肥胖(专升本)2011课件

肥胖

Obesity病理生理学教研室李丽肥胖发病率欧洲：男性15%，女性22%美国：男性20%，女性25%，儿童10%上海某社区：超重29.5%，肥胖4.3%

偶像的改变AmIlovely?第一节

肥胖的概念及诊断标准入口出口入口出口E摄入：蛋白质、脂肪、糖E消耗：基础代谢、食物特殊动力效应、体力活动E储存=E摄入-E消耗单纯性肥胖:无明显内分泌代谢疾病病因可寻的肥胖(simpleobesity)。继发性肥胖：由内分泌代谢疾病如垂体前叶功能减退、垂体瘤、甲状腺功能减退、皮质醇增多等导致的肥胖。二、肥胖的种类肥胖程度

诊断±10%正常范围10%～20%超重20%～30%轻度肥胖30%～50%中度肥胖>50%重度肥胖>100%病态肥胖第二节肥胖的发生机制一、遗传因素依据一：人群：10～19岁的青少年父母均瘦或正常：肥胖发生率10%父母一方肥胖：肥胖发生率35%～45%父母双方肥胖：肥胖发生率70%～80%1.遗传与肥胖发生依据二：双生子试验和养子试验

2.遗传与热量摄入

热量摄入有明显的家族特征同卵和异卵双胞胎的热量摄入都非常相似，同卵双胞胎之间的相似性更为明显（2）食物特殊动力效应父母与子女之间的相关系数为0.30异卵双胞胎之间的相关系数为0.35同卵双胞胎之间的相关系数为0.52摄入1千卡热量的碳水化合物后，连续观察4h的食物特殊动力效应(3)体力劳动和体育活动父母与子女之间的相关系数：0.12夫妻之间的相关系数：0.28兄弟姐妹之间的相关系数：0.21加拿大：记录18073人的活动情况(一)饮食因素

1.多吃与肥胖

(1)母亲多吃与胎儿肥胖

(3)成人过食与肥胖

2.饮食结构

高糖饮食与肥胖淀粉类等多糖血糖麦芽糖,蔗糖,乳糖等双糖葡萄糖等单糖在细胞内经有氧氧化和无氧酵解产生能量一小部分转化为糖原由肝脏和脂肪组织合成脂肪即刻饱腹效应差热能密度高持续饱腹效应不强高脂膳食可以诱发肥胖低脂膳食减少肥胖发生植物油动物脂肪分解为乳糜微粒经血液循环至肝和脂肪组织合成脂肪储存分解为游离脂肪酸供给组织利用膳食纤维与减肥满足饱腹感阻止其他物质的吸收天然缓泻剂3.饮食习惯

(1)三餐分配不合理(2)吃饭速度过快(3)吃零食太多(4)边吃饭边看电视(二)运动不足

肥胖者坐的时间多17%站的时间少15%其他体力活动的时间少35%Weknowexactlywellhowtokeepourpetshealthy,butitseemedthatweforgotourhealth.(三)社会因素与肥胖

1.生活方式每天看电视4h以上的妇女比每天看电视1h以下的妇女，肥胖流行的倾向大2倍。2.经济地位和教育水平3.广告宣传与肥胖(四)心理因素与肥胖

(五)吸烟

(六)饮酒第三节肥胖相关疾病肥胖的主要并发症一、肥胖与2型糖尿病(一)流行病学调查结果即使BMI控制在正常范围内，如果腰围大于102cm，糖尿病的发病率也会提高3.5倍。BMI大于35BMI小于21女性升高93倍男性升高42倍BMI过高是2型糖尿病发病的主要危险因子(二)机制脂肪降解加强游离脂肪酸(FFAs)↑↑肝、肌肉FFAs氧化↑肝脏、肌肉对糖的利用↓血糖↑胰岛素受体数量↓、敏感性↓脂质毒性作用高胰岛素血症胰岛素抵抗二、肥胖与高血压(一)流行病学调查结果国外研究：20～30岁，超重者高血压患病率是正常体重组的2倍，是低体重组的3倍；40～60岁，超重者的血压比正常体重组高50%，比低体重组高100%。我国研究：北京地区对少儿肥胖和血压改变的8年随访观察表明，13岁肥胖少儿高血压发病率为14.3%，是同龄非肥胖儿的3倍。(二)机制高胰岛素血症使交感神经活性增强，心率↑、心输出量↑，血压↑

1.交感神经活性增强胰岛素具有抗利钠作用，使血容量及心输出量↑2.肾小管回吸收钠增加胰岛素促进细胞外Ca2+向细胞内流动，使阻力血管平滑肌细胞内Ca2+↑，血管收缩，加之交感神经活性增强，使外周血管阻力↑3.外周血管阻力增加三、肥胖与心脑血管疾病肥胖与冠心病：BMI大于29者患冠心病危险较BMI小于21者增加3.3倍肥胖与脑血管意外：BMI28.9～40.4的男性因脑血管意外的死亡率是BMI16.2～23.2的男性的1.4倍BMI28.6～35.7的女性因脑血管意外的死亡率是BMI15.9～22.0女性的1.6倍(一)流行病学调查结果(二)机制与肥胖患者大都存在高脂血症、动脉粥样硬化、心脏负荷加重等因素有关四、睡眠呼吸暂停综合征大多数睡眠呼吸暂停综合征患者都有肥胖的表现，体重指数平均为31.1，而且体重指数的增高与病情的严重程度密切相关；肥胖病人约45%～55%有打鼾，有些病人本人不知道自己有睡眠时打鼾和睡眠呼吸暂停，往往是同室居住的人观察到(一)流行病学调查结果颈部脂肪堆积，压迫上气道，上气道口径变小；当呼吸气流通过狭窄的气道时，引起咽壁颤动发出鼾声；严重者可因上气道闭塞而引起呼吸暂停。(二)机制第四节脂肪细胞因子脂肪组织的功能甘油三酯的储存库能量代谢平衡内分泌功能脂肪细胞因子(adipokines)

IL1IL6TNFαIL10resistinadiponectinVisfatinApelinVaspinHepcidinChemerinLeptinPAI-1NGFVEGFChemokinesMCP1IL8IP10RANTESAdipokinesmainlyfromadiposetissue

瘦素(leptin)

抵抗素(resistin)

脂联素(adiponectin)

网膜素(omentin)

内脏脂肪素(visfatin)Chemerin糖尿病高血压脂代谢紊乱动脉粥样硬化心力衰竭肥胖?为认识肥胖和代谢紊乱性疾病及心血管疾病之间的分子基础开拓了新视角瘦素Leptin1994年:

Zhang等成功克隆出了小鼠和人的肥胖基因，并且鉴定了它们所表达的蛋白，即leptin(瘦素、苗条素)。1950年:

Coleman等发现肥胖基因(obesegene,obgene)，第一次出现ob基因的概念一、Leptin的发现Leptin由ob基因编码基因定位:

小鼠ob基因位于第6号染色体，人ob基因位于7q31.3高度保守:

人和小鼠ob基因编码区核苷酸序列有84%同源性。人和小鼠的ob基因均包含3个外显子及2个内含子，分别转录4.5

kb和3.5kb的mRNA

二、Leptin的基因定位与表达

Primaryexpressedat:

白色脂肪组织Expressedatothertissues:

下丘脑、垂体、性腺、胎盘、骨骼肌、骨组织、血管、心脏三、Leptin的蛋白结构Leptin前体,167aa成熟Leptin,146aa21aaN端血液循环中Leptin由146个氨基酸组成，分子量为16kDa形成分子内二硫键，使整个分子呈球形

正常人血浆水平为0～100μg/L以游离或结合形式存在

四、Leptin受体的结构和功能瘦素受体(leptinreceptors,Ob-Rs)由db基因编码Ob-Rs是单跨膜的细胞表面受体，包括胞外区、跨膜区和胞内区五种亚型:Ob-Ra,b,c,e,f

Ob-Rb:

为长型受体(Ob-RL)，分布广泛，在下丘脑高度表达，是介导Leptin信号传递的主要功能受体

Ob-Re:

与血循环中的游离瘦素结合调节其浓度

Ob-Ra,c,f:

为短型受体(Ob-RS)，广泛表达五、Leptin的信号转导通路Janus-activatedkinase/signaltransducersandactivatorsoftranscription(JAK/STAT)

Janus激酶/信号转导子和转录激活因子通路

Mitogen-activatedproteinkinase(MAPK)

丝裂原活化蛋白激酶通路Phosphatidylinositol3-Kinase

(PI3K)

磷脂酰肌醇-3-激酶通路

AMP-activatedproteinkinase(AMPK)

腺苷酸活化蛋白激酶通路

JAK2PTyr985Tyr1077Tyr1138Tyr985Tyr1077Tyr1138PSTAT3PSTAT3PSTAT3(一)JAK/STAT通路Proopiomelanocortin阿片黑素促皮质激素原transcriptionPOMCPOMC(二)MAPK通路Tyr985Tyr1077Tyr1138JAK2PTyr985Tyr1077Tyr1138

Promotesproliferation,hypertrophyandmigrationInhibitsapoptosisERK1/2P细胞外信号调节激酶extracellularsignal-regulatedkinase,ERK1/2p38MAPKPp38丝裂原活化蛋白激酶

p38mitogen-activatedproteinkinase,p38MAPK

JNKPc-Jun氨基末端激酶

c-JunN-terminalkinase,JNK

(三)PI3K通路Tyr985Tyr1077Tyr1138JAK2PTyr985Tyr1077Tyr1138PI3K/Akt

StimulatesglucoseutilizationinadipocytesandmyocytesPromotesNOproductioninendothelialcellsInhibitsinsulinsecretionfromisletβcellsProtectsagainstischemia/reperfusion(四)AMPK通路Tyr985Tyr1077Tyr1138JAK2PTyr985Tyr1077Tyr1138

Promotesfattyacidβ-oxidationAMPK腺苷酸活化蛋白激酶AMP-activatedproteinkinase,AMPK

PPAR-α过氧化物酶体增生物激活受体-αperoxisomeproliferator-activated

receptor-α,PPAR-α

六、Leptin与代谢及心血管疾病(一)Leptin与肥胖在人类及啮齿类动物，均发现：

Ob及db基因缺陷可导致肥胖的发生Leptin补充治疗可抑制食欲、促进脂肪分解及减轻体重ob1小鼠ob2小鼠精氨酸正常小鼠CGAUGANomRNAandproteinproduct正常人突变G缺失错译脂肪细胞瘦素

下丘脑阿片黑素促皮质激素原↑神经肽Y

↓交感神经活性↑脂肪分解增加能量消耗增加食欲下降7.5±9.331.3±24.1多数肥胖者不存在ob基因突变瘦素抵抗

Leptinresistance

瘦素水平与体脂含量呈正相关肥胖者脂肪中瘦素表达及血浆浓度升高瘦素抵抗的形成原因瘦素分泌的波峰及频率变化血浆中结合瘦素增多瘦素从血浆运输至脑脊液中发生障碍瘦素受体后信号转导的减弱(二)Leptin与胰岛素抵抗

及2型糖尿病肥胖者通常合并存在高胰岛素血症、胰岛素抵抗及高瘦素血症瘦素水平与胰岛素水平及胰岛素抵抗程度显著相关流行病学调查结果显示:瘦素瘦素受体超极化胰岛素释放生理情况下，瘦素抑制胰岛素分泌在瘦素缺乏或瘦素抵抗时，胰岛素的分泌增加，导致高胰岛素血症或胰岛素抵抗瘦素促进骨骼肌葡萄糖利用在瘦素缺乏或瘦素抵抗时，骨骼肌葡萄糖利用减少瘦素瘦素促进脂肪酸β氧化及减少脂质堆积

肥胖者的骨骼肌中，瘦素依赖的脂肪酸氧化作用被明显削弱异位堆积(三)Leptin对心血管系统的影响高血压动脉粥样硬化1.Leptin与高血压流行病学调查显示：

高血压患者血浆Leptin水平升高

Leptin水平与血压呈正相关动物实验结果：静脉或脑室内注射Leptin可升高血压及心率HyperleptinemiaCatecholaminerelease↑NADPHoxidase↑ROSproduction↑JAK2/STAT3ET-1release↑Sympatheticactivity↑Hypertension2.Leptin与动脉粥样硬化流行病学调查显示：血清Leptin浓度