静脉倍他乐克在心律失常中的应用山东课件

倍他乐克应成为快速心律失常治疗的基础用药北京大学人民医院郭继鸿临床第一个受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，治疗心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者JamesWBlack1988年因提出受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖“……自200年前发现洋地黄以来，b受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破……”诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺贝尔奖得主JamesBlack爵士的评价

多种严重而常见的心血管疾病：急性心肌缺血、心力衰竭、高血压、肥厚型心肌病等均存在着明显或严重的交感神经的激活。b受体阻滞剂则能竞争性的与b受体结合，逆转交感神经的过度激活，而对这些心血管病给予降压、抗心肌缺血等有效的治疗，降低了这些严重疾病的心血管事件、猝死和死亡率。b受体阻滞剂已成为这些疾病治疗的一线用药、基础用药前言前言相比之下b受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用相对滞后，认识与应用远远没有到位心律失常的特征发病高■

多变性复杂性■致死性是临床常见急重症，是内科医师、心血管医师的难题典型病例1王某，男，56岁，心外科搭桥术后第二天，突发房颤伴快速心室率达200-210bpm，血动力学不稳定，血压60/40mmHg。外科医生先后给西地兰0.4mg两次，胺碘酮推注及静点维持，电转复５次，最高能量300ws均无效。为什么？怎么办？典型病例2齐某，男，65岁，陈旧下壁梗死，不稳定性心绞痛冠脉造影示“三支病变”，术中反复室颤，电除颤71次，先后应用利多卡因、溴苄胺、普鲁卡因酰胺、心律平，均未控制室颤的发生，每次室颤发生前均出现窦速(120bpm)，继而发生室速，并蜕变为室颤。为什么？怎么办？典型病例3患者女，42岁，突发晕厥急诊入院。心电图有频发室早、多形性室速，后反复室颤伴晕厥，电转复共38次，其中胺碘酮静注无效为什么？怎么办？典型病例4受体阻滞剂治疗心律失常的机制1、广泛的离子通道作用（以一当三）2、中枢性抗心律失常作用3、特殊情况下的特殊作用4、提高室颤阈值，降低猝死5、同时治标又治本受体阻滞剂治疗心律失常的机制抗心律失常药物类别机制药物Ⅰ阻断钠通道（向内）利多卡因、心律平Ⅱ阻断b受体（1当3）倍他乐克Ⅲ阻断钾通道（向外）胺碘酮Ⅳ阻断钙通道（向内）异搏定1、广泛的离子通道作用交感兴奋后的瀑布反应引自ZipesJalifeetal.CardiacElectrophysiology:fromCelltoBedside.SAUNDERS；2004.Gs腺苷酸环化酶+PacemakerChannel(HCN4)OutInATPcAMP激动剂NacAMP-受体受体阻滞剂对离子通道的广泛作用（以一当三）

⑴受体激动后对离子通道的有害作用1）受体和钠通道（Na+）受体阻滞剂治疗心律失常的机制与G蛋白耦联⑴受体激动后对离子通道的有害作用2）受体和钙通道（Ca2+）Gs腺苷酸环化酶+L-型Ca2+通道Ca2+外膜内膜ATPcAMPPKA++-受体激动剂受体阻滞剂治疗心律失常的机制与G蛋白耦联(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A受体阻滞剂治疗心律失常的机制

⑴受体激动后对离子通道的有害作用受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流↑Na+内流↑Ca++内流↑β－AR阻滞剂(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)⑵受体阻滞剂对离子通道的广泛作用（以一当三）

β－AR阻滞剂阻断了β－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流↓K+外流↓Ca++内流↓↓↓受体阻滞剂治疗心律失常的机制类似IV类药类似I类药类似III类药①β－AR阻滞剂(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滞剂阻断了β－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流↓K+外流↓Ca++内流↓↓↓受体阻滞剂治疗心律失常的机制类似IV类药类似I类药类似III类药②①③③LipidsolublebetablockerVagusnervesSympatheticnerves2、中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起中枢神经系统症状（嗜睡）亲脂性受体阻滞剂迷走神经交感神经心率减慢电稳定受体阻滞剂治疗心律失常的机制引自PJ.Pordrid,PR.KoweyCardiacArrhythmia：Mechanism，Dianosis&Management.LippincottWilliams&Wilkins，2001引自：郭继鸿，刘元生译心律失常学：机制，诊断和治疗北京大学医学出版社，2005在特定的情况下，如缺血导致的静息膜电位升高，可显著影响药物与离子通道的结合及抗心律失常药物的作用引自：郭继鸿，张萍译，临床心脏电生理学－技术和理论天津科技翻译出版社；2005引自：郭继鸿，张萍，临床心脏电生理学－技术和理论天津科技翻译出版社；2005引自：M.EJosephsonClinicalCardiacElectrophysiology..LippincottWilliams&Wilkins，2001根据组织的类型、试验条件和药物浓度不同，结果不同4、提高室颤阈值降低猝死室颤阈值升高60%~80％降低心率：减少猝死、室颤（发生前均有心率增快）心电活动稳定中枢性：阻断交感神经，使交感神经减弱，使迷走神经作用增强

b受体阻滞剂是唯一被证实的可降低猝死的药物，其他药物不能替代b受体阻滞剂在心律失常中的应用受体阻滞剂治疗心律失常的机制5、同时治标又治本治标治本广泛的离子通道作用抗缺血中枢性抗心律失常作用抗高血压特殊情况下的特殊作用改善心功能提高室颤阈值降低猝死抗氧化抗血小板聚集治标治本治标抗心律失常机制小结1、广泛的离子通道作用2、中枢性抗心律失常作用3、特殊情况下的特殊作用4、提高室颤阈值，降低猝死5、同时治标又治本典型病例1王某，男，56岁，心外科搭桥术后第二天，突发房颤伴快速心室率达200-210bpm，血动力学不稳定，血压60/40mmHg。外科医生先后给西地兰0.4mg两次，胺碘酮推注及静点维持，电转复５次，最高能量300ws均无效。为什么？怎么办？典型病例1请内科会诊并应用美托洛尔5mg２次，心率降至160bpm后再用5mg，心率降至100bpm后转为窦率，病情稳定本例提示：1、很多医生仍无心律失常伴快速心室率时，应用静注B受体阻滞剂的意识;2、房颤伴快速心室率使美托洛尔静注控制心室率的作用优于西地兰，胺碘酮等。注：美托洛尔静注对房颤伴快速心室率的治疗有效率高达95%（10%+85%）典型病例2齐某，男，65岁，陈旧下壁梗死，不稳定性心绞痛冠脉造影示“三支病变”，术中反复室颤，电除颤71次，先后应用利多卡因、溴苄胺、普鲁卡因酰胺、心律平，均未控制室颤的发生，每次室颤发生前均出现窦速(120bpm)，继而发生室速，并蜕变为室颤。为什么？怎么办？典型病例2

给以静脉注射b受体阻滞剂，心率降为70－80bpm，室速未再发生，2周后外科搭桥。本例提示1、患者原发病已有交感激活，反复除颤加重交感激活，使胺碘酮等药物的作用消弱及改变。2、b受体阻滞剂的应用有特殊意义，起到起死回生的作用。典型病例3

患者男，72岁，突发晕厥2次来院急诊收入CCU，监护过程中5小时（19pm~22pm）内因反复室颤被体外自动除颤器（AED）治疗7次，室颤发作间期逐渐缩短（由1~2小时减至10余分钟）19pm~23pm：静推利多卡因200mg无效；静推胺碘酮450mg，继以1.5mg/min维持静点无效为什么？怎么办？典型病例3处理19pm~23pm：期间静推利多卡因200mg无效；静推胺碘酮450mg，继以1.5mg/min维持静点无效23pm：静推倍他乐克5mg至1am：未再发生室颤CAG证实：左主干＋3支病变，急诊行CABG静脉倍他乐克（5mg）后约2小时记录，CABG术前12导联心电图，此期间未再发生室颤典型病例3典型病例3提示严重的冠脉病变患者，可以没有心绞痛症状，单纯以恶性室性心律失常为首发症状AED治疗时，电击会产生极度的交感激活，加重室颤/室速的发生，并且对常规的抗心律失常药物治疗无效Β受体阻滞剂打破了这种恶性循环链，抑制室颤的发生，为实施进一步的干预治疗（如：CABG）争取宝贵的时间患者女，42岁，突发晕厥急诊入院。心电图有频发室早、多形性室速，后反复室颤伴晕厥，电转复共38次，其中胺碘酮静注无效为什么？怎么办？典型病例4典型病例4应用倍他乐克后室颤发作终止，后植入ICD受体阻滞剂治疗心律失常的特点广谱抗心律失常药物从窦速—房速—结束—室速宽带抗心律失常作用自律性折返性触发性部位依赖性频率依赖性与其他抗心律失常药物广泛联合应用1、广谱抗心律失常药物现已清楚，其为触发机制引起，是儿茶酚胺增加了细胞膜对Ca2+通透性，细胞内Ca2+增加，负荷增多，使低幅的振荡电位变为高幅并达到除极阈电位，因此肯定异搏定有效（Na+阻滞剂利多卡因无效）受体阻滞剂治疗心律失常的机制2、宽带抗心律失常作用

自律性折返性触发性泵KNa↑CaiNa/Ca交换↑Nai(+)细胞膜洋地黄中毒儿茶酚胺增加心肌肥厚↓K+↑Ca++非依赖性Ca通道抑制细胞外细胞内引起触发性心律失常除交感激活外，还见于高Ca2+血症、洋地黄中毒、心肌肥厚、低K+血症等。受体阻滞剂治疗心律失常的机制窦房结自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）传导时间延长房室结前向传导减慢有效不应期延长心房组织不同药物作用不同心室肌对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短（对QT间期大多延长，但使QTc缩短）旁路对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响3、部位依赖性受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用受体阻滞剂治疗心律失常的特点阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小受体阻滞剂治疗心律失常的特点对窦房结的作用抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率。不仅影响自律性而且影响变时性对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显受体阻滞剂治疗心律失常的特点对房室结的作用明显延长房室结不应期，减慢传导在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（预激、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好受体阻滞剂治疗心律失常的特点受体阻滞剂治疗心律失常的特点4、频率依赖性用相同剂量的b受体阻滞剂治疗快速性心律失常时，心率越快作用越强，心率正常时降低作用极弱CAST试验的亚组分析存活率l(%)IC类3.4%P=0.0019b受体阻滞剂+IC类1.1%0714 212810090800受体阻滞剂治疗心律失常的特点5、与其他抗心律失常药物广泛联合应用CAST:Ⅰ类抗心律失常药物减少早搏、增加死亡回顾性分析基线时使用-阻滞剂对死亡率的影响2611例入选患者（心肌梗死后/LVEF40%）-阻滞剂组:718例非-阻滞剂组:1893例结果:-阻滞剂组30天、1年、2年心律失常死亡/非致死心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低阻滞剂能二级预防、并可能有抗致心律失常作用KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680上海瑞金医院施仲伟受体阻滞剂治疗心律失常的特点受体阻滞剂治疗心律失常的特点广谱抗心律失常药物从窦速—房速—结束—室速宽带抗心律失常作用自律性折返性触发性部位依赖性频率依赖性与其他抗心律失常药物广泛联合应用受体阻滞剂治疗适应证所有的快速性心律失常均为治疗的适应证静脉给药的最强适应证围手术期心律失常房颤伴快速心室律电复律后反复复发伴交感兴奋心血管疾病的心律失常心肌梗死■高血压心力衰竭■其他降低猝死高危患者的死亡率受体阻滞剂治疗适应证1）围手术期心律失常常见、多变、一般药物有时效果不佳，b受体阻滞剂疗效好。2）心房颤动伴快速心室率房颤伴快速心室率可严重损害心功能，激活交感，引发猝死，是临床常见的需要紧急处理的急诊心律失常。受体阻滞剂治疗适应证新近提出的房颤—室颤—猝死疾病链1）发生率：占室颤的18％2）受累人群：器质性或无器质性心脏病3）发生机制：房颤快速心室率激活交感系统房颤快速心室率恶化心功能房颤时长短周期现象触发室颤受体阻滞剂治疗适应证患者男，64岁，心肌梗死急性期，因频繁阵发性房颤诱发恶性室性心律失常，先后电转复18次例1

房颤

室速室颤受体阻滞剂治疗适应证例2房颤室颤女，18岁，无器质性心脏病受体阻滞剂治疗适应证及时电转复使病人免于猝死受体阻滞剂治疗适应证例4患者女，26岁特发性房颤2年，本次Holter记录中猝死长短室颤受体阻滞剂治疗适应证心房颤动伴快速心室率的急诊治疗

临床中常首选西地兰、心律平、胺碘酮等药物，但对部分病例效果不佳。以往误认为因患者原发病或心律失常过于严重引起这些药物治疗效果不佳。受体阻滞剂治疗适应证3）反复电转复后室颤复发的应用器质性心脏病伴恶性室性心律失常是临床常见的心脏急症。常发展为室颤需电转复治疗。电转复治疗后室颤复发的几率较高，此时，临床常选用胺碘酮、心律平预防室颤的复发。部分病例效果不佳，可引起严重的临床后果。受体阻滞剂治疗适应证受体阻滞剂治疗适应证室颤突然发生电转复静脉倍他乐克恢复窦性心律预防室颤复发升高室颤阈值抗缺血抗心律失常+受体阻滞剂治疗适应证4）伴交感兴奋心血管疾病的心律失常心肌梗死心力衰竭高血压其他其他伴有交感增高疾病的心律失常

儿茶酚胺增高的心血管疾病伴发的心律失常疗效显著二尖瓣脱垂肥厚型心肌病嗜铬细胞瘤肌桥主动脉夹层动脉瘤LQTS受体阻滞剂治疗适应证1NationalVitalStatisticsReport,Vol49(11),Oct.12,20012

MMWR.State-specificmortalityfromsuddencardiacdeath–US1999.Feb15,2002;51:123-126.1.5%19.1%心性猝死23%肿瘤20.2%其他11.2%心脏病5）降低猝死高危患者的死亡率1、猝死定义：各种原因引发的急性症状出现1小时内的死亡。猝死占总死亡的15%~20%，严重威胁着人类的生命安全，是医学面临的最严峻挑战引起死亡的疾病分布受体阻滞剂治疗适应证AlbertCM.Circulation.2003;107:2096-2101.心性猝死绝大多数为心律失常性猝死

88％心律失常12％其他心脏病心性猝死的原因83%恶性室性心律失常17%缓慢性心律失常心律失常性猝死受体阻滞剂治疗适应证MERIT-HFStudyGroup.EffectofMetoprololCR/XLinchronicheartfailure:MetoprololCR/XLrandomizedinterventiontrialincongestiveheartfailure(MERIT-HF).LANCET.1999;353:2001-07.

12%24%64%CHF其他猝死NYHAII26%15%59%NYHAIII56%11%33%NYHAIV猝死率59%33%64%猝死发生率高的原因与交感系统激活状态相关。心衰及心梗等严重器质性心脏病患者的猝死率令人震惊受体阻滞剂治疗适应证病例

患者男58岁，因Ⅲ度房室阻滞植入DDD起搏器。植入后第4天起搏器感知功能障碍，病人出现反复室颤，电转复50余次，胺碘酮、利多卡因治疗无效。倍他乐克15mg静脉注射1-4小时有效，4小时后反跳。再给15mg有效，停药6小时后再次反跳。12小时后再给15mg病人逐渐清醒，呼吸机撤除，一般情况转安。受体阻滞剂给药方法1、慢性：快速性心律失常

口服给药：倍他乐克100~200mg/日2、急性：快速性心律失常

静脉给药A.心律过快、血液动力学不稳定快速完全阻断交感，剂量0.2mg/kgB.心律较快、血液动力学尚稳定（或已用过其它药物）快速不完全阻断交感，剂量<0.2mg/kg（2~15mg）药代动力学

起效快，持续时间长起效时间：2min达峰时间：15min作用衰减时间：1小时持续时间：4~6小时静脉倍他乐克的应用方法给药方法：简单、易行1）负荷剂量5mg→5min静推→间隔5-20min5mg→5min静推→间隔5-20min5mg→5min静推→间隔5-20min紧急情况时5mg→3min静推→间隔7min5mg5mg负荷剂量约为0.2mg/kg（与以前应用的心得安剂量一致）AB静脉倍他乐克的应用方法5552）维持量

静注：美托洛尔的半衰期平均4.5小时（2~8小时）根据心率及临床需要确定是否追加剂量2~4小时后再次注射5mg原则上不需要静脉维持口服：静注后短时间内口服静脉倍他乐克的应用方法静脉给药的临床指标心率≥60bpm，（复给≥50bpm）血压≥100mmHg，（复给≥90mmHg）PR间期≤240ms无支气管哮喘肺底罗音范围<10cm（同时联合应用利尿剂）静脉倍他乐克的应用方法给药后目标心率1）窦性心律心率下降：20%~25%或心率50~60bpm血药浓度：200~400nmol/L口服剂量：200mg/日，才能满足2）心房颤动心室率下降：20%~25%或心室率<100bpm静脉倍他乐克的应用方法疗效转复心率减慢无效房速60%20%20%房扑20%30%50%房颤10%85%5%快速性房性心律的疗效

表1快速性房性心律的疗效疗效剂量有效率5mg5%10mg90%10-20mg100%有效治疗的剂量与时间

表2有效治疗的剂量剂量有效率0-10min50%10-20min80%>20min100%表3起效时间⑴血压下降3.7%⑵心率下降3.4%⑶血压+心率下降1.2%⑷其他原因1.2%静脉倍他乐克的应用方法静脉给药安全性问题十分安全！！！与药物双阻滞试验用药的比较药物双阻滞试验中静注心得安0.2mg/kg，1mg/min应用对象：年龄较大、心率偏慢的可疑病窦患者静注倍他乐克治疗快速性心律失常：0.2mg/kg，0.5mg/min应用对象：心率偏快、交感兴奋性增高的患者小结㈠1、广泛的离子通道作用（以一当三）2、中枢性抗心律失常作用3、特殊情况下的特殊作用4、提高室颤阈值，降低猝死