血浆脂质谱与AS心脑血管病相关临床应用的新思考

关于血浆脂质谱与AS心脑血管病相关临床应用的新思考第1页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六

血浆脂蛋白HDLLDLVLDLLp(a)

IDL

脂蛋白结构临床通常测定血清脂蛋白胆固醇、甘油三酯或载脂蛋白来反映整个脂蛋白情况第2页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六一、防治动脉粥样硬化(AS)性心脑血管疾病分析血浆脂蛋白指标时，不仅要重视脂蛋白的总量（脂蛋白-胆固醇），还得重视脂蛋白的亚组份分析。第3页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六脂质与AS性心脑血管病密切相关AS斑块中脂质源于血浆脂蛋白的浸润:主要是FC、CE、TG、

Apo第4页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六脂蛋白的生理功能LDL转运胆固醇到肝外组织细胞HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织第5页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六脂蛋白颗粒的分类:将各脂蛋白分为许多亚型：

VLDL1、2IDL1、

2LDL1、2a、

2b,

3a、3b、

4a、4b，

HDL2b、2a、

3a、3b、3c第6页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六0.951.0061.021.101.151.2020406080500直径(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM残粒密度

(g/ml)脂蛋白的大小由JohnGofman等开创分析型超速离心法第7页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六表1.主要脂蛋白类型，亚类，密度，颗粒大小名称／类型

亚类缩写名密度范围（g/ml）颗粒直径（）极低密度脂蛋白(VLDL)1<1.006330-70021.006-1.010300-330中密度脂蛋白(IDL)

I1.008-1.022285-300II1.013-1.019272-285低密度脂蛋白(LDL)I1.019-1.023272-285IIa1.023-1.028265-272IIb1.028-1.034256-265IIIa1.034-1.041247-256IIIb1.041-1.044242-247IVa1.044-1.051233-242IVb1.051-1.063220-233高密度脂蛋白(HDL)

2b1.063-1.10098-1302a1.100-1.12588-983a1.125-1.14782-883b1.147-1.15472-823c1.154-1.20372-77第8页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六目前蛋白亚组份的分析方法有：超速离心法（金标准）、电泳法(非变性梯度凝胶)、核磁共振法高效液相色谱法等。第9页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六表2.LDL亚类分析参考范围测试项目正常中度易感警戒值BHL目标参考值范围LDLIIIa+IIIb<=15%>15%

<20%>=20%>=20%<=15%(男)13.6-43%(女)11.2-39.2%LDLIVb<=5%>5%<10%>=10%>=10%<=5%(男)1.7-9.8%(女)1.2-8.7%临床实验室总结报告对应参考值LDLIIIa+IIIb正常LDLIIIa+IIIb<15%LDLIIIa+IIIb中度偏高LDLIIIa+IIIb>=15%<25%LDLIIIa+IIIb偏高LDLIIIa+IIIb>=25%<35%LDLIIIa+IIIb重度偏高LDLIIIa+IIIb>=35%<45%LDLIIIa+IIIb极高LDLIIIa+IIIb>=45%LDLIVb偏高LDLIVb>10%第10页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六图2.代谢因素对LDL异质性的影响。上图是富含甘油三酯颗粒发生重构形成LDL各亚类过程的示意图。其中较大的LDL颗粒是由较小的VLDL和IDL颗粒通过脂蛋白脂肪酶的作用而形成，而致动脉粥样硬化作用更强的小颗粒LDL亚类则是较大的VLDL通过肝脂肪酶和脂蛋白脂肪酶作用形成第11页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六上图为MESA研究发现人群脂蛋白亚类分布。脂蛋白亚类颗粒数目于括号中分别给出。直方柱的高度代表MESA研究中超过6900名受试者有百分之几达到括号中给出的水平第12页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六二、脂类与动脉粥样硬化1．血浆总胆固醇

血TC水平升高与AS

严重程度相关，与冠心病死率呈正相关,

LDL-C是携带胆固醇形成AS的重要危因素。第13页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六2．血浆甘油三酯TG升高是致AS的危险因素，主要通过富含TG的CM和VLDL及其残粒起作用在TG水平不升高的情况下，

ApoB水平与non-HDL-C高度相关第14页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六3．低密度脂蛋白

LDL可分为两大亚组份:

大颗粒LDL和小颗粒致密LDL。大颗粒LDL(A型LDL):LDL1、2a、2b；小颗粒致密LDL(B型LDL):LDL3a、3b、4a、4b

临床常见有血LDL-C）正常，而TC水平升高的冠心病患者，

目前认为LDL亚组份颗粒大小有关

LDL亚组份颗粒大小同血浆TC水呈负相关第15页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六方法原理测定LDL分类数目实验室常用方法BHL梯度凝胶电泳2-14%渐进梯度可结合磷脂的荧光燃料7Liposcience核磁共振质子移位磷脂、甘油三酯及游离或酯化胆固醇末端甲基的质子3AtheotechVAP(垂直自动分型)垂直转子超速离心胆固醇4商品化的方法QuantimetrixLipoprint线性凝胶苏丹黑预染7色谱（HPLC）凝胶渗透胆固醇4DenkaSeiken差速沉降胆固醇1表.脂蛋白亚类分型方法第16页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六大颗粒疏松的LDL在高TC条件下，经胆固醇转运蛋白(CETP)和LPL作用下，转化成B型LDL。

B型比A型抗氧化性低，易被氧化成oxLDL，其氧化程度同LDL脂质组成(TG/TC)相关。

第17页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六认为冠心病患者体内高水平oxLDL主要来自

氧化的B型LDL因此LDL升高及

oxLDL增加是导致AS的关键因素，其中LDL3a,3b,和4b，是致

AS作用最强的脂蛋白颗粒。与不同脂质参数（TC、LDL、HDL、TG、

ApoB、ApoA1、ApoCⅢ和LDL颗粒大小）相比，

LDL颗粒大小被确认为CHD最佳预测因子第18页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六图1.脂蛋白的异质性，图中显示LDL范围的7种亚类以

及HDL范围的5种亚类第19页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六同一水平的LDL-C，LDL颗粒数目越多，颗粒越小，造成心血管疾病的危险性越高因为小颗粒LDL更容易穿过内皮细胞。多项临床调查显示LDL颗粒直径是心血管疾病的独立危险因素。目前脂蛋白分类方法只将脂蛋白分为四个主要的类型，其预测CVD的灵敏度和特异性有限，区分亚类，可更好的为临床提供指导。第20页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六表.小而密的LDL致AS作用更强的原因血管壁脂蛋白摄取增加更易发生氧化游离胆固醇和抗氧化物减少饱和脂肪酸和过氧化氢增加受体介导的摄取减少对LDL受体亲和力降低apoB构象发生改变非特异性摄取增加蛋白聚糖结合力增强唾液酸增多apoB转基因小鼠研究发现小LDL代谢减慢第21页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六LDL-C也可采用Friedewald公式计算

而得，在不同的情况下，该公式[LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2(mmol/L)]有可能会给出不正确的结果。第22页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六4．乳糜微粒、极低密度脂蛋白残粒富含TG的CM)和VLDL，经LPL水解生成CM残粒、VLDL残粒（IDL），并转变成富含胆固醇酯和ApoE的颗粒沉积于血管壁。

2型糖病(T2DM)患者中,发生冠心病CAD)

严重程度与血浆中富含TG的颗粒数呈正相关。循环中含ApoB的脂蛋白升高，如LDL、

VLDL是引起AS的重要代谢物，因为二者的残粒可被巨噬细胞摄取沉积于AS斑块中第23页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六5．高密度脂蛋白

HDL是由一组微粒体组成，化学组成也有差别。流行病学调查表明，血浆HDL-C水平与心血管疾病的发病率呈负相关，并认为其浓度升高具有抗血管的AS作用。因为HDL可通过抑制LDL的氧化，参与

oxHDL的逆向转运，减少oxHDL对AS

的形成作用，抑制巨噬细胞迁移和粘附到血管内膜，刺激内皮细胞修复等功能

第24页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六HDL2b、2a、3a、3b、3cHDL中HDL2b直接参与胆固醇逆转运，含有抗氧化物，可抑制LDL氧化，是抗AS作用最强的脂蛋白颗粒。研究表明，HDL-C水平升高不能单纯理解为具有心脏疾病保护效应，增加

HDL颗粒远比升高HDL颗粒中的胆固醇更重要。

第25页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六表.HDL亚类分析参考范围测试项目正常中度易感警戒值BHL目标参考值范围HDL2b(男)>20%(男)>=10%<=20%(男)<10%(男)<10%(男)>20%(男)7-30%(女)>30%(女)>=20%<=30%(女)<20%(女)<20%(女)>30%(女)9-36%临床实验室总结报告对应参考值HDL2b降低(男)<10%(女)

<20%第26页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六HDL是一种相当复杂的大分子临床HDL-C报告，是指特定的颗粒（如HDL）内的胆固醇的质量ApoA1是HDL颗粒的主要蛋白质，血清

ApoA1水平可以反应循环HDL颗粒的量，检测血浆的HDL-C和ApoA1是两个不同意义，需要同时检测临床研究支持升高小HDL颗粒（常指新生

HDL颗粒）比生成大、富含胆固醇HDL

颗粒更有意义的观念第27页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六新的分析技术揭示HDL颗粒含有50多种不同的蛋白质，急需建立更好的分析技术研究HDL功能和HDL颗粒的生物标记ApoA1的检测将会成为临床试验中必不可少的项目第28页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六6.non-HDL-C（LDL+IDL+VLDL）

LDL，VLDL和IDL被称作为non-HDL-C

（LDL+IDL+VLDL）或致AS的胆固醇，

ATPⅢ计划将non-HDL-C作为继LDL-C之后的治疗第二靶标，但仅限于血清TG

水平升高的患者。由于每分子LDL、IDL和VLDL只含有1分子ApoB，总的ApoB值可反应潜在致AS

脂蛋白的总量，而non-HDL-C给出的是这些同类脂蛋白的胆固醇含量第29页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六

低水平的HDL-C与CVD的高发相关最近流行病学的、观察性的和干预性的研究数据表明，non-HDL-C、apoA1

和apoB可优化CHD风险评估，比单独使用常规的脂质谱可鉴别更多的高风险个体第30页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六7．血浆Lp(a)水平

Lp(a)(LPA)水平≥30mg/dL为高Lp(a)血症，是冠心病的独立危险因素。研究表明，LPA基因SNPs是决定血浆Lp(a)

水平种族差异的主要因素。血浆Lp(a)高水平是AS的独立危险因素，参与AS发生的各个阶段，其预测AS斑块进展程度和引起血管狭窄的有效性尚不明确，存在争议第31页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六三、载脂蛋白与动脉粥样硬化

Apo包括：

ApoA（AⅠ、AⅡ、AⅣ、Ⅴ），

ApoB（B100、B48），

ApoC（CⅠ、CⅡ、CⅢ），

ApoE（E2、E3、E4）

Apo（a）临床主要检测血浆ApoAⅠ和ApoB100第32页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六1．ApoB

ApoB为致AS的LDL颗粒的主要结构成份LDL颗粒与LDL受体结合是LDL-C

吸收和分解代谢的必须过程。

含ApoB的颗粒过量是致动脉粥样硬化进程的主要触发器，因为每个颗粒中的

ApoB分子导致AS的脂蛋白包埋在动脉壁第33页，共38页，2022年，5月20日，5点13分，星期六2．ApoA1

ApoA1是HDL颗粒的主要蛋白质成份，

ApoA1与HDL受体相互作用，刺激

LCAT使胆固醇酯化，是胆固醇逆向转运的关键步骤。

ApoA1也具有抗炎和抗氧化效应。

ApoB、ApoA1水平，ApoB/ApoA1之比对糖尿病和胰岛素抵抗的心血管事件患者可能具有预测价值。

最近，一项关于2型糖尿病的研究评价了

LDL大小及其亚类作为动脉粥样硬化的标志物的意义第34页，共38页，2022年，5月20日，5点13分