静脉铁剂安全性研究新进展课件

1静脉铁剂安全性研究进展刘述文

301医院肾科1静脉铁剂安全性研究进展刘述文

301医院肾科2静脉铁剂的发展历史1950年代早期：大分子右旋糖酐铁上市(目前在欧美已没有销售)1950年代：葡萄糖酸铁在欧洲上市(商品名：Ferrlecit)1950年代：蔗糖铁上市(商品名：Venofer维乐福)1992年：低分子右旋糖酐铁面世-Infed在美国上市2001年：低分子右旋糖酐铁-Cosmofer在欧洲上市2003年：科莫非在中国上市(目前已在160家医院使用)Cosmofer目前已在全球45个国家上市2静脉铁剂的发展历史1950年代早期：大分子右旋糖酐铁上市(3静脉铁剂的常见不良反应荨麻疹瘙痒支气管痉挛气短咳嗽胸背痛恶心、呕吐低血压腹泻头痛3静脉铁剂的常见不良反应荨麻疹胸背痛4静脉铁剂过敏反应的发生机理目前临床常用的静脉铁剂均可引起急性不良反应，包括合并或不合并其他症状的低血压，个别患者反应严重。其原因尚未完全清楚，其中可能存在免疫机制（肥大细胞介导的引起类似过敏反应的临床表现）。静脉铁剂可能释放具有生物活性的游离铁至血液循环中引发氧化应激反应和低血压（不稳定或游离铁反应）。发病机制可能因为剂型而有所不同，右旋糖酐铁较易引发过敏样反应，非右旋糖酐铁则是更多导致不稳定或游离铁反应。KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative（K-DOQI)慢性肾衰患者健康状况的治疗指南4静脉铁剂过敏反应的发生机理目前临床常用的静脉铁剂均可引起急5CosmoFer®1科莫非Venofer®2维乐福Ferrlecit®

US3Dexferrum®US4铁复合物的稳定性高中低高铁离子直接转化为转铁蛋白5不转化转化转化，但是与Ferrlecit®’sSPC不一致不转化转铁蛋白达饱和的风险5无有有无T½20hrs.6hr.1hr.9.4-87.4hours(平均58.9hr.)标准剂量不稀释.给药.速度100-200mg0.2ml/min(10min)100mg1ml/ml(5min)125mg1ml/min(10min)100mg1ml/min最大剂量给药速度20mg/kg根据体重4-6hrs.200mg6

1ml/ml(10min)125mg1hrs.100mg1ml/min肌肉注射的可能性有无无有可能的/批准的药剂输注总量有无无无1)CosmoFer®的丹麦SPC.2)Venofer®的丹麦SPC.3)Ferrlecit®美国说明书信息.4)Dexferrum®美国说明书信息.5)AgarwalR.KidneyInt.2004Sep;66(3):1139-44.6)美国说明信息中有一个弱势主张支持500mg剂量输注3.5-4hours以上。静脉铁剂比较5CosmoFer®1Venofer®2Ferrlecit®6不同静脉铁剂的安全性蔗糖铁和低分子右旋糖酐铁的致敏强度是否存在差异？静脉铁剂在血液透析患者应用的耐受性和疗效如何？游离铁释放和氧化应激反应的关系？6不同静脉铁剂的安全性蔗糖铁和低分子右旋糖酐铁的致敏强度是否7IsThereaDifferencebetweentheAllergicPotenciesoftheIronSucroseandLowMolecularWeightIronDextranSavT,TokgozBandSipahiogluMH.RenalFailure2007;29:423-426蔗糖铁和低分子右旋糖酐铁的致敏强度是否存在差异？7IsThereaDifferencebetween860例ESRD患者随机分组右旋糖酐铁，n=30；蔗糖铁，n=30初次随访15分钟内给予低分子量右旋糖酐铁和蔗糖铁25mg，如果此剂量耐受良好，75mg铁稀释于100ml生理盐水，30分钟完成给药SavT,TokgozBandSipahiogluMH.RenalFailure2007;29:423-426860例ESRD患者随机分组SavT,TokgozB9低分子右旋糖酐铁蔗糖铁n%n%瘙痒13.313.3呼吸困难13.313.3胸痛13.300恶心413.3413.3低血压13.326.7肿胀13.313.3腹泻0013.3头痛26.7310.0低分子右旋糖酐铁与蔗糖铁的致敏性无显著差异9低分子右旋糖酐铁蔗糖铁n%n%瘙痒13.313.3呼吸困难10右旋糖酐铁引起的严重不良事件主要来自高分子量制剂低分子右旋糖酐铁的安全性与蔗糖铁相似超过500mg/次的总剂量给药方法——推荐使用低分子右旋糖酐铁10右旋糖酐铁引起的严重不良事件主要来自高分子量制剂11Tolerabilityandefficacyofparenteralirontherapyinhemodialysispatients,acomparisonofpreparationsMoniemKA,BhandariS.TATM(2007);9:37-42静脉铁剂在血液透析患者应用的耐受性和疗效11Tolerabilityandefficacyof12研究方法：两项研究在肾病患者中进行，初期研究为回顾性研究，共144名患者接受Cosmofer，110名患者接受Venofer。对稳定的血液透析患者进行了另一项前瞻性交叉试验，入组患者为39名稳定的血液透析病人。12研究方法：13疗效观察结果MoniemKA,BhandariS.TATM(2007);9:37-42平均血红蛋白（g/dl），平均铁蛋白（10ug/L）和平均促红细胞生成素（EPO）剂量（100单位）在给药前的基础值，改用Cosmofer治疗后的值和再次采用Venofer治疗后的值，在给药前和第一次改用Cosmofer治疗时没有显著性差异，但是在Cosmofer治疗后再次采用Venofer治疗，血清铁蛋白与基础值和Cosmofer治疗后相比有显著改善。13疗效观察结果MoniemKA,BhandariS.14观察性研究结果观察性研究，9例共发生15起反应，无过敏性发作

Venofer组6例：3例腹泻，4例头痛

CosmoFer5例：1例嘴唇麻刺感及轻度胸痛，1例潮红和麻刺感，1例腹泻及呕吐，1例头痛和腹泻，1例仅发生头痛

2例对2种制剂均发生头痛，其中1例还发生腹泻

14观察性研究结果观察性研究，9例共发生15起反应，无过敏15前瞻性研究结果前瞻性研究中，8名患者共发生13起反应，8起发生于接受CosmoFer的患者（4名），5起发生于接受Venofer的患者（4名）。1名患者对2种铁剂发生相似的不良反应。记录的不良反应都为轻度。

15前瞻性研究结果前瞻性研究中，8名患者共发生13起反应，816

结论：两种制剂的副反应无显著性差异，且未发生过敏反应。对定期血液透析患者进行的前瞻性交叉试验发现，当给予相同剂量的EPO时，两种制剂维持铁蛋白和血红蛋白水平的效力相同。低分子右旋糖酐铁的药物动力学特征允许其以大剂量作总剂量输注，很适合透析前患者和腹膜透析患者。16结论：17静脉铁剂和氧化应激反应17静脉铁剂和氧化应激反应18CosmoFer®1科莫非Venofer®2维乐福Ferrlecit®

US3Dexferrum®US4铁复合物的稳定性高中低高铁离子直接转化为转铁蛋白5不转化转化转化，但是与Ferrlecit®’sSPC不一致不转化转铁蛋白达饱和的风险5无有有无T½20hrs.6hr.1hr.9.4-87.4hours(平均58.9hr.)标准剂量不稀释.给药.速度100-200mg0.2ml/min(10min)100mg1ml/ml(5min)125mg1ml/min(10min)100mg1ml/min最大剂量给药速度20mg/kg根据体重4-6hrs.200mg6

1ml/ml(10min)125mg1hrs.100mg1ml/min肌肉注射的可能性有无无有可能的/批准的药剂输注总量有无无无1)CosmoFer®的丹麦SPC.2)Venofer®的丹麦SPC.3)Ferrlecit®美国说明书信息.4)Dexferrum®美国说明书信息.5)AgarwalR.KidneyInt.2004Sep;66(3):1139-44.6)美国说明信息中有一个弱势主张支持500mg剂量输注3.5-4hours以上。铁复合物的稳定性18CosmoFer®1Venofer®2Ferrlecit19铁核心及保护性糖基外壳越小，被转铁蛋白利用的比例越高，可以释放铁元素的表面积就越大，体外释放具有氧化还原活性的铁越多。右旋糖酐铁的保护作用的糖基最大，能将和铁相关的脂质过氧化反应减少25%。右旋糖酐铁蔗糖铁葡萄糖酸铁游离铁的释放量和氧化应激反应程度与铁剂核心大小及颗粒大小有关19铁核心及保护性糖基外壳越小，被转铁蛋白利用的比例越高，可20游离铁的潜在影响氧化反应对组织的损伤进行性动脉粥样硬化细菌增长的可能静脉铁剂必须严格杜绝游离铁的释放！20游离铁的潜在影响氧化反应对组织的损伤静脉铁剂必须严格杜绝21静脉铁剂和氧化反应*所有的铁剂都可能发生氧化反应。铁剂的安全性：寡糖铁≈右旋糖酐铁＞葡萄糖酸铁＞蔗糖铁*ZagerRetal.AmJKidneyDis2002Jul;40(1):90-103

21静脉铁剂和氧化反应*所有的铁剂都可能发生氧化反应。*Za22蔗糖铁和氧化应激反应*20位健康的自愿者接受蔗糖铁治疗（100mg/60min）非转铁蛋白结合的铁增加400%非常明显地减少流量相关的血管舒张过氧化物增加53%-70%*RooyakkersTetal.EurJClinInvest2002Mar;32Suppl1:9-16.

22蔗糖铁和氧化应激反应*20位健康的自愿者接受蔗糖铁治疗（23蔗糖铁和氧化应激反应RooyakkersTetal.EurJClinInvest2002Mar;32Suppl1:9-16.

非转铁蛋白结合铁（NTBI）氧自由基活性血流介导的血管舒张（FMD）23蔗糖铁和氧化应激反应RooyakkersTetal24

三种铁剂对血透患者氧化应激的影响BartonA.Pharmacotherapy2007;27(3):343-35024三种铁剂对血透患者氧化应激的影响BartonA.25

前瞻性、开放性交叉试验

12例行动自由血液透析患者随机分组，100mg右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁、蔗糖铁，治疗2周BartonA.Pharmacotherapy2007;27(3):343-350实验设计25前瞻性、开放性交叉试验BartonA.Pharm26

转铁蛋白饱和度比较BartonA.Pharmacotherapy2007;27(3):343-350和蔗糖铁相比，右旋糖酐铁组转铁蛋白饱和度均控制在正常范围以内，引起过饱和的危险性更低SFG:葡萄酸铁，IS（蔗糖铁），ID（右旋糖酐铁）26转铁蛋白饱和度比较BartonA.27非转铁蛋白结合铁比较BartonA.Pharmacotherapy2007;27(3):343-350和蔗糖铁相比，右旋糖酐铁组非转铁蛋白结合铁更少SFG:葡萄酸铁，IS（蔗糖铁），ID（右旋糖酐铁）27非转铁蛋白结合铁比较BartonA.Pharmaco28

非转铁蛋白结合铁可催化有害的氧化应激反应。分子量最小的、最不稳定的静脉铁制剂（葡萄糖酸铁和蔗糖铁），更容易使转铁蛋白过饱和而造成非转铁蛋白结合铁的出现。右旋糖酐铁是一种十分稳定的铁碳水化合物复合物，与葡萄糖酸铁和蔗糖铁相比，产生的非转铁蛋白结合铁最少。使用葡萄糖酸铁钠和蔗糖铁后产生的脂质过氧化反应也较右旋糖酐铁多。结论BartonA.Pharmacotherapy2007;27(3):343-35028非转铁蛋白结合铁可催化有害的氧化应激反应。结论Ba29CosmoFer®-低分子右旋糖酐铁

由丹麦Nebo公司生产。采用独特的制造工艺，是真正的低分子右旋糖酐铁注射液。CosmoFer®的不良事件显著少于高分子量右旋糖酐铁。在1992年获得美国FDA的批准，可同时用于肌肉和静脉给药的右旋糖酐铁注射液。在过去的10余年中，共有6千万支科莫非®被安全处方。拥有长久的临床应用历史、大量的处方和临床文献。在同类右旋糖酐铁注射液中安全性最高。透析病人同时应用EPO和科莫非时，可减少37%-46%的EPO的剂量。CosmoFer®

为一种紧密结合的铁复合物，比蔗糖铁和葡萄糖酸铁更稳定，引起中毒的可能性更小。29CosmoFer®-低分子右旋糖酐铁

由丹麦30给药方式肌肉注射：无须稀释，直接应用。静脉注射：应缓慢注射（0.2ml/min），宜稀释至10～20ml0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液中。静脉滴注：稀释至100～200ml0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液中，给药时间15～30分钟。静滴是较受欢迎的给药途径，因为这种给药方法有助于降低低血压发生的风险。低血压在接受静脉铁剂治疗中是报导最多的不良反应。30给药方式肌肉注射：无须稀释，直接应用。31可编辑感谢下载31可编辑感谢下载32静脉铁剂安全性研究进展刘述文

301医院肾科1静脉铁剂安全性研究进展刘述文

301医院肾科33静脉铁剂的发展历史1950年代早期：大分子右旋糖酐铁上市(目前在欧美已没有销售)1950年代：葡萄糖酸铁在欧洲上市(商品名：Ferrlecit)1950年代：蔗糖铁上市(商品名：Venofer维乐福)1992年：低分子右旋糖酐铁面世-Infed在美国上市2001年：低分子右旋糖酐铁-Cosmofer在欧洲上市2003年：科莫非在中国上市(目前已在160家医院使用)Cosmofer目前已在全球45个国家上市2静脉铁剂的发展历史1950年代早期：大分子右旋糖酐铁上市(34静脉铁剂的常见不良反应荨麻疹瘙痒支气管痉挛气短咳嗽胸背痛恶心、呕吐低血压腹泻头痛3静脉铁剂的常见不良反应荨麻疹胸背痛35静脉铁剂过敏反应的发生机理目前临床常用的静脉铁剂均可引起急性不良反应，包括合并或不合并其他症状的低血压，个别患者反应严重。其原因尚未完全清楚，其中可能存在免疫机制（肥大细胞介导的引起类似过敏反应的临床表现）。静脉铁剂可能释放具有生物活性的游离铁至血液循环中引发氧化应激反应和低血压（不稳定或游离铁反应）。发病机制可能因为剂型而有所不同，右旋糖酐铁较易引发过敏样反应，非右旋糖酐铁则是更多导致不稳定或游离铁反应。KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative（K-DOQI)慢性肾衰患者健康状况的治疗指南4静脉铁剂过敏反应的发生机理目前临床常用的静脉铁剂均可引起急36CosmoFer®1科莫非Venofer®2维乐福Ferrlecit®

US3Dexferrum®US4铁复合物的稳定性高中低高铁离子直接转化为转铁蛋白5不转化转化转化，但是与Ferrlecit®’sSPC不一致不转化转铁蛋白达饱和的风险5无有有无T½20hrs.6hr.1hr.9.4-87.4hours(平均58.9hr.)标准剂量不稀释.给药.速度100-200mg0.2ml/min(10min)100mg1ml/ml(5min)125mg1ml/min(10min)100mg1ml/min最大剂量给药速度20mg/kg根据体重4-6hrs.200mg6

1ml/ml(10min)125mg1hrs.100mg1ml/min肌肉注射的可能性有无无有可能的/批准的药剂输注总量有无无无1)CosmoFer®的丹麦SPC.2)Venofer®的丹麦SPC.3)Ferrlecit®美国说明书信息.4)Dexferrum®美国说明书信息.5)AgarwalR.KidneyInt.2004Sep;66(3):1139-44.6)美国说明信息中有一个弱势主张支持500mg剂量输注3.5-4hours以上。静脉铁剂比较5CosmoFer®1Venofer®2Ferrlecit®37不同静脉铁剂的安全性蔗糖铁和低分子右旋糖酐铁的致敏强度是否存在差异？静脉铁剂在血液透析患者应用的耐受性和疗效如何？游离铁释放和氧化应激反应的关系？6不同静脉铁剂的安全性蔗糖铁和低分子右旋糖酐铁的致敏强度是否38IsThereaDifferencebetweentheAllergicPotenciesoftheIronSucroseandLowMolecularWeightIronDextranSavT,TokgozBandSipahiogluMH.RenalFailure2007;29:423-426蔗糖铁和低分子右旋糖酐铁的致敏强度是否存在差异？7IsThereaDifferencebetween3960例ESRD患者随机分组右旋糖酐铁，n=30；蔗糖铁，n=30初次随访15分钟内给予低分子量右旋糖酐铁和蔗糖铁25mg，如果此剂量耐受良好，75mg铁稀释于100ml生理盐水，30分钟完成给药SavT,TokgozBandSipahiogluMH.RenalFailure2007;29:423-426860例ESRD患者随机分组SavT,TokgozB40低分子右旋糖酐铁蔗糖铁n%n%瘙痒13.313.3呼吸困难13.313.3胸痛13.300恶心413.3413.3低血压13.326.7肿胀13.313.3腹泻0013.3头痛26.7310.0低分子右旋糖酐铁与蔗糖铁的致敏性无显著差异9低分子右旋糖酐铁蔗糖铁n%n%瘙痒13.313.3呼吸困难41右旋糖酐铁引起的严重不良事件主要来自高分子量制剂低分子右旋糖酐铁的安全性与蔗糖铁相似超过500mg/次的总剂量给药方法——推荐使用低分子右旋糖酐铁10右旋糖酐铁引起的严重不良事件主要来自高分子量制剂42Tolerabilityandefficacyofparenteralirontherapyinhemodialysispatients,acomparisonofpreparationsMoniemKA,BhandariS.TATM(2007);9:37-42静脉铁剂在血液透析患者应用的耐受性和疗效11Tolerabilityandefficacyof43研究方法：两项研究在肾病患者中进行，初期研究为回顾性研究，共144名患者接受Cosmofer，110名患者接受Venofer。对稳定的血液透析患者进行了另一项前瞻性交叉试验，入组患者为39名稳定的血液透析病人。12研究方法：44疗效观察结果MoniemKA,BhandariS.TATM(2007);9:37-42平均血红蛋白（g/dl），平均铁蛋白（10ug/L）和平均促红细胞生成素（EPO）剂量（100单位）在给药前的基础值，改用Cosmofer治疗后的值和再次采用Venofer治疗后的值，在给药前和第一次改用Cosmofer治疗时没有显著性差异，但是在Cosmofer治疗后再次采用Venofer治疗，血清铁蛋白与基础值和Cosmofer治疗后相比有显著改善。13疗效观察结果MoniemKA,BhandariS.45观察性研究结果观察性研究，9例共发生15起反应，无过敏性发作

Venofer组6例：3例腹泻，4例头痛

CosmoFer5例：1例嘴唇麻刺感及轻度胸痛，1例潮红和麻刺感，1例腹泻及呕吐，1例头痛和腹泻，1例仅发生头痛

2例对2种制剂均发生头痛，其中1例还发生腹泻

14观察性研究结果观察性研究，9例共发生15起反应，无过敏46前瞻性研究结果前瞻性研究中，8名患者共发生13起反应，8起发生于接受CosmoFer的患者（4名），5起发生于接受Venofer的患者（4名）。1名患者对2种铁剂发生相似的不良反应。记录的不良反应都为轻度。

15前瞻性研究结果前瞻性研究中，8名患者共发生13起反应，847

结论：两种制剂的副反应无显著性差异，且未发生过敏反应。对定期血液透析患者进行的前瞻性交叉试验发现，当给予相同剂量的EPO时，两种制剂维持铁蛋白和血红蛋白水平的效力相同。低分子右旋糖酐铁的药物动力学特征允许其以大剂量作总剂量输注，很适合透析前患者和腹膜透析患者。16结论：48静脉铁剂和氧化应激反应17静脉铁剂和氧化应激反应49CosmoFer®1科莫非Venofer®2维乐福Ferrlecit®

US3Dexferrum®US4铁复合物的稳定性高中低高铁离子直接转化为转铁蛋白5不转化转化转化，但是与Ferrlecit®’sSPC不一致不转化转铁蛋白达饱和的风险5无有有无T½20hrs.6hr.1hr.9.4-87.4hours(平均58.9hr.)标准剂量不稀释.给药.速度100-200mg0.2ml/min(10min)100mg1ml/ml(5min)125mg1ml/min(10min)100mg1ml/min最大剂量给药速度20mg/kg根据体重4-6hrs.200mg6

1ml/ml(10min)125mg1hrs.100mg1ml/min肌肉注射的可能性有无无有可能的/批准的药剂输注总量有无无无1)CosmoFer®的丹麦SPC.2)Venofer®的丹麦SPC.3)Ferrlecit®美国说明书信息.4)Dexferrum®美国说明书信息.5)AgarwalR.KidneyInt.2004Sep;66(3):1139-44.6)美国说明信息中有一个弱势主张支持500mg剂量输注3.5-4hours以上。铁复合物的稳定性18CosmoFer®1Venofer®2Ferrlecit50铁核心及保护性糖基外壳越小，被转铁蛋白利用的比例越高，可以释放铁元素的表面积就越大，体外释放具有氧化还原活性的铁越多。右旋糖酐铁的保护作用的糖基最大，能将和铁相关的脂质过氧化反应减少25%。右旋糖酐铁蔗糖铁葡萄糖酸铁游离铁的释放量和氧化应激反应程度与铁剂核心大小及颗粒大小有关19铁核心及保护性糖基外壳越小，被转铁蛋白利用的比例越高，可51游离铁的潜在影响氧化反应对组织的损伤进行性动脉粥样硬化细菌增长的可能静脉铁剂必须严格杜绝游离铁的释放！20游离铁的潜在影响氧化反应对组织的损伤静脉铁剂必须严格杜绝52静脉铁剂和氧化反应*所有的铁剂都可能发生氧化反应。铁剂的安全性：寡糖铁≈右旋糖酐铁＞葡萄糖酸铁＞蔗糖铁*ZagerRetal.AmJKidneyDis2002Jul;40(1):90-103

21静脉铁剂和氧化反应*所有的铁剂都可能发生氧化反应。*Za53蔗糖铁和氧化应激反应*20位健康的自愿者接受蔗糖铁治疗（100mg/60min）非转铁蛋白结合的铁增加400%非常明显地减少流量相关的血管舒张过氧化物增加53%-70%*RooyakkersTetal.EurJClinInvest2002Mar;32Suppl1:9-16.

22蔗糖铁和氧化应激反应*20位健康的自愿者接受蔗糖铁治疗（54蔗糖铁和氧化应激反应RooyakkersTetal.EurJClinInvest2002Mar;32Suppl1:9-16.

非转铁蛋白结合铁（NTBI）氧自由基活性血流介导的血管舒张（FMD）23蔗糖铁和氧化应激反应RooyakkersTetal55

三种铁剂对血透患者氧化应激的影响BartonA.Pharmacotherapy2007;27(3):343-35024三种铁剂对血透患者氧化应激的影响BartonA.56

前瞻性、开放性交叉试验

12例行动自由血液透析患者随机分组，100mg右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁、