药剂学 第八章 杂环类药物的分析课件

第一节吡啶类药物第二节喹啉类药物第三节托烷类药物第四节吩噻嗪类药物第五节苯骈二氮杂卓类药物第六节含量测定第八章杂环类药物的分析

本章主要内容：1第八章杂环类药物的分析

杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素原子（如O、S、N等）的化合物.2第一节吡啶类药物的分析异烟肼（isoniazid）吡啶（pyridine）尼可刹米（nikethamide）32.取代基：（1）异烟肼

位上酰肼基

还原性鉴别或氧化还原滴定法含量测定可与某些羰基试剂发生缩合反应鉴别或比色法含量测定

酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼

5（2）尼可刹米

位上酰胺基

易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。6（一）吡啶环的开环反应

适用于吡啶、′未取代，以及、为烷基或羧基的衍生物（1）戊烯二醛反应（König反应）二、鉴别试验

7（2）二硝基氯苯反应

8（三）形成沉淀的反应

（1）与氯化汞的反应

（2）与铜盐的反应尼可刹米ChP（2000）10三、杂质检查

杂质来源

原料引入、降解产生

（一）异烟肼中游离肼的检查

1.薄层色谱法（TLC）

（1）ChP（2000）

杂质对照品法（2）BP（1998）游离肼杂质对照品法有关物质

高低浓度对比法12一、基本结构与化学性质（一）典型药物的结构硫酸奎宁硫酸奎尼丁盐酸环丙沙星14（二）主要化学性质1.碱性喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸形成稳定的盐。其中环丙沙星与盐酸成盐，而奎宁和奎尼丁均与二元酸成盐，结构中喹核碱含脂环氮，碱性强，可与硫酸成盐。而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐。奎宁和奎尼丁的分子式完全相同，但喹核碱部分立体结构不同，因此其旋光性、碱性和溶解性能也不同。奎宁为左旋体，碱性大于奎尼丁。152.旋光性硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237至-244；硫酸奎尼丁为右旋体，其比旋度为＋275至＋290；而盐酸环丙沙星无旋光性。

3.荧光特性

硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光。16二鉴别试验（一）绿奎宁反应奎宁和奎尼丁为6位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应（Thalleioquin)。以6-羟基喹啉为例，经氯化反应，再以氨水处理，生成绿色的二醌基吲胺的铵盐，即为绿奎宁反应的基本机制。17硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的绿奎宁反应机制同上，取其水溶液，加溴试液2一3滴和氨试液lml，即显翠绿色；加酸成中性变成蓝色；酸性则呈紫红色。翠绿色可转溶于醇、氯仿中而不溶于醚。因此中国药典采用此反应鉴别硫酸奎宁和奎尼丁。182.荧光光谱特征利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光的特性，可用于本类药物的鉴别或区别。3.红外吸收光谱特征

硫酸奎宁和盐酸环丙沙星在中国药典均采用红外光谱的方法进行鉴别，而硫酸奎尼丁未采用此法。20（三）无机酸盐利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中的硫酸根，在酸性条件下与氯化钡反应生成白色的沉淀，即显硫酸盐的鉴别反应进行鉴别；盐酸环丙沙星中具有盐酸根，在酸性条件下与硝酸银反应生成白色的沉淀（即显氯化物的鉴别反应）进行鉴别。211.水解性阿托品和东莨菪碱分子结构中，具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇（I）和莨菪酸（II）一、基本结构与化学性质（一）典型药物的结构23二鉴别试验（一）托烷生物碱一般鉴别试验本类药物为酯类生物碱，水解后生成的莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾作用，则转成有色的醌型产物，开始呈深紫色。以阿托品为例，其反应式为：25鉴别方法：取供试品约10mg,加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2一3滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。

26（二）氧化反应本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。27（三）沉淀反应本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如阿托品与氯化汞醇试液反应，则生成黄色沉淀，而东莨菪碱与氯化汞醇试液反应，则生成白色复盐沉淀。

28第四节吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物的基本结构

30一、结构与性质（一）结构分析

1.硫氮杂蒽母核含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭——具有紫外吸收光谱特征

312.取代基R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性R：卤素

32（二）主要化学性质

1、紫外与红外吸收光谱本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的π系统所产生，一般具有三个峰值。即在204～209nm（205nm附近）、250～265nm（254nm附近）和300～325nm（300nm附近）。最强峰多在250～265nm。

33

2位上的取代基（R′）不同，会引起吸收峰发生位移。其结构中-2价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。吩噻嗪类药物随取代基R和R′的不同，产生不同的红外吸收光谱。34、易被氧化呈色硫氮杂蒽环上二价硫原子易氧化，遇不同氧化剂，硫酸，硝酸，三氯化铁，过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜和砜。随取代基不同，有不同的颜色。3、易与金属离子络合呈色未被氧化的硫可与金属钯形成配合物，氧化产物无此反应。可进行含量测定，有专属性，可消除氧化产物的干扰。35二、鉴别试验

（一）UV和IR奋乃静ChP（2000）[鉴别]（2）取本品，加无水乙醇制成每1ml中含7g的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在258nm的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。

36（二）显色反应1.氧化剂氧化显色氧化剂硫酸、硝酸、过氧化氢奋乃静ChP（2000）[鉴别]（1）取本品5mg，加盐酸与水各1ml，加热至80℃，加入过氧化氢溶液数滴，即显深红色；放置后，红色渐褪去。

37癸氟奋乃静ChP（2000）[鉴别]取本品约5mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。2.与钯离子络合显色38（三）分解产物的反应癸氟奋乃静ChP（2000）39（四）氯化物的反应盐酸氯丙嗪ChP（2000）[鉴别]（3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录Ⅲ）。40第五节苯并二氮杂卓类药物41一、结构与性质

1.苯并二氮杂卓母核弱碱性，UV2.结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。+2-甲氨基-5-氯二苯甲酮423.含卤素43二、鉴别试验

（一）化学反应

1.沉淀反应

442.水解后重氮化—偶合反应氯氮卓、艾司唑仑、奥沙西泮

氯氮卓ChP（2000）[鉴别]（1）取本品约10mg，加盐酸溶液（1→2）15ml，缓缓煮沸15分钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）。453.硫酸—荧光反应地西泮ChP（2000）[鉴别]（1）取本品约10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光。氯氮卓——黄色艾司唑仑——亮绿色硝西泮——淡蓝色464.分解产物的反应

地西泮ChP（2000）[鉴别]（2）取本品20mg，用氧瓶燃烧法（附录ⅦC）进行有机破坏，以5%氢氧化钠溶液5ml为吸收液，燃烧完全后，用稀硝酸酸化，并缓缓煮沸2分钟，溶液显氯化物的鉴别反应（附录Ⅲ）；氯元素在铜网上燃烧发出氯化铜的绿色火焰。47一、非水溶液滴定法二、氧化还原滴定三、比色法四、UV法五、GC法六、HPLC法第六节含量测定

酸性染料比色；钯离子比色法铈量法；溴酸钾法48

一、非水溶液滴定法（非水碱量法）

（一）基本原理在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定（滴定突跃不明显，难以判断滴定终点）。在酸性非水介质中（如gHAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。

第六节含量测定

49＊HA不同，对滴定反应的影响也不同。当HA酸性强时，应采取措施消除干扰，使反应顺利进行。＊置换滴定，即用强酸（HClO4）置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）.其反应原理可用下列通式表示：50（二）一般测定方法＊供试品：以消耗标准液8ml计算;＊溶剂：gHAc，一般用量10~30ml;＊滴定剂：0.1mol/LHClO4/无水gHAc溶液;＊指示剂：结晶紫;＊做空白试验。51（三）问题讨论1.

适用范围Kb﹤10-8的有机碱盐。

溶剂选择：Kb为10-8~10-10选冰醋酸作溶剂；Kb为10-10~10-12选冰醋酸和醋酐作溶剂；Kb﹤10-12选醋酐作溶剂；522.酸根的影响

HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3＊水中酸强度相等。＊gHAc中酸强度不相同：HClO4＞HBr＞H2SO4

＞HCl＞HNO3＞其它弱酸53如果测定杂环类药物为氢卤酸盐时，被置换出的氢卤酸在gHAc中酸性较强，电离对滴定有影响，不能直接滴定。排除方法：加入过量的加入过量的HgAc2/gHAc溶液,生成HgX2难电离，消除干扰。543.标准溶液的稳定性溶剂gHAc具挥发性，膨胀系数是1.1×10-3/C，较大，体积随温度变化较大。测定样品与标定标准溶液时温度不同，应对浓度进行校正。554.

终点指示方法最常用的指示剂是结晶紫CrystalViolet（CV）紫蓝蓝绿黄绿黄（碱性区）—————→（酸性区）终点的颜色应用电位法校准。56（四）应用实例

1.游离弱碱性药物如尼克刹米、异烟肼等可用非水溶液直接测定含量，只是条件不尽相同。参考P226572.氢卤酸盐类药物的测定氢卤酸在gHAc中酸性较强，电离对滴定有影响，不能直接滴定。加入过量的加入过量的加入过量的HgAc2/gHAc溶液,生成HgX2难电离，消除干扰。盐酸氯丙嗪、盐酸环丙沙星等。58在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出一个氢离子，即3.硫酸盐的测定59(1)用HClO4直接滴定硫酸阿托品硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：反应的摩尔比是1∶1注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。60两个N原子喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱喹核N，属于脂环族N，碱性较强(2)以硫酸奎宁的测定为例用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1∶3614.硝酸盐的测定＊HNO3在gHAc中为弱酸，不影响滴定突跃。＊HNO3具有氧化性，应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定。625.磷酸盐及有机酸盐的测定磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定。63二、氧化还原滴定法（一）铈量法原理:适当pH下,用硫酸铈氧化吩噻嗪进行测定。开始时,吩噻嗪失去一个电子→游离基（红色）等电点吩噻嗪失去2个电子→无色终点：红色→无色条件：在稀硫酸酸性下。

64优点：（1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰；（2）反应为一价还原（Ce4+→Ce3+）,对环上取代基无作用；（3）用于原料药，也可用于制剂分析。65（二）溴酸钾法异烟肼具有较强的还原性，在酸性溶液中可以用溴酸钾滴定。异烟肼与溴酸钾反应的化学计量摩尔比为3：2，用甲基橙指示液指示终点；终点为微过量的溴酸钾氧化甲基橙使其在酸性溶液中的粉红色消失。66三、比色法(一)酸性染料比色法1．原理

在适当pH溶液中,有机碱（B）可以与氢离子成盐,酸性染料（HIn）可解离成阴离子,阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对，而进入到有机相。通过测定有机溶剂提取液的吸收度;或将有机溶剂提取液酸化或碱化，使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定染料的吸收度来测得有机碱的含量。67682．影响因素最主要条件是水相的pH。※要求：能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。69★pH（酸性）BH+，In－BH+In-，有机溶剂提取的是HIn★pH（碱性）In-，BH+BH+In-，有机溶剂提取的是B70（1）水相的