章-20控迟释制剂与靶向

一、缓释、控释给药系缓控释制剂的特点②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于缓控释制剂的不足药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被在高分子聚合物膜内，则形成贮两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。（一）影响因理化因半衰期＜1h衰期＞24h的药物不适宜代生物利用度都会降低。（二）缓释、缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药（t1/为2~8），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。生物利用度峰浓半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h阻滞剂(retardant控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘骨架型阻滞材料有缓释包衣材①不溶性高分子材增稠剂3、释药机（一）溶出（二）扩散含水性孔道的包衣

零级释符合Higuchi包制成微制成乳（三）溶蚀与扩散相结（四）渗透压机（激光（激光或高速机械钻（水溶性药物和水溶聚合物或其他辅料（水不溶性聚合物此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。（五）离子交由水不溶联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。树脂+—药物+ 树脂+—X-+药物树脂-—药物+ 树脂--—Y++药物（一）骨架型缓释、骨架亲水性凝胶骨架蜡质骨架不溶性骨架缓释、控释颗粒（微囊）（二）膜控型缓释微孔膜包衣肠溶膜控释渗透泵质量评释放度试验方根据《中国药典》2005控释制剂的体外药物释放度试验。取样点的设释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1)t为开始0.5~1h(累积释放率约 药物是否有突释；2)t为中间时3)最后的取样时间点(累积释放率约﹥75%)， 释药量是否基本完全系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。体内外相关性试验反映缓、控释制剂整外只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体况。②应用统计矩分析原理建外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；③将一个释放时间点（50%、100%）与一个药代动力学（如AUC、Ca、x）之间单点相关，但它只说明部分相关。过程体内-体外相关性的建体外累积释放率-体内吸收率-体内-当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（P<0.01）时和定位释药系口服定时释（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystem)就是根据的生物节(pulsed/pulsatilerelease)、定时（timeclock)、闹钟(alarmclock)和时控突释系统(timecontrolledexplosivesystem)口服定时释药（一）渗透泵定时（二）包衣脉冲系（三）柱塞型定时渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术高时释放一个脉冲剂量的药物该病节律变化的需（二）包衣脉冲系controlledexplosionsystem）是用外崩解物质崩解而膜的时间来控制药包衣脉冲片按其外层材料可分为半（三）柱塞型定时释药胶柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等口服定位释口服定位释药系统(oralsitspecificdrugdeliverysystem是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。目的（四）胃定位释药系系统(oralstomach-retaineddrugdeliverysystem)，对于易在胃中吸收（五）口服结别是日服一次的制剂的开发具有指导意义OCDDS的类型时控性pH敏感型生物降解型（六）口服小第三节向制靶向制剂又称靶向给药系统(ingdrugsystemTDS)，是指载体将药物通过局部给药或利用生物学特性，如H梯度(口服制剂的结肠靶向)、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：值)和一些物理(如：磁场)，将药物传送到病变、组织或细胞。靶向制剂适用于①药剂学方面稳定性低或溶解靶向制剂的三要素的靶组织、靶、靶细胞甚至细胞内的二、靶向制剂的体内作用机制和分靶向制剂的分1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。4药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即：第二级指到达特定第三级指到达细胞内特定的部5靶向制剂可大体分为、主动、物理化(1)靶向制剂(passivetageting是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。即自然靶向制剂，通常粒径在2.5~10μm，大部分积集在巨噬细胞；小于7μm时髓；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细单核－巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(on，包括G、补体3b或纤维结合素fibronecin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂、微球和纳米粒(nanopartiale，包括纳米囊ocapsule和纳米球nanosphre，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。(2)主动靶向制剂(activeing主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径7)截留，通常粒径不应大于4μm。主动靶向制剂包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类制剂。修饰的药物载体：修饰脂[免疫脂、长循环脂(long-circulatingliposome)、糖基修饰脂]、修饰纳米球(PEG修饰纳米球、前体药物：抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向研究。(3)物理化学靶向制剂(physicalandchemicalingpreparation)物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂、热敏免疫脂)、pH敏感制剂(pH敏感脂、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。靶向制剂的靶向制剂应具有以用特点：使药物具有药理活性的专一性，增加药物对靶组织的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。11、靶向功化疗仍是目前常用的治疗之一，通过向肿瘤组织输送药物来杀死癌细胞，但同时对健康细胞也有损害。因此研制具有免疫促进作用的靶向制剂，对于根治肿瘤有着重要价值。关于肝靶向制剂如用糖蛋白、脂蛋白、胆酸(盐)等改进可使载体向肝组织选择性地传输活性物质，最近将5-FU、胰岛素制成的毫微粒，主要靶向部位在肝脏。盐酸川芎嗪(LTH)有扩张肺血管、降低肺动脉高压的作用，可用于肺动脉高压症的防治。研究者制成LH肺靶向微球，从热解稳定性、载药量和体外释放模式等方面进行了研究；靶向制剂经人的实验研究表明粒径在3μm范围内的易浓集于肺，过小易到达肝，过大易在静注时栓塞。脂用作皮肤局部给药的载体，如益康唑脂制成凝胶、软膏剂用于治疗皮肤真菌；亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂喷雾凝胶，能明显促进透皮吸收，优于普通软膏剂和水凝胶剂。2、靶向和缓(控)90年代起国外研究出第二代脂，称为空间脂或长循环脂。以往脂因在体内与促进吞噬细胞具有吞噬能力的调理素结合或通过受体介导途径迅速被单核吞噬细胞降解，故半衰期短，而限制其大生产和临床应用。新一代脂因表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇(PEG)等类脂衍生物，能有效地，从而降低了与吞噬细胞的亲有关具有定位、控释作用的靶向制剂。如结肠靶向粘附释药系统(SBDDS)的研究，据这种释药系统使药物经口服后，避免在上消化道释放，而将药剂运送到回盲肠后开始崩解和释放出药物，且在一定时间内粘附于结肠粘膜表面，以一定速度释放药物，从而达到提高药物局部浓度和生