医学统计学 临床随访研究及分析课件

临床随访研究及分析生存分析(survivalanalysis)实际问题观察、比较两组肾移植病人手术后的生存时间和结局，在该研究中除考虑随访对象的结局(生存或死亡)外，还应考虑随访对象的“生存时间”，因为即使结局相同，而发生结局的快慢不同，仍可提示两组间存在差异随访研究过程中研究对象可能会失访，或死于其他疾病，或因研究经费和时间的限制不可能等到所有的观察对象都出现结果才中止试验，这种现象称为截尾(censoring)或终检，截尾数据所提供的信息是不完全的(incomplete)，但不考虑或不利用这类数据又是信息的损失生存分析（survivalanalysis）是将事件的结果（终点事件）和出现这一结果所经历的时间结合起来分析的一种统计分析方法。生存分析不同于其它多因素分析的主要区别点就是生存分析考虑了每个观测出现某一结局的时间长短。前言生存时间举例起始事件终点事件服药痊愈手术切除死亡染毒死亡化疗缓解缓解复发终点事件和起始事件是相对而言的，它们都由研究目的决定，须在设计时明确规定，并在研究期间严格遵守，不能随意改变。4.1.2观察结果(outcome)所谓观察结果就是我们关心的终点事件在生存分析中称终检变量(censoredvariable)或死亡变量(deadvariable)当被观察对象出现终点事件记为1，否则记为0(统称为截尾)4.1.3生存时间的类型1.完全数据（completedata）从起点至死亡（死于所研究疾病）所经历的时间。出现结局事件2.截尾数据（删失数据，censoreddata）从起点至截尾点所经历的时间。截尾原因：失访、死于其它疾病、观察结束时病人尚存活等。

大肠癌患者的随访记录编号

性别

年龄…手术日期

随访终止日期

随访结局

生存时间(天)1男45…1991.05.201995.06.04死亡1476

2男50…1992.01.121998.08.25死亡24173女36…1991.10.241994.03.18失访876+

4男52…1994.11.022000.12.30存活2250+

5女56…1994.06.251995.03.17死亡2656女60…1993.12.051996.08.16死于其它985+

…

例15.5102名黑色素瘤患者的生存时间(月)如下0.00.00.00.20.40.90.91.11.21.21.31.51.61.61.71.92.12.52.52.72.83.53.83.93.93.94.04.14.24.24.34.44.54.64.74.95.25.85.85.96.06.06.16.26.36.76.76.97.07.37.47.47.77.77.88.08.08.38.48.58.79.39.810.110.510.511.011.111.412.513.313.313.513.813.813.814.615.916.116.116.518.019.320.020.520.621.221.521.822.223.624.324.425.425.826.528.028.729.336.436.542.04.2常用观察指标及其估计半数生存时间(mediansurvivaltime)表示50％的个体存活且有50％的个体死亡的时间102名黑色素瘤患者的中位生存时间为M＝7.4(月)死亡概率(deadprobability)死亡概率指在某时间段内受试者死亡的可能性，记为q.与观察时间有关生存概率(survivalprobability)生存概率是指在某时间段内受试者生存的可能性，记为p

与观察时间有关关系同一时刻有：p=1-q

一般手术(A组):391520202630414664+64135223365450596+680+900+900+改进手术(B组):1070+70+120225366390+475+518+647+801+1001+1045+1045+某医院泌尿外科于1979-1982年间作了19例肾移植手术，拟了解肾移植后病人的生存时间(天)。规定随访开始时间为病人术后一天，死亡事件为该病人因与肾移植有关的各种原因而死亡。后改进手术方式，于1983-1986年又作了14例，资料如下(有+的数据表示该病人截尾)。一般手术组患者，在20天前死亡3人，尚有16人活。20天时有2名死亡，故20天时的死亡概率为2/16=0.125，生存概率为1-0.125=0.875。在64天前死亡9人，尚有10人存活，64天时失访1人，死亡1人，故64天时的死亡概率为1/10=0.1，生存概率为0.9。到135天前，已死亡10人，失访1人，尚有8人确知存活。135天时，死亡1人，故135天时的死亡概率为1/8=0.125，生存概率为0.875102名黑色素瘤患者中的生存时间小于12个月的有69人，大于12个月的有33人，故其1年生存率为：。由于不同时间的生存人数不同，故不同时间的生存率不同由例子可看出，生存率与生存概率不同，生存概率是单个时段的结果，而生存率实质上是累积生存概率（cumulativeprobabilityofsurvival），是多个时段的累积结果。例如，3年生存率是第1年存活，第2年也存活，第3年还存活的可能性。生存率图15.8102名黑色素瘤患者的生存率(Kaplan-Meier)估计编号生存时间outcome死亡概率生存概率生存率1311/1918/190.9473682911/1817/180.89473731511/1716/170.8421054,52012/1614/160.73684262611/1413/140.68421173011/1312/130.63157984111/1211/120.57894794611/1110/110.526316106411/109/100.47368411640010.4736841213511/87/80.4144741322311/76/70.3552631436511/65/60.2960531545011/54/50.236842165960010.236842176800010.23684218,199000010.236842图15.9两组手术方式生存概率(Kaplan-Meier)曲线生存率的标准误用Greenwood法估计nj表示时刻tj的期初观察人数，dj表示tj时刻的死亡人数生存率的可信区间用正态近似法，即100(1-)％可信区间为：生存曲线的log-rank检验log-rank检验（对数秩检验、时序检验）该检验属非参数检验，用于比较两组或多组生存曲线或生存时间是否相同。检验统计量为卡方。自由度=组数-1。P≤0.05，两组或多组生存曲线不同。P＞0.05，两组或多组生存曲线差别无统计学意义。例15.7对例15.2中两种手术方式下的肾移植病人的生存过程进行比较建立检验假设：H0：两组肾移植病人的生存过程相同；H1：两组肾移植病人的生存过程不同。=0.05。排秩次计算各组在各观察时间的期初病例数计算各组在各观察时间的理论死亡人数组别生存人数死亡人数合计＝期初观察人数A组18119B组14014合计32133观察时间为3时各组各时点期初生存人数和死亡人数四格表各组理论死亡人数的计算与四格表中的理论数计算相同，组别group生存时间死亡数期初病例数理论死亡数合计A组B组A组B组TimedNNAnBd*nA/nd*nB/n(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)A313319140.57580.4242A913218140.56250.4375B1013117140.54840.4516A1513017130.56670.4333A2022916131.10340.8966A2612714130.51850.4815A3012613130.50000.5000A4112512130.48000.5200A4612411130.45830.5417A6412310130.43480.5652A64+022913──B70+(2)021813──B1201198110.42110.5789A1351188100.44440.5556A2231177100.41180.5882B2251166100.37500.6250A365115690.40000.6000B366114590.35710.6429B390+01358──A450112570.41670.5833B475+01147B518+010A596+09B647+08A680+07B801+06A900+(2)05B1001+03B1045+(2)02合计188.5745TA9.4255TB

将各组理论死亡总数与实际死亡总数作比较=组数－1＝１，P＝0.0105

可认为两组的生存过程有差别。改进手术组比一般手术组患者的生存率大第四节Cox比例风险回归模型Cox’sproportionalhazardsregressionmodel），简称Cox回归模型。

该模型由英国统计学家D.R.Cox于1972年提出，主要用于肿瘤和其它慢性病的预后分析，也可用于队列研究的病因探索。其优点：多因素分析方法不考虑生存时间分布利用截尾数据一、Cox模型的基本形式h(t,X)—t时刻风险函数、风险率或瞬时死亡率（hazardfunction）。h0(t)—基准风险函数，即所有变量都取0时t时刻风险函数。X1、X2、…、Xp—协变量、影响因素、预后因素。β1、β2、…、βp—回归系数。表示时间ｔ时个体暴露于危险因素状态(x1,x2,…,xm)与暴露于危险因素状态(x'1,x'2,…,x'm)下发病的相对危险度(RR)。β>0，RR>1，说明变量X增加时，危险率增加，即X是危险因素。β<0，RR<1，说明变量X增加时，危险率下降，即X是保护因素。β=0，RR=1，说明变量X增加时，危险率不变，即X是危险无关因素。二、参数估计与假设检验（一）参数估计最大似然法（二）假设检验似然比检验（likelihoodratiotest）得分检验（scoretest）Wald检验（Waldtest）三、因素筛选与最优模型的建立变量筛选方法向前引入法（前进法）Forward向后剔除法（后退法）Backward逐步引入-剔除法（逐步法）Stepwise检验水准初步的、探索性的研究，或变量数较少时，可取0.10。设计严谨的、证实性的研究，或变量数较多时，可取0.05或0.01。检验水准包括引入的检验水准和剔除的检验水准。一般地，剔除α≥引入α。分析结果（结果解释）与生存相关的因素因素作用大小及方向：保护因素还是危险因素、相对危险度的大小。因素作用大小排序：标准化回归系数的绝对值。分析结果（结果解释）个体的预后指数及预后分组：预后指数（prognosticindex，PI）

=

预后指数越小，预后越好；预后指数越大，预后越差。表17.1425例某病人用两种治疗方法的生存时间编号NO.治疗生存观察肾功能kidney编号NO.治疗生存观察肾功能kidney方案时间结果方案时间结果Groupstimecensorgroupstimecensor108111311801020852001416321030521115122400040220101611951050631117176106081018170107019760019113118012960020123119014600021112961010063112212101011013280023170010120365002411811251199000治疗方案(group)是研究因素，而肾功能(kidney)是混杂因素。所得Cox比例风险模型如下：表17.15例17.5资料的Cox回归模型及变量的Walds检验变量系数标准误z值P变量系数标准误z值Pgroup1.2430780.5993182.0740.049kidney4.1054551.1645333.5250.002由此即得Cox比例风险函数或分析结果（结果解释）肾功能正常者接受B方案治疗比接受A方案在某时刻死亡的相对危险度肾功能不正常者接受B方案治疗比接受A方案在某时刻死亡的相对危险度肾功能不正常者接受B方案治疗，比肾功能正常者接受A方案在某时刻死亡的相对危险度小结（论文报告中应写明）1．材料与方法病例来源、起始事件、终点事件、观察终止时间、截尾情况、随访结果的获得方法，样本含量、截尾例数及百分比(%)。建立数据库方法统计学处理方法Kaplan-Meier法估计生存率log-rank检验进行组间生存率比较Cox模型进行多因素分析2．结果估计：Kaplan-Meier生存率及生存曲线。比较：log-rank检验卡方值及其P值。因素分析及预测：变量赋值(数量化方法)表变量统计描述：各组病例数和构成比（分类变量）均数和标准差（数值变量）变量筛选方法及检验水准Cox回归结果及统计解释Cox回归与多元线性回归、logistic回归的比较多元线性回归logistic回归Cox回归数据类型Y数值变量Y分类变量Y二分类变量+时间X数值变量、分类变量、等级变量模型结构变量筛选前进法；后退法；逐步法参数估计最小二乘法最大似然法最大似然法参数检验F-testt-test似然比检验Wald检验score检验似然比检验Wald检验score检验参数解释回归系数b优势比ORRR样本含量至少变量数的10倍至少变量数的20倍非截尾例数至少变量数的10倍应用因素分析预测预报Y因素分析预测、判别P(Y＝1)因素分析生存预测S(t)案例分析某研究者观察了确诊后采取同样方案进行化疗的26例急性混合型白血病患者，欲了解某种不良染色体是否会影响患者病情的缓解，将治疗后120天内症状是否缓解作为结果变量（缓解＝0；未缓解＝1），有无不良染色体作为研究因素。整理资料见下表。

有无不良染色体与缓解的关系不良染色体缓解未缓解合计缓解率（％）有5131827.8无35837.5