中药新药制备工艺制剂教材

中药新药制备工艺研究制剂研究

1制剂研究制剂研究剂型选择制剂处方研究成型工艺包装材料选什么剂型?选什么辅料?选什么工艺技术?选什么包装?2剂型知识选择依据注意问题案例分析剂型选择3剂型的分类:我国采用综合分类法分类方法剂型实例形态丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、凝胶剂、软膏剂、合剂等给药途径鼻用制剂（滴鼻剂）、眼用制剂（滴眼剂）给药方法注射剂、贴膏剂（巴布膏剂、橡胶膏剂）、气雾剂、喷雾剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、栓剂等处方组成糖浆剂、酒剂、酊剂等制法煎膏剂、滴丸剂、流浸膏、浸膏剂、露剂等其它胶剂、锭剂、茶剂等剂型知识4剂型范围:根据研究和发展的实际情况调整剂型实例丸剂微丸不作为独立剂型;滴丸剂作为独立剂型散剂定义中增加“提取物”（散剂系指药材或药材提取物经粉碎、混合制成的粉末状制剂）片剂类型中增加含片、咀嚼片、泡腾片、阴道片、肠溶片胶囊剂硬胶囊剂增加小丸、液体、半固体内容物5传统中药剂型(18)酒剂：系指用白酒浸提制成的澄清液体剂型。露剂：系指芳香性植物药材经水蒸气蒸馏法制得的内服澄明液体制剂煎膏剂：又名膏滋，系指将药材用水煎煮，滤液浓缩后，加炼蜜和糖制成的半固体剂型。散剂：系指一种或多种药物混合制成的粉末状剂型。丸剂：系指药物细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或辅料制成的球形剂型。)蜜丸：系指药物细粉以蜂蜜为黏合剂制成丸剂。水丸：系指药物细粉用水（或根据制法用黄酒、醋、稀药汁等）为黏合剂制成的丸剂。6糊丸：系指药物细粉用米糊或面糊为黏合剂制成的丸剂。蜡丸：系指药物细粉以蜂蜡为黏合剂制成的丸剂。锭剂：系指药物和细粉加适宜黏合剂制成不同形状的固体剂型。茶剂：茶剂系指含茶叶（或不含茶叶）的药物经粉碎，加工制成的粗末制品或加入适宜的黏合剂制成的方块状制。袋泡茶为新型的茶剂。曲剂：系将药料与面粉混合后，在一定的温度与湿度下经发酵制成的内服固体制剂。如六神曲、红曲。糕剂：系指药物细粉与米面、蔗糖蒸制而成的块状内服制品。胶剂：系指以动物皮、骨、角、甲为原料，用水煎取胶质，浓缩成稠胶状，经干燥制成的固体内服剂型。如阿胶。7外用膏剂：系指药材、植物油与红（黄）丹炼制而成，或以油、蜡为基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分；或不经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀而成的外用剂型。黑膏药：系指以植物油与黄丹经高温炼制而成的铅硬膏为基质，并含有药物或中药材提取物的外用剂型。白膏药：系指以植物油与宫粉为基质，油炸药料，去渣后与宫粉反应而成的另一种铅硬膏。药膏：又称油膏。主要以植物油、蜂蜡或其他适宜的物质为基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分。或不经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀。丹药：系指用汞及某些矿物类药物，在高温条件下经烧炼制成不同结晶形状的无机化合物。8灸剂：系将艾叶捣、碾成绒状，或另加其他药料捻制成卷烟状或其他形状，供熏灼穴位等患部的外用剂型。熨剂：系用铁砂，并配合一些治风寒湿痹的药物，经混合后装于布袋（或纱布等）中，用时常以醋淬之，待发热后熨患处。钉剂：系将药物细粉加糯米粉混匀后加水蒸制成软材，搓成纺锤形的外用固体制剂，常用于治疗瘘管、溃疡性疮疡等。线剂：是将丝线或棉线置药液中先浸后煮，经干燥制成的外用制剂，利用所含药物的轻微腐蚀作用和药线的机械扎结作用，切断痔核瘘管。条剂：又称纸捻，系指将药物研细过筛，混匀后，用桑皮纸粘药膏搓捻成细条（软膏），或用桑皮纸搓成条粘一层面糊（硬条），再粘附药粉而成。棒剂：是将药物（海螵蛸）制成棒状物直接施用于皮肤或粘膜，以起腐蚀、收敛等作用的外用剂型。9现代中药剂型(23种)合剂：系指中药材经提取、浓缩而制成的内服液体剂型。酊剂：系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体剂型。乳剂：系指将含挥发油或油脂的药材经提油后，加适当的乳化剂而制成的剂型。流浸膏剂：系指用适宜的溶媒浸出药材的有效成分后，蒸去部分溶媒，调整浓度为每1ml相当于原药材1g（除另有规定外）的液体浸出制剂。浸膏剂：系指用适宜的溶媒和方法，浸出药材的有效成分后，蒸去全部溶媒，浓缩成稠膏状或块、粉状的浸出制剂。除另有规定外，每1g浸膏相当于原药材2～5g。10糖浆剂：系指含有药药物、药材材提取物或或芳香物质质的口服浓蔗糖糖水溶液口服液：系指将中药药经提取精精制后，加入适宜的附加剂、防防腐剂，不不经灭菌；或加入适宜的的附加剂后后，经灭菌制成的供口服单剂剂量装瓶的的液体剂型型。颗粒剂：系指以药材材提取物与与适宜辅料料（或药物物细粉）制制成的可溶性或混混悬性制剂剂，分颗粒状或块状两种，供内内服用。硬胶囊剂：系将固体药物（亦可加辅辅料）填充充于空硬胶囊壳中制成。软胶囊剂：系将油类或对囊材无无溶解作用用的液体药物封闭于软质囊材中而成的一一种圆形或或椭圆形剂剂型。微囊剂：系指利用天然或合成成的高分子子材料（统统称囊材）），将药粉微粒或或药液微滴滴（统称囊囊心物）包包囊成直径径为1～5000μμm的微小囊状状物的剂型型。11现代中药剂剂型片剂：系指药物经经加工压制制成片状的的一种剂型型。内服片：指经胃肠道道崩解吸收收而发挥疗疗效的片剂剂。压制片：素片，指药药物与赋形形剂混合后后，经加工工压制而成成（不经包包衣）的片片剂。包衣片：指压制片包包有衣膜的的片剂。（（糖衣片、、薄膜衣片片等）长效片：含有延缓崩崩解物料的的片剂。嚼用片：指在口内嚼嚼碎后咽下下的压制片片。12现代中药剂剂型口含片：指含于口腔腔内缓缓溶溶解的压制制片，能对口腔及咽咽喉等局部部产生较持持久的药效效，用于局部的消炎炎、消毒等。舌下片：指置于舌下使使用的压制制片，能在舌下唾液中中溶解后被被粘膜吸收收，起速效效作用。外用片：指阴道片和和专供配制制外用溶液液的压制片片。微囊片：指固体或液液体药物利用微囊化化工艺制成干燥的的粉粒，经经压制而成成的片剂。。泡腾片：指含泡腾崩解解物料的片剂。可可供口服和和外用。多层片：指片剂各层含含有不同赋赋形剂组成成的颗粒或不同的药物物经压制而而成双层或或多层的片片剂。13浓缩丸：系指药物或或部分药材材提取物与与适宜的辅辅料或药物物细粉制成成的丸剂。。滴丸：指应用固体分分散技术制制成的新型型丸剂，用熔点较较低的脂肪肪性或水溶溶性基质将将主药溶解解、混悬或或乳化后，，滴入一种与与之不相混混溶、比重重适宜的冷冷却液中，由于表面张张力的作用用，使熔融融液滴聚凝凝成球形丸丸粒而成注射剂：系指从药材材中提取的的有效成分或有效部位制成的供注注入体内的的灭菌溶液液、乳状液液、混悬液液，以及临临用前配成成溶液或混混悬液的无菌粉末或浓溶液。小针：单包装在20ml以下的注射射液。大输液：通过静脉滴滴注输入体体内的大剂剂量注射液液。一般单单包装在100ml以上粉针剂：系指按无菌菌操作法制制成的供注注射用的无无菌干燥粉粉末或海绵绵状块状物物14栓剂：系指药物与与适宜基质质制成供腔道用药药的一种固固体剂型。气雾剂：系指药物和和抛射剂同装于耐压容器中，使用时时借抛射剂剂（液化气气体）的压压力，将内内容物抛出出的一种剂剂型。喷雾剂：系指将药物物灌装于容器器中，采用压力直接喷喷出的一种种剂型。膜剂：将药物溶解或分散于成膜膜材料溶液液中，通过成膜机制成的一种种薄膜状剂型型。涂膜剂：系指用有机机溶媒溶解解成膜材料料及药物而而制成的一一种外用涂剂。软膏剂：系指将药物物加入适宜宜基质中，，制成容易易涂布于皮皮肤、粘膜膜或创面的的半固体外用用制剂。橡胶剂：系指药物与与橡胶等基基质混合后后涂布于裱裱背材料上上的外用制制剂。巴布剂：系指药物与与水溶性基基质混合后后涂布于裱裱背材料上上的外用制制剂。15现代中药剂型型(23种)剂型与疗效剂型-稳定性-疗效:固体、半固固体、液体剂型-溶出和吸收快快慢：(1)剂型不同，辅辅料结构、载药形式、释药方式与速速度不同，其其起效时间、、达峰时间、、作用强度有有明显的差别别如复方丹参滴丸丸舌下含服3min起效，优于片剂6倍(2)给药途径不同同，吸收速度度、起效时间间有明显差别别静脉＞吸入入＞肌注＞皮皮下＞直肠或或含下＞口服服。16给药途径与吸吸收速度的关关系快慢慢静注吸吸入舌舌下下、直肠肌肌肉注射皮下注射口口服皮皮肤剂型选择依据据临床需要?药物性质?其他因素?17临床需要（疾病特点与与部位、用药药对象）急性病宜速：汤、、气雾、栓、、微型灌肠、、注射剂；慢性病宜缓：丸、、片、内服膏膏、混悬或长长效制剂；皮肤病宜表：软膏膏、硬膏、糊糊、涂漠、洗洗剂；腔道疾病：痔疮、、瘘管、阴道道炎等可用栓栓、条剂等。。小儿（大小、口感）、老人（吞咽、次数）、重症18药物性质化学性质：光光热稳定性、、pH、分解、氧化化（紫草萘醌）物理性质：溶溶解性（水飞蓟素）、挥发性（（冰片）生物学性质：：药代参数、、生物膜通透透性、治疗窗窗日服用量：颗颗粒剂、合剂剂含药量多；；胶囊剂、片剂剂、分散片、、口崩片含药药量少19药物安全性增效的同时要要保证安全（（如固体分散技技术）胃肠道刺激药药物可制成肠肠溶制剂急重症注射剂剂疗效明显的的同时关注安安全性（班蝥）毒性成分宜制制成缓释制剂剂，改善峰谷谷现象改剂、改途径径也要注意安安全性20其他因素医药工业技术术水平和生产产条件（脂质体质量）市场需求，经经济因素（成本、同类品品种价格比）安全有效前提提下，剂型创创新性21剂型选择依据据临床需要?药物性质?其他因素?17注意意问问题题科学学合合理理：充充分分认认识识药药物物性性质质、、剂剂型型特特点点、、制制剂剂要要求求，，重重视视文文献献及及预预试试验验结结果果。。继承承与与创创新新并重重：：存存优优，，改改进进改剂剂：应应对对原原剂剂型型综综合合评评价价，，充充分分说说明明改改变变的的必必要要性性与与合合理理性性，，并并作作剂剂型型对对比比。。22治疗疗牙牙痛痛选选口口胶胶水溶溶性性成成分分选选分分散散片片含苦苦味味、、腥腥味味药药材材的的片片剂剂改改含含片片颗粒粒剂剂改改胶胶囊囊，，15粒/次药材材原原粉粉制制成成分分散散片片、、滴滴丸丸、、含含片片一品种同同时申报报胃溶及及肠溶（（酸不稳定定成分）制剂口腔溃疡疡泡腾片片（冰硼贴片片）剂型案例例23剂型知识识选择依据据注意问题题案例分析析剂型选择择3制剂研究究制剂研究究剂型选择择制剂处方研究究成型工艺艺包装材料料选什么剂剂型?选什么辅辅料?选什么工工艺技术术?选什么包包装?依据：原料性性质、剂剂型特点点、临床床需要内容：处方前研研究辅料选择择处方筛选选制剂处方方研究24药物理化化性质考虑影响制剂剂成型性性与稳定定性。中药浸膏膏、生药药粉末物物理性质质研究化学性质质及生物物学性质质考虑对光、热热、氧的的稳定性性制剂处方方前研究究25固体：药粉及及浸膏粉粉粒度及粒粒度分布布，密度与与孔隙率率、比表面积积、流动性（颗粒剂、、胶囊剂剂）、吸湿湿性、堆堆密度、、可压压性（（片）、药药粉形形状与与混合合均匀匀性、、药物物的溶解性性（液）半固体体：浸膏膏的粘粘度、、密度度、表表面张张力、、伸展展性（（巴布剂剂）液体：液体体制剂剂长期期放置置的稳稳定性性（沉降、、变色色、浑浑浊等等）26辅料作作用药物载载体，，制剂剂赋形形（PEG）保持稳稳定（（化学学、物物理、、生物物）调节和和改变变释放放行为为，保保证有有效性性、安安全性性掩盖或或改善善药物物不良良臭味味，提提高顺顺应性性辅料的的选择择27辅料选选择原原则要有法法定标标准，，选择择货源源并加加强检检查成型需需要：：颗粒粒剂的的糖粉粉、糊糊精稳定需需要：：液体体制剂剂的助助悬剂剂、防防腐剂剂特点需需要（（缓释释、控控释））：骨骨架材材料不影响响成分分及检检测28顺应性性好（（儿童童用药药口感感）新辅料料应安安全有有标准准种类及及用量量安全全良好成成型性性的最最少量量29辅料选选择原原则辅料的的给药药途径径及用用量给药途途径改变辅辅料给给药途途径需需提供供充分分证据据了解辅辅料在在已上上市产产品中中的给给药途途径若无文文献支支持需需提供供必要要的安安全性性研究究资料料。用量标准规规定参考已已上市市品种种在特特定给给药途途径下下合理理的用用量范范围某些辅辅料用用量过过大，，超出出常规规用量量且无无文献献支持持的，，需进进行必必要的的药理理毒理理试验验，以以说明明其安安全性性。30一般要求求：根据药物、辅辅料的性性质、剂剂型特点点，设计多种制剂剂处方，采用合适评价价指标和研究方法法，进行处方筛选选。有效成分分及有效部位位制剂，关注药物与辅料的相容性。考虑制剂剂处方与工艺、设设备的联系。。进行必要要的预试验。关注试验验室研究究、中试试与大生生产的差异及连连续性。制剂处方方筛选的的研究31研究方法法预试基础础上，应应用合理理的数理理方法安安排试验验。如单因素比比较法、、正交设设计、均均匀设计计等方法。。评价指标标制剂的基本性能能评价和稳定性评评价根据不同剂型型需要不同的评评价指标标32制剂处方方设计1000个制剂剂单位确定辅料料品种及及用量确定制剂剂分剂量量与使用用量33牛蒡子降糖益肾有效部位156g羧甲淀粉钠144g制成1号胶囊1000粒34处方号123456789101112辅料不加淀粉（1：1）淀粉（2：1）淀粉：糊精（1：0.5：0.03）淀粉：糊精（1：1：0.07）3号处方加1%的滑石粉3号处方加1%的硬脂酸镁3号处方加1%的微粉硅胶淀粉：羧甲淀粉钠（cp2000）（2：1：1）羧甲淀粉钠(cp2000)（2：1）羧甲淀粉钠(cp2000)（1：1）羧甲淀粉钠(cp2000)（1：1.5）制粒难易较难较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易较易休止角40º37º40º37º35º36º39º37º35º39º36º37º崩解时限不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定不符合规定符合规定颗粒的休休止角及及胶囊崩崩解时限限测定35药物：基质（g/g）基质用量/g滴制难易成型性硬度1：22一般不能成型—1：33一般不能成型—2：73.5较好一般一般1：44较好好较好2：94.5好好较好1：55好好好1：66很好很好很好药物基质质比例设设计36制剂处方方、临床处处方与标标准处方方制剂处方临床处方药典部标处方申报资料12#3#15#组成中间体+辅料原料（多为饮片）原料+辅料单位1000片（粒等）一日量1000片（粒等）复方丹参参缓释片片临床处方方丹参4.05g三七1.269g冰片0.072g制剂处方方丹参脂溶溶性部位位71.50g丹参水溶溶性部位位72.90g三七总皂皂苷粉51.48g冰片36.00g羟丙基甲甲基纤微微素60.00g硬脂酸镁镁1.50g微粉硅胶胶1.50g95％乙醇适适量，共共同制成成1000缓释片。。标准处方方【处方】丹参450g三七141g冰片8g【制法】……，压制成成1000片，包糖糖衣或薄薄膜衣，，即得。。制剂研究究制剂研究究剂型选择择制剂处方研究究成型工艺艺包装材料料选什么剂剂型?选什么辅辅料?选什么工工艺技术术?选什么包包装?基础：制剂剂处方方研究究内容：研究原原则评价指指标成型工工艺研研究根据药药物、、辅料料的性性质选选择成成型工工艺：：PEG4000、PEG6000－－滴滴制法法－－－滴丸丸糖粉、、糊精精－－－湿颗颗粒法法－－－颗粒粒、胶胶囊、、片根据剂剂型的的需要要选择择成型型工艺艺滴丸－－－滴滴制法法重视单单元操操作或或关键键工艺艺的研研究：：提供供详细细的工工艺研研究过过程，，明确确工艺艺条件件、参参数，，明确确设备备情况况。研究原原则38注意的的问题题：注意实实验室室与中中试、、大生生产的的衔接接，考考虑大大生产产设备备的可可行性性、适适应性性对成型型工艺艺路线线、参参数、、技术术等进进行研研究应采用用客观观合理理的指指标关注成成型工工艺与与处方方研究究的关关联关注毒毒性成成分以以及用用量小小而活活性强强的药药物的的均匀匀性39根据剂剂型确确定评评价指指标：：剂型型不同同，评评价指指标不不同评价指指标应应客观观、可可量化化一般有有制剂基基本性性能评评价和稳定性性评价价（可参参考加加速稳稳定性性试验验结果果）。。评价指指标选选择40部分剂剂型的的主要要基本本性能能评价价项目目（药药典/法规））剂型制剂基本评价项目片剂外观、硬度、脆碎度、崩解时限、含量、重量差异、溶出度、含量均匀度、分散均匀性（分散片）胶囊剂外观、内容物的流动性、内容物的吸湿性、堆密度、含量、装量差异、溶出度、含量均匀度颗粒剂性状、粒度、颗粒的流动性、颗粒的吸湿性、溶化性、水分、含量注射剂外观、色泽、澄明度、pH、含量、指纹图谱、不溶性微粒、热原丸剂性状、水分、含量、溶散时限、装量差异、微生物合剂性状、色泽、澄清度、pH、含量、相对密度41乙醇50%70%90%制粒难易程度较难较易较易制得颗粒情况易结成块较松散松散易干燥筛号（目数）2号（24目）3号（50目）制粒难易程度较易较难制得颗粒流动性较好较差胶囊剂剂制粒粒用乙乙醇浓浓度的的筛选选胶囊剂剂制粒粒用筛筛网的的选择择42编号重量m（g）体积v（ml）堆密度（g/ml）平均值（g/ml）11.96603.20.61440.610521.98253.30.600832.08973.40.614641.94303.20.607252.33953.80.61571号空胶胶囊（（0.55ml）和0.3g/0.6105(0.49ml)相近胶囊剂剂规格格选择择43制剂研研究制剂研研究剂型选选择制剂处方研研究成型工工艺包装材材料选什么么剂型型?选什么么辅料料?选什么么工艺艺技术术?选什么么包装装?包材、、容器器：药药品的的组成成部分分内包装装：直直接接接触药药品，，会影影响药药品质质量的的稳定定外包包装装：：方方便便运运输输、、贮贮存存、、物物理理防防护护和和美美观观包装装材材料料选选择择44内包包装装选选择择应应考考虑虑因因素素符合合《药品品包包装装材材料料、、容容器器管管理理办办法法》等要要求求。。与制制剂剂相相容容性性好好，，不不与与制制剂剂发发生生不不良良相相互互作作用用。。采用用特特定定的的剂剂型型或或新新包包装装材材料料，，应应在在稳稳定定性性试试验验中中增增加加特特殊殊的的考考察察项项目目。。45满足足制制剂剂要要求求，，在在一一定定时时间间内内保保证证药药品品质质量量的的稳稳定定。。重视视已已有有文文献献资资料料及及同同类类已已上上市市产产品品的的参参考考价价值值。。满足足物物理理防防护护及及运运输输的的要要求求。。满足足临临床床用用药药需需要要（（分分剂剂量量准准确确））46制剂剂研研究究制剂剂研研究究剂型型选选择择制剂剂处方方研研究究成型型工工艺艺包装装材材料料选什什么么剂剂型型?选什什么么辅辅料料?选什什么么工工艺艺技技术术?选什什么么包包装装?中药药新新药药制制备备工工艺艺研研究究中试试研究究（一一））概概念念及及意意义义（二）内容1、存在问题2、前提条件3、规模4、批次5、质量控制（三）申报资资料有关要求求概念及意义概念：指在实验室完成成系列工艺研研究后，采用与生产产基本相符的的条件进行工艺放大研究的过程。中试研究是小型生产模拟拟和放大试验。目的：是实现工业化生生产，使产品质量稳定定可控意义：是对实验室工工艺合理性的的验证与完善；是保证工艺达达到生产稳定定、可操作的的必经环节；直接关系到药药品的安全、、有效和质量量可控；为大生产设备选型提供供依据；根据原材料、、动力消耗和和工时等进行行初步成本核算算。目标：通过中试制订产品的生生产工艺规程程；根据中试研究究结果制订或修订中中间体和成品品的质量标准准；在模拟的生产产设备上能生生产出预定质质量标准要求求的产品，且具有良好的重现性性和可靠性；干膏收率—成品量----质量标准中试研究内容容申报资料存在在问题：未提供中试数数据；中试规模小、、批次不足；；成品率低；数据不全，主主要缺少中间间体、辅料量量及中间体的的检测数据等等中试研究的前前提条件：小试工艺路线线已确定；小试的工艺考考察已完成，，工艺过程及及工艺参数已已确定；小试工艺基本本可行、稳定定；原料、中间体体和产品的质质量控制方法法已建立。中试研究的规规模：一般原则：投料量为制剂剂处方量（以以制成1000个制剂单位计计算）的10倍以上。制剂单位为““粒、片、贴贴、克、毫升升”等不同剂型和工工艺的中试规模应有所所区别：适当扩大中试规模装量大于或等等于100ml的液体制剂适当降低中试研究投料料量1、有效成分分、有效部位位为原料2、以贵重全生药粉入药药的制剂等均要达到中试试研究的目的的；半成品率、成成品率应相对对稳定中试研究的批批次：申报临床研究究时，应提供供至少1批稳定的中试试研究数据，包括批号、、投料量、半半成品量、辅辅料量、成品品量、成品率率等。中试研究一般般需经过多批次试验，以达到工艺艺稳定的目的的。补充申请变更药品规格格的补充申请请一般不需中中试，改变辅辅料者除外多数补充申请请需提供，如有糖型颗颗粒变无糖型型颗粒，糖衣衣片改薄膜衣衣片等中试研究的质质量控制：注意建立原料、半成品品（中间体））和成品的质量检查。。与含量测定相相关的药材，，应提供所用用药材及中试试成品含量测测定数据，计计算转移率。。61中试研究关注注的问题：关键工艺参数的的考察工艺与设备适应应性的考察过程中的质量控控制成本核核算算申报资资料料的的整整理理中试试研研究究考考察察内内容容：：原药药材材、、辅辅料料要要符符合合要要求求法定定标标准准注意意药药材材品品种种依法法检检验验关键键工工艺艺技技术术参参数数考考察提取：浸浸膏膏得得量量/得率率、、有有效效/指标标成成分分含含量量分离离纯纯化化：方方法法、、条条件件、、设设备备浓缩缩干干燥燥：方方法法、、温温度度、、时时间间、、（（水水分分含含量量））成型型工工艺艺：方方法法、、辅辅料料种种类类与与用用量量、、工工艺艺条条件件例：：颗颗粒粒剂剂－－分分组组（（水水提提、、醇醇提提））－－参参数数考考察察提取取：药药材材粉粉碎碎度度、、溶溶剂剂量量、、提提取取次次数数、、温温度度、、压压力力分离离纯纯化化：滤滤过过速速度度、、醇醇沉沉浓缩缩：温温度度、、浸浸膏膏相相对对密密度度、、浸浸膏膏量量制粒粒成成型型：辅辅料料用用量量、、制制粒粒方方法法、、搅搅拌拌速速度度和和时时间间、、制粒粒筛筛目目干燥燥：温温度度、、时时间间、、产产量量中试试与与大大生生产产的的不不同同之之处处挥发发油油的的提提取取：挥挥发发油油提提取取器器与与多多能能提提取取罐罐的的油油水水分分离离装装置置、、挥挥发发油油与与芳芳香香水水挥发油油的环环糊精精包合合：实验验室（（磁力力搅拌拌器、、超声声包合合）、、大生生产（（胶体体磨、、搅拌拌浆法法）浓缩干干燥：实验验室（（直火火、水水浴、、减压压）、、大生生产（（多效效浓缩缩、减减压干干燥、、喷雾雾干燥燥）分装或或者包包装：实验验室（（手工工）、、大生生产（（机械械化））试验环环境：湿度度、微微生物物有效成成分转转移率率、干膏收收率中试常常见问问题数据不不全：投料料量、、半成成品量量、辅辅料量量、成成品量量、成成品率率、制制剂通通则的的一般般检查查、含含量测测定（（药材材、半半成品品、成成品））投料量量过低：：制剂剂处方方量的的10倍以下成品率率过低：：90%以下无关键键药材材的含含测数数据，，难以以计算算转移率率设备不不配套套或者仅仅是实实验室室设备备和制制法：：具体体生产产设备备不列列出或或者不不完整整工艺稳稳定性性差：3～5批之间间的成成品率率和含含测数数据等等差异异巨大大。69批号牛蒡子降糖益肾有效部位（kg）羧甲淀粉纳（kg）成品量（粒）成品率（%）0501011.561.44934093.40101021.561.44950095.00501031.561.44915091.5批号性状鉴别检查含量测定050101符合规定呈正反应合格符合规定010102符合规定呈正反应合格符合规定050103符合规定呈正反应合格符合规定降糖益益肾胶胶囊中中试生生产与与实验验数据据70批号031015031016031017水飞蓟素（g）132013201320PEG6000（g）422442244224PEG4000（g）105610561056应收成品（丸）100000100000100000实收成品（丸）926429435195949成品率（％）92.6494.3595.95水飞蓟素（