)*吉非替尼(n=279)*HR(95%CI)pmPFS,月7.526.54HR1.125(0.940,1.347)†0.257mOS,月24.5422.83HR1.038(0.833,1.294)0.260mTTF,月5.345.65HR1.032(0.866,1.231)0.829RR,%44.145.9未报告0.686DCR,%75.370.9未报告0.279KatakamiN,etal.Poster8041,2014ASCO.经治NSCLC腺癌疗效

(全组患者、未选择EGFR突变状9埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌

III期临床研究(ICOGEN)吉非替尼250mgQd埃克替尼125mgTid1:1随机入组研究终点主要终点指标无进展生存期(PFS)次要终点指标：总生存(OS)总体客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病进展时间(TTP)肺癌症状和健康相关的生活质量(HRQoL)比较两组间的安全性和耐受性入组条件年龄18-75岁IIIB或IV期NSCLC预期生存≥12周已接受1或2化疗方案(至少2个含铂)PS0-2至少一个符合RECLIST标准的靶病灶各器官功能状况良好SunY,etal.ASCO2011Ab7522.埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌

III期临床研究(ICOGE10PFS与OS无显著差异结论：在疗效方面，两者在缓解率、PFS及OS方面无明显差异。安全性方面，埃克替尼副反应更小。SunY,etal.ASCO2011Ab7522.PFS与OS无显著差异结论：SunY,etal.AS11第一代EGFR-TKI小结TKIs治疗初治EGFR基因突变阳性患者，缓解率及PFS显著优于标准化疗。多个研究显示，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼相比，疗效相当，中位PFS约为10个月，安全性好。TKI的获得性耐药问题有待进一步解决。EGFR突变一线应用TKI如何优化应用？（与化学治疗、血管靶向、免疫治疗等联合）第一代EGFR-TKI小结TKIs治疗初治EGFR基因突变阳12第二代EGFR-TKI的作用机制阿法替尼是第二代的抗癌靶向治疗药物，针对ErbB家族的不可逆性的阻滞剂，其可以选择且有效的阻滞ErbB家族受体(EGFR，HER2[ErbB2]和ErbB4)的信号传导以及ErbB的磷酸转移。与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如厄洛替尼和吉非替尼)不同，阿法替尼能与ErbB受体网络形成共价结合，不可逆的和完全的中断信号传导，这会带来持续且广谱的抗有丝分裂活性ADPTKITKIAFATPATPATPRASPI3KPTENAKTRAFERKmTORcMEK基因转录与细胞增殖的诱导AF突变的EGFR突变的EGFR突变的EGFR细胞膜第二代EGFR-TKI的作用机制阿法替尼是第二代的抗癌靶向治13二代TKI对于TKI耐药后的探索

Lux-Lung1研究IIIB/IV期NSCLC腺癌至少接受一次含铂化疗厄洛替尼或吉非替尼临床获益12周后治疗失败ECOGPS0-2N=585R2:1阿法替尼50mg/d+BSCPlacebo+BSC主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、临床获益率、安全性、QoLLux-Lung1VincentAMiller,etal.LancetOncol2012;13:528–38Lux-lung1显示虽然提高了缓解率和PFS,但未改善患者总生存。阿法替尼中位PFS3.3个月PFSOS二代TKI对于TKI耐药后的探索

Lux-Lung1研究I14阿法替尼针对EGFR基因突变阳性患者疗效

Lux-lung3&6IIIB/IV期肺腺癌肿瘤组织EGFR突变既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：顺铂+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+吉西他滨，最多6周期主要终点：PFS(独立评估)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔RYangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.阿法替尼针对EGFR基因突变阳性患者疗效

Lux-lung315Lux-Lung3&6研究亚组分析提示，

针对19Del患者阿法替尼组较化疗组显著延长总生存YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548时间(月)时间(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7个月化疗(n=119)：中位20.7个月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1个月化疗(n=93)：中位26.9个月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600Lux-Lung3&6研究亚组分析提示，

针对19Del患者16荟萃分析显示对于19Del突变，

一代与二代TKI的PFS相当第二代TKI第一代TKI总体针对19Del突变患者，二代TKI与一代TKI相比降低进展风险相近，总HR=0.24。荟萃分析显示对于19Del突变，

一代与二代TKI的PFS相17Lux-Lung3&Lux-lung6研究提示，

二代TKI阿法替尼毒副作用Lux-lung3Lux-lung6III级以上腹泻、皮疹及口腔粘膜炎不良反应的发生率较高。Yi-long

Wu,etal.LancetOncol2014:15;213-22.James.Yang,etal.JCO2013.Vol31,No27,Lux-Lung3&Lux-lung6研究提示，

二代TKI18LUX-Lung8：研究设计晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药4周期ECOGPS0-1足够器官功能阿法替尼40mgQD(n=335)厄洛替尼150mgQD(n=334)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性主要终点：PFS(中心独立影像学评估[RECIST1.1])关键次要终点：OS期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)次要终点：ORR,DCR,肿瘤缩小,HRQoL,安全性SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.LUX-Lung8：研究设计晚期NSCLC(N=669)19LUX-Lung8：PFS及OS结果SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.数据截止日：2015年2月2日1.00.80.200.60.40.0369121518212427时间(月)PFS(%)阿法替尼(n=398)厄洛替尼(n=397)中位PFS，月2.61.995%CI2.0-2.91.9-2.1HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.01031.00.80.60.40.20036912151821142730时间(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位OS，月(95%CI)HR(95%CI)P7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)0.81(0.69-0.95)0.0077阿法替尼厄洛替尼阿法替尼厄洛替尼PFS(独立评估)OSLUX-Lung8：PFS及OS结果SoriaJC,20LUX-Lung8：发生率>10%的药物相关不良事件SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.不良事件类别阿法替尼(N=392)，%厄洛替尼(N=395)，%所有3级4级所有3级4级腹泻70101332<1皮疹/过敏676067100口腔炎2940900疲乏15201220恶心1310710食欲减退13101010甲沟炎11104<10皮肤干燥9101000瘙痒8<101200呕吐810310脱水411110LUX-Lung8研究显示对于复治的鳞癌患者，阿法替尼较厄洛替尼可显著降低进展风险，相应阿法替尼的不良反应也更高。LUX-Lung8：发生率>10%的药物相关不良事件Sor21阿法替尼vs.吉非替尼治疗EGFR突变NSCLC

(19del或L858R)结果期待后续结果经治IIIB/IV期EGFR突变腺癌(19del或L858R),n=264Lux-LUNG7开放标签，随机，1:1阿法替尼40mg/d吉非替尼250mg/d主要终点：PFS12个月DCR统计学假设：PFS13.7vs.10个月，HR0.73NCT01466660.阿法替尼vs.吉非替尼治疗EGFR突变NSCLC

(22ARCHER1050研究设计终点：主要终点：FPS(每个IRC盲审)Ha：HR<0.667(50%↑)单侧α=0.025可信度90%次要终点：OS、OS30m、每个INVPFS、BOR、DR、PRO&PKEGFR突变阳性IIIB/IV期NSCLC:一线治疗分层：种族，突变状态RDacomitinib45mgqd吉非替尼250mgqd1:1N=440结果期待后续结果ARCHER1050研究设计终点：EGFR突变阳性R23第二代EGFR-TKI小结Lux-lung1显示阿法替尼提高了一代TKI治疗失败的次要终点PFS。对于复治鳞癌患者，阿法替尼主要终点PFS及次要终点OS优于厄洛替尼阿法替尼一线治疗EGFR突变在Lux-Lung3&6研究亚组分析提示，针对19Del患者阿法替尼组较化疗组显著延长总生存一代与二代TKI针对EGFR基因突变阳性患者的疗效究竟如何，让我们期待Lux-Lung7及ARCHER1050等的研究结果。第二代EGFR-TKI小结Lux-lung1显示阿法替尼提高24AZD9291在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLCⅠ期研究进展——更新的PFS数据研究主要目的：评估AZD9291在EGFR-TKIs获得性耐药的患者的安全性，耐受性和临床疗效（ORR）PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3AZD9291在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLCⅠ期研究25T790M阳性（中心检验）80mg剂量组PFS研究者评估独立评估中位PFS为10.9个月（95%CI8.3，40%成熟度，25/63例）中位PFS为13.5个月（95%CI8.3，38%成熟度，24/63例）PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3T790M阳性（中心检验）80mg剂量组PFS研究者评估独立26AZD9291不良反应轻，安全性好

不良事件，%20mg(N=21)40mg(N=58)80mg(N=103)160mg(N=80)240mg(N=21)总体(N=283)(15%以上患者出现AE)GrGr≧3GrGr≧3GrGr≧3GrGr≧3GrGr≧3GrGr≧3腹泻290472361683765502皮疹240330380633765461食欲减退3810190263240330252呕吐145170181341430241皮肤干燥140160150360240220甲沟炎14090212294385222皮肤瘙痒140210190200380210乏力245260160190195191便秘50260210180140190咳嗽19017013021000160高血糖(n=8)003040300030QT延长(n=10)002041505040.4ILD样事件(n=8)000032640032截至到2015年3月，有超过1000例的患者接受AZD9291，ILD发生率约2.7%（27例）AZD9291不良反应轻，安全性好不良事件，%20mg4027Rociletinib(CO-1686)在血浆基因型

T790突变阳性NSCLC患者中的疗效CO-1686是一个口服的EGFRTKI抑制剂，它对EGFR敏感突变和T790耐药突变的NSCLC均表现出强效的抑制作用主要终点：I期研究：安全性,PKII期研究：ORRDOR(RECISTv1.1)阶段1(剂量递增阶段)阶段2(RP2D评估)TIGER研究

X扩大队列2线患者既往1种TKI进展后立即治疗>2线患者≥2种TKI或化疗后进展CO-1686治疗21d/周期:增加至

MTD500mgBID625mgBID750mgBIDSequistL,etal.2015ASCOAbstract8001.Rociletinib推荐剂量500mgBID，在欧美EGFR突变的NSCLC患者TKI失败后显示出了活性和良好的耐受性；

在组织T790突变患者中ORR60%,DCR90%，在血浆T790突变患者中ORR57%，血浆检测可用于筛查和组织的补充；G3高血糖症发生率17%，由于AE中断治疗2.5%。结果：Rociletinib(CO-1686)在血浆基因型

T7928AZD9291与CO1686数据对比PreliminaryEfficacyComparisonRR(T790M+)RR(T790M-)PFSCO-168660%32%8(未成熟）AZD929165%22%13.5ToxicityComparisonAnygrade(Gr3)DiarrheaRashILDHyperglycemiaQTcCO-168633%-NR35%(17%)13%AZD929136%(1%)38%(0)3%4%4%SequistL,etal.2015ASCOAbstract8001.PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3AZD9291与CO1686数据对比Preliminary29AZD9291I期剂量爬坡/扩展试验设计1期、开放、多中心评估药物AZD9291每天1次用于亚洲和西方人群进展期NSCLC患者，这些患者都是一线接受EGFR-TKIs治疗后有影像学证据证实进展。（AURA；NCT01802632）；目的：在一线治疗患者中评估安全性和耐受性爬坡没有按T790M突变状态进行预筛扩展各中心检测后由中心实验室确认T790M突变状态，或直接由中心实验室确认红线部分：选取初治人群RollingSixDesign队列120mg队列240mg队列380mg队列4160mg队列5240mgT790M+T790M+T790M-T790M+T790M-1st

EGFRM+80mg片剂T790M+T790M+T790M-活检1st

EGFRM+160mg活检细胞学S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.AZD9291I期剂量爬坡/扩展试验设计1期、开放、多中心30基线特征临床病理特征80mgN=30160mgN=30TotalN=60性别，n男/女10/205/2515/45年龄，中位（range）；y63（40-70）65（38-91）64（38-91）种族，n高加索/亚裔/其他/未报6/23/1/08/20/1/114/43/2/1EGFR突变状态（中心评估），n19/21/其他9/14/713/10/722/24/14EGFR突变状态（各点评估），n19/21/亚型未知/其他11/14/1/413/11/4/224/25/5/6T790M状态（中心评估），n阳性/阴性/未知4/21/51/15/45/46/9S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.基线特征临床病理特征80mg160mgTotal性别，n1031不良反应AEs，所有关注80mg，n=30，%160mg，n=30，%总，n=60，%AnyAE30（100）30（100）60（100）Any

AE≥3级10(33)13(43)23(38)导致死亡的AE000导致剂量中断的AE5(17)9(30)14(23)导致减量的AE3(10)13(43)16(27)导致治疗中断的AE3(10)1(3)4(7)AnysAE8(27)6(20)14(23)AEs，药物相关AnyAE29(97)30(100)59(98)AnyAE≥3级3(10)6(20)9(15)导致治疗中断的AE2(7)1(3)3(5)AnysAE3(10)1(3)4(7)S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.不良反应AEs，所有关注80mg，n=30，%160mg，n32不良反应：所有关注AEs80mg组N=30

n(%)160mg组，N=30

n(%)总组N=60

n(%)任意级别≥3级任意级别≥3级任意级别≥3级AE类别，≥25%皮疹23（77）027（90）1（3）50（83）1(2)腹泻15（50）025（83）2（7）40（67）2(3)干皮症11（37）012（40）023（38）0口腔炎10（33）012（40）1（3）22（37）1(2)甲沟炎8（27）013（43）2（7）21(35)2(3)食欲不振8（27）07（23）015(25)0疲劳7（23）08（27）015(25)0恶心7（23）1（3）8（27）015(25)1(2)特别关注AE高血糖症1（3）02（7）03(5)0QT延长2（7）02（7）04(7)0类ILD3（10）0003(5)0S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.不良反应：所有关注AEs80mg组160mg组，总组任意级33一线治疗RR率（以剂量分）S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10080

mg160

mgDDDDDDDDDDD靶病灶自基线最大变化比例(%)80mg,n=30(95%CI)160mg,n=30(95%CI)Total=60(95%CI)ORR63(44,80)83(65,94)73(60,84)DCR93(78,99)100(88,100)97(89,100)最佳缓解CRPRSDPD0199212450143142一线治疗RR率（以剂量分）S.S.Ramalingam,34缓解持续时间仍在缓解中比例(95%CI)80mgN=19160mgN=25总数N=443月100(100,100)100(100,100)100(100,100)6月95(68,99)91(69,98)93(79,98)9月89(62,97)81(57,92)84(69,93)12月79(46,93)NC75(48,89)最大月数13.8(ongoing)9.7(ongoing)S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.NC,not

calculable缓解持续时间仍在缓解中比例80mg160mg总数3月100135PFS(%)(95%CI)80mgN=30160mgN=30全组N=603个月90(72,97)97(79,100)93(83,97)6个月83(64,93)90(72,97)87(75,93)9个月83(64,93)78(57,89)81(68,89)12个月73(51,87)NC72(55,84)1.00.80.60.40.20.0036912151880

mg160

mg时间(月)PFSRamalingamSS,etal.2015ASCOAbstract8000.AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC数据EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用AZD9291显示出令人鼓舞的临床活性和良好的安全性；40/60患者有临床疗效，ORR73%；在数据截止时疗效反应持续时间13.8个月，仍在持续；PFS9个月时81%的患者仍然存活。AZD929180mgQD对比一代TKIs用于晚期初治EGFR突变阳性患者的III期临床试验FLAURA（NCT02296125）正在进行PFS(%)80mg160mg全组3个月9097936个月36AZD9291，对比吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR-TKI敏感突变的初治晚期NSCLC的随机III期临床研究(FLAURA)局部晚期或转移性NSCLC病理学证实为肺腺癌既往未接受过治疗肿瘤组织存在19DEL或21L858R突变或合并其他EGFR突变WHOPS0-1按以下因素分层：亚洲/非亚洲19DEL/21L858RAZD929180mgqd吉非替尼250mgqd或厄洛替尼150mgqd按照RECIST1.1标准每6周评估一次直到进展进展后病人可以随机分到AZD9291组1:1随机分组主要终点：PFS次要终点：PFS(亚组分析)ORR，缓解持续时间，DCR研究者评估的缓解程度，OS安全性和耐受性，药物代谢动力学疾病相关症状和HRQoL主要排除标准：既往接受过任何抗肿瘤治疗既往接受过EGFR-TKI手术后至第一次治疗时间间隔小于4周间质性肺病脊髓压迫和有症状的脑转移GFR检测由中心实验室评估检测方法：cobas检测PFS2：从随机入组到疾病二次进展RamalingamSS,etal.2015ASCOAbstract8102.AZD9291，对比吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR-TKI敏37通过NGS发现C797S突变为AZD9291的获得性耐药突变Thressetal,NatMed.2015,doi:10.1038/dm.3854通过NGS发现C797S突变为AZD9291的获得性耐药突变38TIGER1：Rociletinib（CO1686）对比厄洛替尼一线治疗

EGFR突变NSCLC的一项随机开放2/3期临床研究书面知情同意随机RociletinibCO1686厄洛替尼PD(RECIST1.1)PD(RECIST1.1)仅在II期研究中T790M+患者交叉接受Rociletinib治疗终止每3个月对生存和后续治疗随访28±7d治疗结束评估筛查期治疗期随访期入组标准：组织学和细胞学确认晚期或不可切除的局部晚期复发NSCLC≥1EGFR敏感突变在60天内主要或转移肿瘤组织取材排除标准：20外显子突变接受过化疗主要终点：PFS次要终点：ORR,DCR,OS、Qol安全性rociletinib药代动力学RossD,etal.2015ASCOAbstractTPS8108.TIGER1：Rociletinib（CO1686）对比厄39SampleSizeRR(%)AZD929160(1stline)70CO168618649EGF8165754.5HM617133254.8ASP82733080Avitinib79(PhaseI)ongoingRamalingamSS,etal.2015ASCOAbstract8000RossD,etal.2015ASCOAbstractTPS8108YangJCH,etal.2015ASCOAbstractTPS8109TanDSW,etal.2015ASCOAbstract8013.ParkK,etal.2015ASCOAbstract8084GotoY,etal.2015ASCOAbstract8014目前已知的第三代TKISampleSizeRR(%)AZD929160(1st40三代EGFR-TKI小结JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.第三代EGFR-TKI针对T790M获得性耐药患者显示出了卓越的疗效，同时具备出色的安全性和耐受性。上市后有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。三代TKI目前也正在进行一线治疗的探索，是否能够优于前两代TKI，让我们拭目以待。第三代EGFR-TKI的应用有可能要改变晚期肺癌的个体化治疗策略三代EGFR-TKI小结JannePA,etal.241总结目前临床上针对所有明确的EGFR基因敏感突变患者，均可以考虑一线选用TKIs治疗。如何二代TKI对于突变阳性患者也显示出了很好的疗效，提高了一代TKI治疗失败的次要终点PFS。针对19Del患者阿法替尼组较化疗组显著延长总生存；对于复治鳞癌患者，阿法替尼主要终点PFS及次要终点OS优于厄洛替尼，这些结果是否存在内在原因，值得关注和探索第三代TKI克服了T790M获得性耐药，疗效卓越安全性好，有可能要改变晚期肺癌的个体化治疗策略；但是再耐药问题也值得关注。总结目前临床上针对所有明确的EGFR基因敏感突变患者，均42谢谢谢谢43

非小细胞肺癌EGFR-TKIs靶向

治疗研究进展

福建省肿瘤医院黄诚

非小细胞肺癌EGFR-TKIs靶向

治疗研究进展

福建44IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代048121620240.00.20.40.60.81.0GefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Probability

ofPFSEGFRM+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p<0.0001EGFRM-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p<0.0001PrimaryCoxanalysiswithcovariates;ITTpopulation;HR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinibTreatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001Moketal2009Timefromrandomisation(months)IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代0481245现有的EGFR-TKI分类20052007201120162019吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼AZD9291第一代TKI第二代TKI第三代TKIDacomtinibCo1686HM61713在中国上市及预计上市时间中国上市时间未知ASP823Avitinib现有的EGFR-TKI分类200546第一代EGFR-TKI的作用机制EGFR信号通路Kinase配体Kinase激酶激酶RRPP加快细胞分裂周期增殖减少凋亡血管生成转移细胞膜胞内胞外小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼EGFRTKIs疗效与EGFR突变相关*MEGFR-TKI能够选择性的结合细胞膜内的酪氨酸激酶区域，阻断了酪氨酸激酶与ATP的结合，进而阻断EGFR信号通路向下游传导CiardielloF,etal.NEnglJMed;358:1160-1174(2008).*Lynchetal,NEJM.2004.第一代EGFR-TKI的作用机制EGFR信号通路Kinase47第一代EGFR-TKI：吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼适应症：厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。特罗凯罗氏制药凯美纳(浙江贝达药业)适应症：EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性（NSCLC）患者的一线治疗。本品单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性NSCLC。用法用量：推荐剂量为每次125mg(1片)，每天三次。口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸收用法用量：单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用易瑞沙阿斯利康适应症：单药适用于EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗；适用于既往接受过化疗的局部晚期及转移性NSCLC用法用量：推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服第一代EGFR-TKI：吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼适应症：48七项重要随机研究显示：

一代TKI治疗EGFR基因突变阳性患者疗效显著优于标准化疗研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月ENSURE68%vs39%11.0vs5.5月对于EGFR基因突变阳性患者约70%约30%10-11个月5-6个月TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010.ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012.七项重要随机研究显示：

一代TKI治疗EGFR基因突变阳性患49一代TKI之间的对照研究WCLCUhmII期

（2009）

吉非替尼vs厄洛替尼台湾回顾性研究回顾研究吉非替尼vs厄洛替尼CTONG0901II期

吉非替尼vs厄洛替尼WJOG5108III期（2014）

吉非替尼vs厄洛替尼ICOGEN研究III期（2011）吉非替尼vs埃克替尼一代TKI之间的对照研究WCLCUhmII期 （200950对比吉非替尼和厄洛替尼治疗经治

晚期肺腺癌的随机III期研究：WJOG5108LPD入组患者：腺癌病灶可评估2线及往后>28岁PS0-2IIIB/IV期无ILDA：厄洛替尼，150mg/dB：吉非替尼，250mg/dR分层因素：性别、PS、吸烟史、突变状态、研究中信、既往治疗方案每4周,脑：3个月、6个月、脑部症状PS厄洛替尼，n=280吉非替尼，n=279合计，n=5590140(50%)112(40.1%)252(45.1%)P=0.0531119(42.5%)150(53.8%)269(48.1%)P=0.028221(7.5%)17(6.1%)38(6.8%)P=0.029入组基线特征(年龄、性别、分期、方案、吸烟状态、EGFR突变状态)KatakamiN,etal.Poster8041,2014ASCO.对比吉非替尼和厄洛替尼治疗经治

晚期肺腺癌的随机III期研究51经治NSCLC腺癌疗效

(全组患者、未选择EGFR突变状态)依据预设标准，未能证明E和G在PFS上的非劣效性析因分析表明G和E疗效等价的概率非常高E和G在EGFR突变(19del或L858R)亚组疗效无显著差异疗效厄洛替尼

(n=280)*吉非替尼(n=279)*HR(95%CI)pmPFS,月7.526.54HR1.125(0.940,1.347)†0.257mOS,月24.5422.83HR1.038(0.833,1.294)0.260mTTF,月5.345.65HR1.032(0.866,1.231)0.829RR,%44.145.9未报告0.686DCR,%75.370.9未报告0.279KatakamiN,etal.Poster8041,2014ASCO.经治NSCLC腺癌疗效

(全组患者、未选择EGFR突变状52埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌

III期临床研究(ICOGEN)吉非替尼250mgQd埃克替尼125mgTid1:1随机入组研究终点主要终点指标无进展生存期(PFS)次要终点指标：总生存(OS)总体客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病进展时间(TTP)肺癌症状和健康相关的生活质量(HRQoL)比较两组间的安全性和耐受性入组条件年龄18-75岁IIIB或IV期NSCLC预期生存≥12周已接受1或2化疗方案(至少2个含铂)PS0-2至少一个符合RECLIST标准的靶病灶各器官功能状况良好SunY,etal.ASCO2011Ab7522.埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌

III期临床研究(ICOGE53PFS与OS无显著差异结论：在疗效方面，两者在缓解率、PFS及OS方面无明显差异。安全性方面，埃克替尼副反应更小。SunY,etal.ASCO2011Ab7522.PFS与OS无显著差异结论：SunY,etal.AS54第一代EGFR-TKI小结TKIs治疗初治EGFR基因突变阳性患者，缓解率及PFS显著优于标准化疗。多个研究显示，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼相比，疗效相当，中位PFS约为10个月，安全性好。TKI的获得性耐药问题有待进一步解决。EGFR突变一线应用TKI如何优化应用？（与化学治疗、血管靶向、免疫治疗等联合）第一代EGFR-TKI小结TKIs治疗初治EGFR基因突变阳55第二代EGFR-TKI的作用机制阿法替尼是第二代的抗癌靶向治疗药物，针对ErbB家族的不可逆性的阻滞剂，其可以选择且有效的阻滞ErbB家族受体(EGFR，HER2[ErbB2]和ErbB4)的信号传导以及ErbB的磷酸转移。与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如厄洛替尼和吉非替尼)不同，阿法替尼能与ErbB受体网络形成共价结合，不可逆的和完全的中断信号传导，这会带来持续且广谱的抗有丝分裂活性ADPTKITKIAFATPATPATPRASPI3KPTENAKTRAFERKmTORcMEK基因转录与细胞增殖的诱导AF突变的EGFR突变的EGFR突变的EGFR细胞膜第二代EGFR-TKI的作用机制阿法替尼是第二代的抗癌靶向治56二代TKI对于TKI耐药后的探索

Lux-Lung1研究IIIB/IV期NSCLC腺癌至少接受一次含铂化疗厄洛替尼或吉非替尼临床获益12周后治疗失败ECOGPS0-2N=585R2:1阿法替尼50mg/d+BSCPlacebo+BSC主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、临床获益率、安全性、QoLLux-Lung1VincentAMiller,etal.LancetOncol2012;13:528–38Lux-lung1显示虽然提高了缓解率和PFS,但未改善患者总生存。阿法替尼中位PFS3.3个月PFSOS二代TKI对于TKI耐药后的探索

Lux-Lung1研究I57阿法替尼针对EGFR基因突变阳性患者疗效

Lux-lung3&6IIIB/IV期肺腺癌肿瘤组织EGFR突变既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：顺铂+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+吉西他滨，最多6周期主要终点：PFS(独立评估)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔RYangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.阿法替尼针对EGFR基因突变阳性患者疗效

Lux-lung358Lux-Lung3&6研究亚组分析提示，

针对19Del患者阿法替尼组较化疗组显著延长总生存YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548时间(月)时间(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7个月化疗(n=119)：中位20.7个月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1个月化疗(n=93)：中位26.9个月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600Lux-Lung3&6研究亚组分析提示，

针对19Del患者59荟萃分析显示对于19Del突变，

一代与二代TKI的PFS相当第二代TKI第一代TKI总体针对19Del突变患者，二代TKI与一代TKI相比降低进展风险相近，总HR=0.24。荟萃分析显示对于19Del突变，

一代与二代TKI的PFS相60Lux-Lung3&Lux-lung6研究提示，

二代TKI阿法替尼毒副作用Lux-lung3Lux-lung6III级以上腹泻、皮疹及口腔粘膜炎不良反应的发生率较高。Yi-long

Wu,etal.LancetOncol2014:15;213-22.James.Yang,etal.JCO2013.Vol31,No27,Lux-Lung3&Lux-lung6研究提示，

二代TKI61LUX-Lung8：研究设计晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药4周期ECOGPS0-1足够器官功能阿法替尼40mgQD(n=335)厄洛替尼150mgQD(n=334)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性主要终点：PFS(中心独立影像学评估[RECIST1.1])关键次要终点：OS期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)次要终点：ORR,DCR,肿瘤缩小,HRQoL,安全性SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.LUX-Lung8：研究设计晚期NSCLC(N=669)62LUX-Lung8：PFS及OS结果SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.数据截止日：2015年2月2日1.00.80.200.60.40.0369121518212427时间(月)PFS(%)阿法替尼(n=398)厄洛替尼(n=397)中位PFS，月2.61.995%CI2.0-2.91.9-2.1HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.01031.00.80.60.40.20036912151821142730时间(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位OS，月(95%CI)HR(95%CI)P7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)0.81(0.69-0.95)0.0077阿法替尼厄洛替尼阿法替尼厄洛替尼PFS(独立评估)OSLUX-Lung8：PFS及OS结果SoriaJC,63LUX-Lung8：发生率>10%的药物相关不良事件SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.不良事件类别阿法替尼(N=392)，%厄洛替尼(N=395)，%所有3级4级所有3级4级腹泻70101332<1皮疹/过敏676067100口腔炎2940900疲乏15201220恶心1310710食欲减退13101010甲沟炎11104<10皮肤干燥9101000瘙痒8<101200呕吐810310脱水411110LUX-Lung8研究显示对于复治的鳞癌患者，阿法替尼较厄洛替尼可显著降低进展风险，相应阿法替尼的不良反应也更高。LUX-Lung8：发生率>10%的药物相关不良事件Sor64阿法替尼vs.吉非替尼治疗EGFR突变NSCLC

(19del或L858R)结果期待后续结果经治IIIB/IV期EGFR突变腺癌(19del或L858R),n=264Lux-LUNG7开放标签，随机，1:1阿法替尼40mg/d吉非替尼250mg/d主要终点：PFS12个月DCR统计学假设：PFS13.7vs.10个月，HR0.73NCT01466660.阿法替尼vs.吉非替尼治疗EGFR突变NSCLC

(65ARCHER1050研究设计终点：主要终点：FPS(每个IRC盲审)Ha：HR<0.667(50%↑)单侧α=0.025可信度90%次要终点：OS、OS30m、每个INVPFS、BOR、DR、PRO&PKEGFR突变阳性IIIB/IV期NSCLC:一线治疗分层：种族，突变状态RDacomitinib45mgqd吉非替尼250mgqd1:1N=440结果期待后续结果ARCHER1050研究设计终点：EGFR突变阳性R66第二代EGFR-TKI小结Lux-lung1显示阿法替尼提高了一代TKI治疗失败的次要终点PFS。对于复治鳞癌患者，阿法替尼主要终点PFS及次要终点OS优于厄洛替尼阿法替尼一线治疗EGFR突变在Lux-Lung3&6研究亚组分析提示，针对19Del患者阿法替尼组较化疗组显著延长总生存一代与二代TKI针对EGFR基因突变阳性患者的疗效究竟如何，让我们期待Lux-Lung7及ARCHER1050等的研究结果。第二代EGFR-TKI小结Lux-lung1显示阿法替尼提高67AZD9291在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLCⅠ期研究进展——更新的PFS数据研究主要目的：评估AZD9291在EGFR-TKIs获得性耐药的患者的安全性，耐受性和临床疗效（ORR）PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3AZD9291在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLCⅠ期研究68T790M阳性（中心检验）80mg剂量组PFS研究者评估独立评估中位PFS为10.9个月（95%CI8.3，40%成熟度，25/63例）中位PFS为13.5个月（95%CI8.3，38%成熟度，24/63例）PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3T790M阳性（中心检验）80mg剂量组PFS研究者评估独立69AZD9291不良反应轻，安全性好

不良事件，%20mg(N=21)40mg(N=58)80mg(N=103)160mg(N=80)240mg(N=21)总体(N=283)(15%以上患者出现AE)GrGr≧3GrGr≧3GrGr≧3GrGr≧3GrGr≧3GrGr≧3腹泻290472361683765502皮疹240330380633765461食欲减退3810190263240330252呕吐145170181341430241皮肤干燥140160150360240220甲沟炎14090212294385222皮肤瘙痒140210190200380210乏力245260160190195191便秘50260210180140190咳嗽19017013021000160高血糖(n=8)003040300030QT延长(n=10)002041505040.4ILD样事件(n=8)000032640032截至到2015年3月，有超过1000例的患者接受AZD9291，ILD发生率约2.7%（27例）AZD9291不良反应轻，安全性好不良事件，%20mg4070Rociletinib(CO-1686)在血浆基因型

T790突变阳性NSCLC患者中的疗效CO-1686是一个口服的EGFRTKI抑制剂，它对EGFR敏感突变和T790耐药突变的NSCLC均表现出强效的抑制作用主要终点：I期研究：安全性,PKII期研究：ORRDOR(RECISTv1.1)阶段1(剂量递增阶段)阶段2(RP2D评估)TIGER研究

X扩大队列2线患者既往1种TKI进展后立即治疗>2线患者≥2种TKI或化疗后进展CO-1686治疗21d/周期:增加至

MTD500mgBID625mgBID750mgBIDSequistL,etal.2015ASCOAbstract8001.Rociletinib推荐剂量500mgBID，在欧美EGFR突变的NSCLC患者TKI失败后显示出了活性和良好的耐受性；

在组织T790突变患者中ORR60%,DCR90%，在血浆T790突变患者中ORR57%，血浆检测可用于筛查和组织的补充；G3高血糖症发生率17%，由于AE中断治疗2.5%。结果：Rociletinib(CO-1686)在血浆基因型

T7971AZD9291与CO1686数据对比PreliminaryEfficacyComparisonRR(T790M+)RR(T790M-)PFSCO-168660%32%8(未成熟）AZD929165%22%13.5ToxicityComparisonAnygrade(Gr3)DiarrheaRashILDHyperglycemiaQTcCO-168633%-NR35%(17%)13%AZD929136%(1%)38%(0)3%4%4%SequistL,etal.2015ASCOAbstract8001.PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3AZD9291与CO1686数据对比Preliminary72A