细胞免疫治疗课件

细胞免疫治疗

adoptiveimmunotherapyforcancer细胞免疫治疗细胞免疫治疗

adoptiveimmunotherapy1目录肿瘤简介细胞免疫治疗机理无免疫系统环境T细胞的分化对细胞免疫治疗的影响细胞免疫治疗方案优化结论细胞免疫治疗目录肿瘤简介细胞免疫治疗机理无免疫系统环境T细胞的分化对细胞2肿瘤简介肿瘤(Tumor)是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。细胞免疫治疗肿瘤简介肿瘤(Tumor)是机体在各种致癌因素作用下，局部3细胞免疫治疗细胞免疫治疗细胞免疫治疗细胞免疫治疗4机理提高机体抗肿瘤、抗病毒.的能力机制识别后接触直接杀伤分泌多种细胞因子激活机体免疫系统细胞免疫治疗机理提高机体抗肿瘤、抗病毒.的能力机制识别后接触直接杀5无免疫环境(1)去除免疫抑制细胞(2)减少细胞受体竞争(3)增强细胞提呈功能细胞免疫治疗无免疫环境(1)去除免疫抑制细胞细胞免疫治疗6（1）免疫抑制细胞的去除免疫调节T细胞在细胞外围耐受性调节方面发挥重要作用T细胞通过分泌foxp3细胞来降低CD4+、CD8+T细胞的表达，从而导致抗肿瘤反应无法进行。虽然临床上还未有这方面的实例，但是有临床实验表明，在有IL-2存在的条件下，Treg的减少，有利于Th细胞的增加，而Th细胞可以促进CD8T细胞的生成。除调节T细胞外，MSCs（骨髓间质细胞）也对T细胞增殖与分化有抑制作用。细胞免疫治疗（1）免疫抑制细胞的去除免疫调节T细胞在细胞外围耐受性调节方7(2)减少细胞因子的竞争miceIL-7orIL-15CD8+numberdificient-mice-+快速上升overexpressing-mice++慢速结论细胞因子竞争的失去会正向调节细胞增殖细胞免疫治疗(2)减少细胞因子的竞争miceIL-7orIL-15CD88IL-2能促进t细胞，b细胞的分化和成熟，增殖，还能促进Tc细胞的活性并转化为肿瘤浸润淋巴细胞。白细胞介素2的主要生物学效应是t细胞生长因子，增强t细胞介导的免疫应答，同时也能增强NK细胞的免疫应答，如抗肿瘤作用由于Treg可以与IL-2受体结合从而产生受体之间的竞争，所以减少Treg可以增强IL-2的效用IL-2细胞免疫治疗IL-2细胞免疫治疗9（3）增强抗原提呈功能抗原呈递细胞（APC）是指能够摄取、加工处理抗原，并将处理过的抗原呈递给T、B淋巴细胞的一类免疫细胞。APC主要包括单核-吞噬细胞、树突状细胞、B细胞以及内皮细胞、肿瘤细胞的病毒感染的靶细胞等(其中树突状细胞的抗原呈递能力最强）APC细胞总量的减少会促使APC细胞的活性增强，实验表明在放疗后的DC细胞比未经过放疗小鼠体内的DC细胞分泌更多的IL-12细胞免疫治疗（3）增强抗原提呈功能抗原呈递细胞（APC）是指能够摄取、10临床病人黑素瘤退化细胞免疫治疗临床病人黑素瘤退化细胞免疫治疗11T细胞的分化对细胞免疫治疗的影响(1)淋巴细胞归巢(2)共同刺激分子和T细胞作用持续时间(3)T细胞存留和抗肿瘤反映细胞免疫治疗T细胞的分化对细胞免疫治疗的影响(1)淋巴细胞归巢细胞免疫治12T细胞分化简介T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。T细胞活化的第一信号来自其TCR与pMHC的特异性结合，即T细胞对抗原识别；T细胞活化的第二信号来自协同刺激分子，即APC表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。这两个信号的转导均涉及到一系列免疫分子。细胞免疫治疗T细胞分化简介T细胞的完全活化有赖于双信号和13(1)淋巴细胞归巢细胞免疫治疗(1)淋巴细胞归巢细胞免疫治疗14(2)共同刺激分子和T细胞作用持续时间细胞免疫治疗(2)共同刺激分子和T细胞作用持续时间细胞免疫治疗15T细胞与APC细胞表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化的第二信号。根据产生效应不同，可将协同刺激分子分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。如CD28/B7是重要的正性共刺激分子，其主要作用是促进IL-2合成。如T细胞缺乏共刺激信号，会导致T细胞无能（anergy）。细胞免疫治疗T细胞与APC细胞表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化16与CD28分子具有高度同源性的CTLA-4，其配体也是B7，但CTLA-4与B7的结合则介导了负性信号的传导，是重要的负性共刺激分子，启动抑制性信号从而有效地调节了适度的免疫应答。如缺乏或阻断协同刺激信号可使自身反应性T细胞处于无能状态，从而有利于维持自身免疫耐受。细胞免疫治疗与CD28分子具有高度同源性的CTLA-4，其配体也是B7，17(3)T细胞存留和抗肿瘤反映细胞免疫治疗(3)T细胞存留和抗肿瘤反映细胞免疫治疗18ACT方案优化（1）对当前t细胞体外扩增方案的修改（2）基因改造细胞免疫治疗ACT方案优化（1）对当前t细胞体外扩增方案的修改细胞免疫治19（1）对当前t细胞体外扩增方案的修改当前使用的CD3特异性抗原和高浓度的IL-2来诱导需要两周的时间才能完成扩增。缩短扩增时间可以有利于各种细胞因子的生成，另外较长的细胞培养时间不利于肿瘤病人的临床治疗。细胞因子IL-2是常用的T细胞生长因子，但是他还会导致T细胞产生一些不利于T细胞发挥免疫反应的细胞因子。细胞免疫治疗（1）对当前t细胞体外扩增方案的修改当前使用的CD3特异性抗20用IL-15协同IL-2刺激细胞扩增IL-15与IL-2具有相同作用，它可以与IL-2的受体结合，结合能力比IL-2和IL-2α还要强。IL-15可以刺激不分泌IL-2α肥大细胞的增殖与分化，并移植肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的凋亡细胞免疫治疗用IL-15协同IL-2刺激细胞扩增IL-15与IL-2具有21（2）为ACT进行的基因改造初始T细胞对TCR的亲和力很差，自然表达高亲和的TCR很难，但是可以通过同源重组的方法获得。利用慢病毒载体对未分化的受体基因进行定向的改造，使其发生特定的肿瘤抗原发生发应。细胞免疫治疗（2）为ACT进行的基因改造初始T细胞对TCR的亲和力很差，22结论细胞免疫治疗是由多种机理的共同作用而介导。免疫去除方案可以促进抗肿瘤反应的发生细胞因子的相互作用对细胞免疫具有重要作用分化早期的T细胞更利于细胞移植细胞免疫治疗结论细胞免疫治疗是由多种机理的共同作用而介导。细胞免疫治疗23细胞免疫治疗

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adoptiveimmunotherapy24目录肿瘤简介细胞免疫治疗机理无免疫系统环境T细胞的分化对细胞免疫治疗的影响细胞免疫治疗方案优化结论细胞免疫治疗目录肿瘤简介细胞免疫治疗机理无免疫系统环境T细胞的分化对细胞25肿瘤简介肿瘤(Tumor)是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。细胞免疫治疗肿瘤简介肿瘤(Tumor)是机体在各种致癌因素作用下，局部26细胞免疫治疗细胞免疫治疗细胞免疫治疗细胞免疫治疗27机理提高机体抗肿瘤、抗病毒.的能力机制识别后接触直接杀伤分泌多种细胞因子激活机体免疫系统细胞免疫治疗机理提高机体抗肿瘤、抗病毒.的能力机制识别后接触直接杀28无免疫环境(1)去除免疫抑制细胞(2)减少细胞受体竞争(3)增强细胞提呈功能细胞免疫治疗无免疫环境(1)去除免疫抑制细胞细胞免疫治疗29（1）免疫抑制细胞的去除免疫调节T细胞在细胞外围耐受性调节方面发挥重要作用T细胞通过分泌foxp3细胞来降低CD4+、CD8+T细胞的表达，从而导致抗肿瘤反应无法进行。虽然临床上还未有这方面的实例，但是有临床实验表明，在有IL-2存在的条件下，Treg的减少，有利于Th细胞的增加，而Th细胞可以促进CD8T细胞的生成。除调节T细胞外，MSCs（骨髓间质细胞）也对T细胞增殖与分化有抑制作用。细胞免疫治疗（1）免疫抑制细胞的去除免疫调节T细胞在细胞外围耐受性调节方30(2)减少细胞因子的竞争miceIL-7orIL-15CD8+numberdificient-mice-+快速上升overexpressing-mice++慢速结论细胞因子竞争的失去会正向调节细胞增殖细胞免疫治疗(2)减少细胞因子的竞争miceIL-7orIL-15CD831IL-2能促进t细胞，b细胞的分化和成熟，增殖，还能促进Tc细胞的活性并转化为肿瘤浸润淋巴细胞。白细胞介素2的主要生物学效应是t细胞生长因子，增强t细胞介导的免疫应答，同时也能增强NK细胞的免疫应答，如抗肿瘤作用由于Treg可以与IL-2受体结合从而产生受体之间的竞争，所以减少Treg可以增强IL-2的效用IL-2细胞免疫治疗IL-2细胞免疫治疗32（3）增强抗原提呈功能抗原呈递细胞（APC）是指能够摄取、加工处理抗原，并将处理过的抗原呈递给T、B淋巴细胞的一类免疫细胞。APC主要包括单核-吞噬细胞、树突状细胞、B细胞以及内皮细胞、肿瘤细胞的病毒感染的靶细胞等(其中树突状细胞的抗原呈递能力最强）APC细胞总量的减少会促使APC细胞的活性增强，实验表明在放疗后的DC细胞比未经过放疗小鼠体内的DC细胞分泌更多的IL-12细胞免疫治疗（3）增强抗原提呈功能抗原呈递细胞（APC）是指能够摄取、33临床病人黑素瘤退化细胞免疫治疗临床病人黑素瘤退化细胞免疫治疗34T细胞的分化对细胞免疫治疗的影响(1)淋巴细胞归巢(2)共同刺激分子和T细胞作用持续时间(3)T细胞存留和抗肿瘤反映细胞免疫治疗T细胞的分化对细胞免疫治疗的影响(1)淋巴细胞归巢细胞免疫治35T细胞分化简介T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。T细胞活化的第一信号来自其TCR与pMHC的特异性结合，即T细胞对抗原识别；T细胞活化的第二信号来自协同刺激分子，即APC表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。这两个信号的转导均涉及到一系列免疫分子。细胞免疫治疗T细胞分化简介T细胞的完全活化有赖于双信号和36(1)淋巴细胞归巢细胞免疫治疗(1)淋巴细胞归巢细胞免疫治疗37(2)共同刺激分子和T细胞作用持续时间细胞免疫治疗(2)共同刺激分子和T细胞作用持续时间细胞免疫治疗38T细胞与APC细胞表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化的第二信号。根据产生效应不同，可将协同刺激分子分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。如CD28/B7是重要的正性共刺激分子，其主要作用是促进IL-2合成。如T细胞缺乏共刺激信号，会导致T细胞无能（anergy）。细胞免疫治疗T细胞与APC细胞表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化39与CD28分子具有高度同源性的CTLA-4，其配体也是B7，但CTLA-4与B7的结合则介导了负性信号的传导，是重要的负性共刺激分子，启动抑制性信号从而有效地调节了适度的免疫应答。如缺乏或阻断协同刺激信号可使自身反应性T细胞处于无能状态，从而有利于维持自身免疫耐受。细胞免疫治疗与CD28分子具有高度同源性的CTLA-4，其配体也是B7，40(3)T细胞存留和抗肿瘤反映细胞免疫治疗(3)T细胞存留和抗肿瘤反映细胞免疫治疗41ACT方案优化（1）对当前t细胞体外扩增方案的修改（2）基因改造细胞免疫治疗ACT方案优化（1）对当前t细胞体外扩增方案的修改细胞免疫治42（1）对当前t细胞体外扩增方案的修改当前使用的CD3特异性抗原和高浓度的IL-2来诱导需要两周的时间才能完成扩增。缩短扩增时间可以有利于各种细胞因子的生成，另外较长的细胞培养时间不利于肿瘤病人的临床治疗。细胞因子IL-2是常用的T细胞生长因子，但是他还会导致T细胞产生一些不利于T细胞发挥免疫反应的细胞因子。细胞免疫治疗（1）对当前t细胞体外扩增方案的修改当前使用的CD3特异性抗43用IL-15协同IL-2刺激细胞扩增IL-15与IL-2具有相同作用，它可以与IL-2的受体结合，结合能力比IL-2和IL-2α还要强。IL-15可以刺激不分泌IL-2α肥大细胞的增殖与分化，并移植肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的凋亡细胞免疫治疗用IL-15协同IL-2刺激细胞