细胞衰老和死亡课件

第二十四章细胞的衰老和死亡Chapter24Cellularaginganddeath医学细胞生物学与遗传学教研室田强概述

衰老（aging）和死亡（death）是生命的基本现象。细胞衰老和死亡是不可避免的，是细胞生命活动的必然规律。第一节细胞的衰老一、细胞衰老（Cellularaging）的概念1、定义2、细胞的寿限

细胞来源人胚肺成纤维细胞中年人成纤维细胞老年人成纤维细胞可增殖代数

40-60

20

2-4体外细胞可传代的次数与细胞来源个体的年龄成反比。第一节细胞的衰老一、细胞衰老（Cellularaging）的概念1、定义2、细胞的寿限

4016012080255075100鼠鸡人龟寿命的最大限度培养细胞分裂最高次数动物体细胞在体外可传代的次数与物种的寿命有关。第一节细胞的衰老一、细胞衰老（Cellularaging）的概念1、定义2、细胞的寿限

Hayflick界限（Hayflicklimitation）：细胞，至少是培养细胞，不是不死的，而是有一定的寿命的；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是Hayflick界限。体外培养细胞所具有增殖分裂的极限。第一节细胞的衰老二、细胞衰老（Cellularaging）的表现（一）形态学改变

第一节细胞的衰老二、细胞衰老（Cellularaging）的表现（一）形态学改变

（二）生化改变（三）细胞外基质改变

大分子交联增加。（四）

细胞内水分减少

请观察以上的各图片,说明了人的一生是怎样的过程?为什么?4.细胞内呼吸速度减慢，核体积增大，染色质固缩，染色加深。5.细胞膜通透性功能改变，物质运输功能降低。3.细胞内水分减少，萎缩体积变小、代谢减慢1.细胞内酶活性下降2.细胞内色素沉积出现老年斑？头发会变白？皮肤变干燥，出现皱纹？

代谢废物累积学说大分子交联学说自由基学说线粒体DNA突变学说体细胞突变与DNA修复学说差错灾难学说微量元素学说神经内分泌学说程序性衰老学说重复基因失活学说复制性衰老学说长寿基因学说终末分化学说损伤积累学派遗传学派三、细胞衰老的机制1.长寿基因学说衰老是一个过程，是在一定阶段，由一些基因依次触发启动所致，是细胞或机体本身的固有结果。（1）促进衰老的基因，称为衰老基因

（2）抑制衰老的基因，称为抗衰老基因或长寿基因

三、细胞衰老的机制衰老基因：

细胞衰老时，一些衰老相关基因（SAG）表达特别活跃，其表达水平大大高于年轻细胞，已在人1号染色体、4号染色体及X染色体上发现SAG。

如：载脂蛋白Eε4基因、β淀粉样蛋白基因、p16、p53、p21、RB基因抗衰老基因：抗氧化酶类基因、延长因子-1a、凋亡抑制基因成人早衰症（Werner‘ssyndrome

）：平均39岁时出现衰老，47岁左右生命结束。病因：WRN基因突变Werner'ssyndrome

2.代谢废物积累学说三、细胞衰老的机制阻碍细胞的物质交换和信号传递细胞功能下降代谢废物不能及时排出胞外或降解与消化越积越多，占据的空间越来越大影响细胞代谢废物的运输引起细胞衰老细胞内代谢产物的积累至一定量后，会引起细胞衰老。例：脂褐素沉积3.自由基学说三、细胞衰老的机制

自由基：一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团。包括氧自由基、氢自由基、碳自由基、脂自由基等。

外源性自由基：由环境中的高温、辐射、光解、化学物质等引起。内源性自由基：由体内各种代谢反应产生，是人体自由基的主要来源。4.复制性衰老学说（端粒钟学说）端粒端粒：位于染色体末端，由端粒DNA和端粒蛋白构成；起稳定染色体末端的作用。三、细胞衰老的机制3’5’

为什么干细胞、肿瘤细胞等可以永生化？

端粒酶（Telomerase）

端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的反转录酶，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，对于端粒的稳定有至关重要的作用。

端粒-端粒酶：2009年度诺贝尔生理学或医学奖

三、细胞衰老的机制4.复制性衰老学说（端粒钟学说）两类：

被动死亡——细胞坏死（cellnecrosis）；

主动死亡——程序性细胞死亡（programmedcelldeath,PCD），或细胞凋亡（apoptosis）。

第二节细胞死亡

一、细胞坏死

细胞坏死（cellnecrosis）：指细胞受到化学因素、物理因素和生物因素等环境因素的伤害，引起细胞死亡的病理过程。

细胞坏死主要由酶性消化和蛋白质变性引起。

细胞坏死时，细胞膜和细胞器破裂溶解，细胞内容物释放引起周围组织产生的炎症反应对其他细胞具有破坏作用，常表现为成群细胞的丢失或破坏。二、细胞凋亡

细胞凋亡（apoptosis）：是指体内细胞主动发生的、有基因控制的细胞自主结束生命的过程，是细胞为适应生存环境而主动采取的死亡方式。

“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticregulationoforgandevelopmentandprogrammedcelldeath”1090–131=959(cells)王晓东：最年轻美国科学院院士（41）从事的是细胞凋亡规律的研究。2000年，他和助手们进行了一项实验，研究一种神秘的线粒体蛋白质Smac，这种蛋白质可以打破肿瘤的“坚硬堡垒”，诱使肿瘤细胞“自杀”，对研究治疗癌症方法有重要帮助。从1996年他建立起自己的研究室后，他的论文成果在8年间被其他科学家引用超过了15000次。（一）凋亡发生的形态变化

1.凋亡的起始：

细胞膜表面微绒毛和细胞间连接的减少、消失，但细胞膜保持完整，未失去通透性；

细胞质浓缩、细胞器改变（细胞脱水、细胞质浓缩、细胞体积缩小、核糖体、线粒体聚集、细胞骨架结构排列紊乱）；

染色质固缩。二、细胞凋亡

2.凋亡小体的形成：

当凋亡细胞核染色质裂解形成大小不等的碎片后，细胞膜皱缩，整个细胞经过类似胞吐的方式，形成一些大、小不等的，由细胞膜包裹的、表面光滑的球形小体，称为凋亡小体（apoptosisbody）。

凋亡小体是判断细胞凋亡的主要形态结构之一。（一）凋亡发生的的形态变化二、细胞凋亡

3.凋亡小体逐渐被邻近的细胞所吞噬并消化

（一）凋亡发生的的形态变化二、细胞凋亡

图：凋亡的形态变化碎裂1、胞浆内Ca2+浓度增加；2、细胞内活性氧增加；3、核酸内切酶活化、DNA断裂，电泳后呈梯状（DNAladder）。（二）凋亡发生的的生化变化二、细胞凋亡

细胞凋亡与细胞坏死的区别————————————————————————————————————————————————————————————坏死凋亡1.性质2.诱导因素强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生3.生化特点4.形态变化6.DNA电泳5.炎症反应7.凋亡小体8.基因调控被动过程，无新蛋白合成，不耗能主动过程，有新蛋白合成，耗能细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩弥散性降解，电泳呈均一DNA片状DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应有病理性，非特异性生理性或病理性，特异性无有无Caspase家族Apoptosisiscarriedoutbyaproteolyticsystem—

caspase

Whycalledcaspase?Activesite:CysteineCleavagesite:Asparaticacid

天冬氨酸特异性的半光氨酸蛋白水解酶CysteineAsparaticacidspecificprotease使抑制凋亡因子失活，如CAD/ICAD破坏细胞结构，如Lamina将调节区与催化区分离，使蛋白失活，如GelsolinCaspase如何杀死细胞？（三）细胞凋亡与医学的关系1.凋亡的生理学意义

①去除不需要的结构（蝌蚪发育、指端发育）；②控制细胞数目（神经系统发育）；③去除有害细胞（癌细胞的清除）；④产生无细胞器的细胞（哺乳动物红细胞等）；⑤细胞的自我保护作用（病毒侵入细胞启动凋亡）。1、凋亡的生理学意义2、细胞凋亡与疾病的关系（1）细胞过度凋亡，导致心血管疾病；

（2）细胞凋亡受阻，导致肿瘤的发生；（3）细胞凋亡过渡或不足导致自身免疫病；（4）神经系统的退行性病变。（三）细胞凋亡与医学的关系小结掌握：细胞的寿命（Hayflick界限）；细胞衰老的概念和特征；细胞坏死和细胞凋亡的概念、特征、区别；熟悉：细胞衰老的机制了解：细胞凋亡的影响因素、细胞凋亡的分子机制，细胞凋亡与医学。练习题名词解释：

Hayflick界限、细胞衰老、细胞坏死、细胞凋亡问答题：1、细胞衰老有哪些特征？2、细胞凋亡的基本过程？3、细胞凋亡和细胞坏死的主要特征比较。4、细胞衰老的机制有哪些，其要观点是什么？（4种）

凋亡细胞染色质DNA断片大小有规律，即都为180-200bp正倍数的寡核苷酸片