抗菌药物的合理应用课件

抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用1抗菌药物使用率卫生部＜50%，WHO30%实际使用率：三级医院：70%二级医院：80%一级医院：90%英国：22%美国：20%国内抗菌药物应用现状抗菌药物使用率国内抗菌药物应用现状2疾病治愈抗菌药物不合理应用：不良反应增多细菌耐药性增长治疗失败

疾病治愈抗菌药物不合理应用：3抗菌药物、致病原与机体相互关系机体抗菌药物致病原抗菌作用耐药吸收分布代谢排泄感良反应不染吞噬免疫抗菌药物、致病原与机体相互关系机体抗菌药物致病原抗菌作用耐药4主要内容1.抗菌药物品种的合理选择2.PK/PD理论与抗菌药物的合理应用3.耐药选择窗与抗菌药物的合理应用4.特殊病理状况下抗菌药物的合理应用5.抗菌药物的不良反应主要内容1.抗菌药物品种的合理选择5抗菌药物品种的

合理选择抗菌药物品种的

合理选择6发病情况发病场所原发病灶基础疾病病原菌选药细菌耐药状况经验用药（≠随意用药）发病情况发病场所原发病灶基础疾病病原菌选药细菌耐药状况经验用7第二代或第三代头孢菌素±大环内酯，阿莫西林/克拉维酸±大环内酯，氟喹诺酮类±大环内酯需住院第三代头孢菌素±大环内酯，氟喹诺酮类±大环内酯广谱青霉素/β-内酰胺酶抑制剂±大环内酯类重症肺炎链球菌流感嗜血杆菌衣原体、支原体军团菌、G-杆菌社区获得性肺炎第二代或第三代头孢菌素±大环内酯，需住院第三代头孢菌素±大环8铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌属鲍曼不动杆菌其它医院获得性肺炎第二代或第三代头孢菌素±大环内酯β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂氟喹诺酮类±大环内酯轻中症氟喹诺酮类或氨基糖苷类联合头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林广谱β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）碳青霉烯类重症铜绿假单胞菌医院获得性肺炎第二代或第三代头孢菌素±大环内酯轻9经验用药（≠随意用药）药物抗菌作用特点抗菌谱抗菌活性经验用药（≠随意用药）药物抗菌作用特点抗菌谱抗菌活性10各种头孢菌素的抗菌谱比较抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋＋＋三代＋＋＋＋四代＋＋＋＋＋＋经验用药（≠随意用药）各种头孢菌素的抗菌谱比较抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋11

各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌第一代第二代第三代第四代头孢氨苄头孢唑林头孢克罗头孢呋新头孢西丁头孢他定头孢噻肟头孢吡肟金葡菌++++++++++++++化脓链球菌+++++++++++++++肺炎链球菌+++++++++++++粪肠球菌－－－－－－－－大肠埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌属++++++++++++++++肠杆菌属－－－－－+++++粘质沙雷氏菌－－－－+++++++流感嗜血杆菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不动杆菌属－－－－－+-+铜绿假单胞菌－－－－－++-+++嗜麦芽窄食单胞菌－－－－－+-+类杆菌－－－－++-+－各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌第一代第二代第三代第四代头12碳青霉烯类四代三代泰能美平克倍宁头孢吡肟舒普深特治星抗菌活性１

帕尼培南/倍他米隆２３G+＋＋＋<泰能>泰能＋＋＋＋

G-＋＋＋＋>泰能<泰能＋＋＋＋＋不动＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厌氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超广谱酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特点血血肝胆肝胆毒副作用神经、肾脏轻肾脏>美平轻出血肝损引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用剂量（g）２３２-3４-6４-6９-13.5

几种强有力广谱抗菌药物的比较碳青霉烯类四代三代泰能美平克倍宁头孢吡肟舒普深特治星抗菌活性13经验用药（≠随意用药）吸收体内过程特点分布代谢排泄经验用药（≠随意用药）吸收体内过程特点分布代谢排泄14第三代头孢菌素比较头孢他啶CAZ头孢曲松CTRX头孢噻肟CTX头孢哌酮CPZ半衰期（hr）1.7821.7蛋白结合率（%）10-179535-4590抗肠杆菌科+++++~++++++++抗铜绿假单胞菌++++++++++抗G+菌*++++++厌氧菌—+++排泄肾肝、胆体内代谢和肾肝、胆组织浓度高部位骨、腹腔、皮肤、CSF皮肤、CSF、肝、胆、腹水骨、CSF肝、胆、子宫、副鼻窦对β-内酰胺酶稳定性耐耐耐不耐第三代头孢菌素比较头孢他啶头孢曲松头孢噻肟头孢哌酮半衰期（h15经验用药（≠随意用药）严重感染（败血症

等）：降阶梯治疗，先选择强烈、广谱、有效的抗菌药物。重拳出击，全面覆盖经验用药（≠随意用药）严重感染（败血症等）：重拳出击，全面16根据药敏结果选药尽早留取标本，查明感染病原。获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。广谱：改用窄谱、敏感的药目标治疗根据药敏结果选药目标治疗17了解细菌耐药情况1熟悉抗菌药物的天然耐药谱2了解国内、本地区、本单位的细菌耐药情况3避免使用耐药性高的药物了解细菌耐药情况12了解国内、本地区、本单位的细菌耐药情况318卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）

2006-2007年度报告本年度共收集临床分离108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌33278株，占30.8%革兰阴性菌74859株，占69.2%卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）

2006-20019革兰阴性菌分布革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）74859株革兰阴性菌分布革兰阴性菌分布革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（282020987株大肠埃希菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月20987株大肠埃希菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/2113720株铜绿假单胞菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟13720株铜绿假单胞菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮2210533株肺炎克雷伯菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉10533株肺炎克雷伯菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮237613株鲍曼不动杆菌耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟7613株鲍曼不动杆菌耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒244157株阴沟肠杆菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉4157株阴沟肠杆菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒253147株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟3147株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌261362株奇异变形菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉1362株奇异变形菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒272007年院内常见G-菌耐药率排名表-卫生部舒普深亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟头孢曲松大肠杆菌28.856.3肺克8.60.71519.340.9阴沟肠杆菌24.253.9绿脓杆菌21.333.232.325.3无抗菌谱不动杆菌13.423.448.850无抗菌谱嗜麦芽窄食单胞菌1798.446.553无抗菌谱耐药率低于30%耐药率高于30%2007年院内常见G-菌耐药率排名表-卫生部舒普深亚胺培南哌28嗜麦芽窄食单胞菌在全国检出率较高，可能跟碳青霉烯类使用较多有关，需要引起警惕。常见阴性杆菌（大肠埃希菌、铜绿假单胞菌）对氟喹诺酮类药物（环丙沙星、左氧氟沙星）呈现高耐药率（30%-70%），48、38号文件特别提出对该类药物临床使用指导意见。不同抗菌药物对不同致病菌耐药率相差较大，因此临床药敏检测及药物选择非常重要。嗜麦芽窄食单胞菌在全国检出率较高，可能跟碳青霉烯类使用较多有29《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发（2009）38号《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》30氟喹诺酮类药物的临床应用肠道感染社区获得性泌尿系统感染社区获得性感染经验性治疗其余感染参照药敏或本地区耐药监测结果氟喹诺酮类药物的临床应用肠道感染社区获得性泌尿系统感染社区获31采取干预措施细菌耐药率＞30%通报本院＞40%慎重经验用药＞50%参照药敏＞75%暂停使用采取干预措施细＞30%通报本院＞40%慎重经验用药＞50%参32品种更换一般观察72h重症观察48h品种和方案调整品种更换一般观察72h重症观察48h品种和方案调整33某医院外科治疗一胆囊炎患者，7天使用了5种抗菌药，有的仅用一天就换药。品种更换某医院外科治疗一胆囊炎患者，7天使用了5种抗菌药，有的仅用一34PK/PD理论与

抗菌药物的合理应用PK/PD理论与

抗菌药物的合理应用35AUCCmaxCminT1/2PK参数药动学/药效学（Pharmacokinetics/PharmacodynamicsPK/PD）AUCCmaxCminT1/2PK参数药动学/药效学（Ph36MICMBCPAEPD参数不能反映抗菌药物杀菌的动态过程MICMBCPAEPD参数不能反映抗菌药物杀菌的动态过程37PK/PDCmax/MICAUC/MICT>MICMICPK/PDCmax/MICAUC/MICT>MICMIC38根据PK/PD特点选药抗菌药物浓度依赖型时间依赖型根据PK/PD特点选药抗菌药物浓度依赖型时间依赖型39Cmax/MIC依赖型：Cmax/MIC＞10效佳，氨基苷类抗生素属此类，基于此，每日一次用药。AUC/MIC和峰浓度依赖型：AUC0-24h/MIC＞125和Cmax/MIC＞10效佳），喹诺酮类药物属此类。浓度依赖型抗菌药物Cmax/MIC依赖型：Cmax/MIC＞10效佳，氨基40抗菌药物Cmax/MICAUC/MIC司帕沙星200mg365左氧氟沙星500mg3-624-48加替沙星400mg17140莫西沙星400mg27302四种喹诺酮类药物在肺等组织中的药物浓度与血浆浓度之比大于1四种喹诺酮对肺炎链球菌的PK/PD参数抗菌药物Cmax/MICAUC/MIC司帕沙星200mg3641环丙沙星AUC/MIC与疗效的关系疾病AUC/MIC细菌清除时间(d)治愈率(%)肺炎<125

>32d>250

<2d重症感染12569%25080%125～250

6.6d>250

1.9d环丙沙星AUC/MIC与疗效的关系疾病AUC/MIC细菌42时间依赖型抗菌药物抗菌作用主要决定于药物浓度超过MIC的时间，即T>MIC越大,抗菌作用越好。如β内酰胺类。只有血中药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（T＞MIC）超过给药间隔的40%（如青霉素，每天三次，间隔时间8小时，8小时的40%为3.2小时）至50%（头孢类），才能较好地发挥药效作用。时间依赖型抗菌药物抗菌作用主要决定于药物浓度超过MIC的时间43如何使β-内酰胺类达到最大药效？增加剂量多次给药延长输注时间？！！！！如何使β-内酰胺类达到最大药效？增加剂量多次给药延长输注时间44头孢他啶2g,q8h和1g,q8h比峰浓度有所增加，但疗效并未成倍增加，因为T>MIC没有增加β-内酰胺类关注对细菌作用的时间头孢他啶2g,q8h和1g,q8h比峰浓度45无效，血培养持续阳性，氯唑西林敏感氯唑西林2g+100ml液体，VD，3/日有效，血培养阴转金葡菌感染氯唑西林6g+1000ml液体，VD，1/日T＞MIC延长无效，血培养持续阳性，氯唑西林敏感氯唑西林2g+100ml液46剂量和给药间隔不变输注时间：0.5→3hT>MIC延长30－40％如何使β-内酰胺类达到最大药效？剂量和给药间隔不变输注时间：0.5→3hT>MIC延长30－47特点与分类代表药物投药方法时间依赖杀菌作用非浓度依赖无PAE青霉素类第一、二、三代头孢菌素，氨曲南缩短投药间隔，尽量延长T>MIC时间浓度依赖有较好PAE氨基苷类喹诺酮类提高血药浓度，延长投药间隔时间，可每日应用一次（氨基苷类）介于二者之间杀菌作用非浓度依赖有一定PAE碳青霉烯类，第四代头孢，大环内酯，林可霉素，万古霉素介于二者之间时间与浓度依赖性抗菌药物的区分特点与分类代表药物投药方法时间依赖青霉素类缩短投药间隔，尽量48克林霉素1.8g，VD，1/日。哌拉西林/舒巴坦，9g，VD，1次/日。临床实例剂量和给药间隔错误克林霉素1.8g，VD，1/日。临床实例剂量和给药间隔错误49患者，男，76岁，因“腰腿痛伴活动受限2月，加重伴不能行走2天”入院。入院第5天行“后路减压椎弓根螺钉系统矫形术”。手术当天胸片示：左侧胸水，疑左下肺感染。手术当天始给予克林霉素1.8g，VD，1/日，头孢地嗪钠3g，VD，2/日。应用抗生素4天后临床药师会诊。典型病例患者，男，76岁，因“腰腿痛伴活动受限2月，加重伴不能行走250治疗天数12345678910111213克林霉素1.8g,VD,1/日0.6g,VD,3/日（t1/23h）头孢地嗪3g,VD,2/日1.5g,VD,3/日（t1/22.5h）体温（℃）37.0-37.5体温正常白细胞11.3，N：89.6%14.8，N：82.2%11，N：66.8%会诊治疗12345678910111213克林霉素1.8g,VD51耐药选择窗与抗菌药物的合理应用耐药选择窗与52耐药突变预防浓度理论的提出

2001年，美国学者Zhao等首先提出了细菌耐药突变预防浓度(mutantpreventionconcentration，MPC)和突变选择窗或耐药选择窗(mutantselectionwindow，MSW)理论

1.BAQUEROF.JEurUrol.1990;17(suppl1):3-12.2.DONGY,eta1.AntimicrobAgentsChemother.1999;43：1756-1758．3.ZHA0X,DRLICAK.infectDis.2OO2;185(4)：561-565．4.ZHAOX.ClinInfectDis，2001；33：S147-156．5.DRLICAK.ASMNews，2001;67:27-33.耐药突变预防浓度理论的提出1.BAQUEROF.JEu53MPC和MSW的慨念MPC是指防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低的抗菌浓度。MSW指MIC与MPC之间的浓度范围。在此范围内，耐药菌株可以选择性扩增。MSW越宽，越容易出现耐药菌株。MPC和MSW的慨念MPC是指防止第一步耐药突变菌株选择性增54用药后时间血清或组织药物浓度MSWMPCMICMSW是介于MIC与MPC之间的范围

药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖用药后时间血清或组织药物浓度MSWMPCMICMSW是介于M55当临床已显示出疗效,其实耐药菌仍然存在。对氟喹诺酮类敏感性降低的大肠杆菌，在患者出院后持续定植的中位时间是80天(8～172天)

。病好了，菌还在！当临床已显示出疗效,其实耐药菌仍然存在。对氟喹诺酮类敏感性降56感染治疗的经典原则面临挑战传统上,临床治愈或微生物学治愈即表明抗生素有效。这种“治愈”所需抗生素的剂量可能仅为清除突变株所需剂量的一半,继而导致突变株定植和复发。感染治疗的经典原则面临挑战传统上,临床治愈或微生物学治愈即表57PK/PD理论与MSW理论的区别

治愈疾病

MIC为抗菌活性的指标

抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生耐药PK/PDMSW

治愈疾病+阻止耐药

MIC和MPC

抗菌药物浓度高于MIC低于MPC时，才导致耐药突变菌株选择性富集

可能选择耐药菌PK/PD理论与MSW理论的区别58临床关注点疗效预防耐药新境界临床关注点疗效预防耐药新境界59MPC、MSW的临床应用细菌出现耐药，是抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW，要避免细菌耐药，就必须关闭MSW。MSW越小，抗菌药物在该窗口的时间越短，细菌耐药的可能性越小。MPC、MSW的临床应用细菌出现耐药，是抗菌药物存在MIC和60关闭MSW的途径提高给药剂量尽量选择MSW窄的抗菌药通过联合用药关闭MSW关闭MSW的途径提高给药剂量61提高给药剂量？？？提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的出现但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量因此该方法实际难以在临床加以推广应用提高给药剂量？？？提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MP62尽量选择耐药窗窄的抗菌药物氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW差别明显8.SmithHJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2004,48:3954-3958药物MPC50MPC90MIC50MIC90MPC50/MIC50MPC90/MIC90莫西沙星120.1250.125816加替沙星240.1250.251616司巴沙星480.1250.253232左氧沙星880.50.51616环丙沙星16320.513232氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌的MPC(mg/L)选择指数＝MPC/MIC，越小越好尽量选择耐药窗窄的抗菌药物氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同63特殊病理状况下

抗菌药物的合理应用特殊病理状况下

抗菌药物的合理应用641尽量避免用肾毒性抗菌药物。2选用无肾毒或肾毒性低的抗菌药物。3调整给药剂量及方法。肾功能减退患者抗菌药物的应用

1尽量避免用肾毒性抗菌药物。2选用无肾毒或肾毒性低的抗菌药物65典型病例患者，女，85岁，呼吸机相关肺炎。痰培养+药敏：粪肠球菌，对万古敏感。BUN17.5mmol/L，Cr149μmol/L典型病例患者，女，85岁，呼吸机相关肺炎。66简化MDRD公式：GFR（ml/min）=175×Pcr-1.234（mg/dl）×age-0.179×0.79计算GFR：32.66ml/min万古霉素日剂量0.5g/24h简化MDRD公式：67治疗天数123456789万古霉素0.5VD1/日

0.5VD1/日

0.5VD1/日

Cr（μmol/ml）149

123万古霉素浓度

峰39.3μg/ml

谷18.3μg/ml

谷10.8μg/ml治疗天数123456789万古霉素0.5VD1/日0.68由肝脏清除肝功减退清除减少无明显毒性谨慎、减量红霉素等明显毒性避免使用氯霉素、利福平肝功能减退患者抗菌药物的应用

由肝脏清除肝功减退清除无明显毒性谨慎、减量红霉素等明显毒性避69由肝、肾清除肝功减退清除减少毒性不大减量β-内酰胺类肝功能减退患者抗菌药物的应用

肾功减退不需调整氨基糖苷由肾清除肝功减退由肝、肾肝功减退清除毒性不大减量β-内酰胺类肝功能减退患者抗70抗菌药物的不良反应

抗菌药物的不良反应

71湖北省2008年药品不良反应监测报告2008年ADR总计11089例湖北省2008年药品不良反应监测报告2008年ADR总计1172湖北省2008年ADR报告涉及给药途径湖北省2008年ADR报告涉及给药途径73湖北省2008年ADR报告前6位药品湖北省2008年ADR报告前6位药品74不良反应的表现例数皮疹11肝功能异常5肾功能异常7（急性肾衰4例）胃肠道反应2发热1静脉炎12008年某医院19例克林霉素不良反应的表现不良反应的表现例数皮疹11肝功能异常5肾功能异常7（急性肾衰755例克林霉素相关严重ADR的情况用法不良反应名称后果克林霉素1.8g+250mlNS，VD，1/日×2天血尿；皮疹；肝功能损害导致住院克林霉素+帕珠沙星，静滴3天，剂量不详急性肾衰；皮疹导致住院克林霉素1.8g，VD，1/日×2天，联用氨曲南2g，VD，2/日×2天急性肾衰住院时间延长克林霉素1.8g，VD，1/日×2天肝功异常、血尿、急性肾衰住院时间延长克林霉素1.8g+10%GS250ml，VD，1/日×1天，联用头孢甲肟2g，VD，2/日溶血性贫血，急性肾衰住院时间延长5例克林霉素相关严重ADR的情况用法不良反应名称后果克林霉素76案例克林霉素1.8g+250ml溶媒0.5h内滴注完毕滴注结束时猝死滴速60mg/min滴速20mg/min可致死正确用法：0.6g+100mlNS或5%GS，VD，2-3/日案例克林霉素1.8g+250ml溶媒0.5h内滴注完毕滴注结77案例配伍禁忌头孢曲松钠含钙剂白色浑浊液静滴后死亡+案例配伍禁忌头孢曲松钠含钙剂白色浑浊液静滴后死亡+78抗菌药物ADR图片抗菌药物ADR图片79环丙沙星致皮下出血环丙沙星致皮下出血80

环丙沙星致光敏性皮炎

环丙沙星致光敏性皮炎

81头孢唑啉致对称性出血疹头孢唑啉致对称性出血疹82

阿奇霉素致全身性皮疹

阿奇霉素致全身性皮疹

83

克林霉素致大疱疹

克林霉素致大疱疹

84

强的松＋泰能致二重感染（霉菌性肺炎）

强的松＋泰能致二重感染（霉菌性肺炎）

85环孢霉素A致牙龈增生环孢霉素A致牙龈增生86

过敏性肺炎（磺胺＋克林霉素＋左氧氟沙星）

过敏性肺炎（磺胺＋克林霉素＋左氧氟沙星）

87大疱性类天疱疮（磺胺＋克林霉素＋左氧氟沙星）

大疱性类天疱疮88典型病例

环丙沙星＋诺氟沙星

过敏性紫癜急性肾功能衰竭典型病例环丙沙星＋诺氟沙星89病情概述患者，女，67岁。急性胃肠炎入院。晚间23:00用0.2%环丙沙星注射液100ml静滴，口服诺氟沙星0.2g，3/日。次日8:00再用环丙沙星静滴。第1次输液时感手背及面部发痒，第2次输液后即刻出现双面颊、双手背、双下肢、双足对称性出血性紫癜，尿量减少（<500ml/24h）。病情概述患者，女，67岁。90抗菌药物的合理应用课件91白细胞12.3×109/L，中性91%，Plt37×109/LBUN20.25mmol/L，Cr278.7μmol/L。大便潜血试验阳性。诊断：①药物性血小板减少性紫癜②急性肾功能衰竭③急性胃肠炎白细胞12.3×109/L，中性91%，Plt37×109/92分析喹诺酮Ⅱ型变态反应（细胞毒型变态反应）过敏性紫癜累及皮肤、胃肠道、关节、肾分析喹诺酮Ⅱ型变态反应（细胞毒型变态反应）过敏性紫癜累及皮肤931去除致敏原。2合理使用糖皮质激素：大剂量、短疗程，快上快下。3抗过敏及对症治疗。治疗原则12合理使用糖皮质激素：3抗过敏及对症治疗。治疗原则94用药停用喹诺酮类药物。10%GS250ml+地米10mg,VD,1/日×5d。10%GS250ml+Vc3g，VD,1/日×14d。泼尼松10mg，3/日×14d，10mg，2/日×3d。云南白药0.5g，3/日×12d。阿伐斯汀（新敏乐）8mg，3/日×14d。10%枸橼酸钾10ml，3/日×14d。结果：18d皮疹消褪，血小板、肾功正常。用药停用喹诺酮类药物。95结语不良反应的监护选择合适的给药方案选择合适的抗菌药物正确诊断结语不良反应的监护选择合适的给药方案选择合适的抗菌药物正确诊96谢谢！谢谢！97抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用98抗菌药物使用率卫生部＜50%，WHO30%实际使用率：三级医院：70%二级医院：80%一级医院：90%英国：22%美国：20%国内抗菌药物应用现状抗菌药物使用率国内抗菌药物应用现状99疾病治愈抗菌药物不合理应用：不良反应增多细菌耐药性增长治疗失败

疾病治愈抗菌药物不合理应用：100抗菌药物、致病原与机体相互关系机体抗菌药物致病原抗菌作用耐药吸收分布代谢排泄感良反应不染吞噬免疫抗菌药物、致病原与机体相互关系机体抗菌药物致病原抗菌作用耐药101主要内容1.抗菌药物品种的合理选择2.PK/PD理论与抗菌药物的合理应用3.耐药选择窗与抗菌药物的合理应用4.特殊病理状况下抗菌药物的合理应用5.抗菌药物的不良反应主要内容1.抗菌药物品种的合理选择102抗菌药物品种的

合理选择抗菌药物品种的

合理选择103发病情况发病场所原发病灶基础疾病病原菌选药细菌耐药状况经验用药（≠随意用药）发病情况发病场所原发病灶基础疾病病原菌选药细菌耐药状况经验用104第二代或第三代头孢菌素±大环内酯，阿莫西林/克拉维酸±大环内酯，氟喹诺酮类±大环内酯需住院第三代头孢菌素±大环内酯，氟喹诺酮类±大环内酯广谱青霉素/β-内酰胺酶抑制剂±大环内酯类重症肺炎链球菌流感嗜血杆菌衣原体、支原体军团菌、G-杆菌社区获得性肺炎第二代或第三代头孢菌素±大环内酯，需住院第三代头孢菌素±大环105铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌属鲍曼不动杆菌其它医院获得性肺炎第二代或第三代头孢菌素±大环内酯β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂氟喹诺酮类±大环内酯轻中症氟喹诺酮类或氨基糖苷类联合头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林广谱β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）碳青霉烯类重症铜绿假单胞菌医院获得性肺炎第二代或第三代头孢菌素±大环内酯轻106经验用药（≠随意用药）药物抗菌作用特点抗菌谱抗菌活性经验用药（≠随意用药）药物抗菌作用特点抗菌谱抗菌活性107各种头孢菌素的抗菌谱比较抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋＋＋三代＋＋＋＋四代＋＋＋＋＋＋经验用药（≠随意用药）各种头孢菌素的抗菌谱比较抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋108

各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌第一代第二代第三代第四代头孢氨苄头孢唑林头孢克罗头孢呋新头孢西丁头孢他定头孢噻肟头孢吡肟金葡菌++++++++++++++化脓链球菌+++++++++++++++肺炎链球菌+++++++++++++粪肠球菌－－－－－－－－大肠埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌属++++++++++++++++肠杆菌属－－－－－+++++粘质沙雷氏菌－－－－+++++++流感嗜血杆菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不动杆菌属－－－－－+-+铜绿假单胞菌－－－－－++-+++嗜麦芽窄食单胞菌－－－－－+-+类杆菌－－－－++-+－各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌第一代第二代第三代第四代头109碳青霉烯类四代三代泰能美平克倍宁头孢吡肟舒普深特治星抗菌活性１

帕尼培南/倍他米隆２３G+＋＋＋<泰能>泰能＋＋＋＋

G-＋＋＋＋>泰能<泰能＋＋＋＋＋不动＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厌氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超广谱酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特点血血肝胆肝胆毒副作用神经、肾脏轻肾脏>美平轻出血肝损引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用剂量（g）２３２-3４-6４-6９-13.5

几种强有力广谱抗菌药物的比较碳青霉烯类四代三代泰能美平克倍宁头孢吡肟舒普深特治星抗菌活性110经验用药（≠随意用药）吸收体内过程特点分布代谢排泄经验用药（≠随意用药）吸收体内过程特点分布代谢排泄111第三代头孢菌素比较头孢他啶CAZ头孢曲松CTRX头孢噻肟CTX头孢哌酮CPZ半衰期（hr）1.7821.7蛋白结合率（%）10-179535-4590抗肠杆菌科+++++~++++++++抗铜绿假单胞菌++++++++++抗G+菌*++++++厌氧菌—+++排泄肾肝、胆体内代谢和肾肝、胆组织浓度高部位骨、腹腔、皮肤、CSF皮肤、CSF、肝、胆、腹水骨、CSF肝、胆、子宫、副鼻窦对β-内酰胺酶稳定性耐耐耐不耐第三代头孢菌素比较头孢他啶头孢曲松头孢噻肟头孢哌酮半衰期（h112经验用药（≠随意用药）严重感染（败血症

等）：降阶梯治疗，先选择强烈、广谱、有效的抗菌药物。重拳出击，全面覆盖经验用药（≠随意用药）严重感染（败血症等）：重拳出击，全面113根据药敏结果选药尽早留取标本，查明感染病原。获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。广谱：改用窄谱、敏感的药目标治疗根据药敏结果选药目标治疗114了解细菌耐药情况1熟悉抗菌药物的天然耐药谱2了解国内、本地区、本单位的细菌耐药情况3避免使用耐药性高的药物了解细菌耐药情况12了解国内、本地区、本单位的细菌耐药情况3115卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）

2006-2007年度报告本年度共收集临床分离108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌33278株，占30.8%革兰阴性菌74859株，占69.2%卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）

2006-200116革兰阴性菌分布革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）74859株革兰阴性菌分布革兰阴性菌分布革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（2811720987株大肠埃希菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月20987株大肠埃希菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/11813720株铜绿假单胞菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟13720株铜绿假单胞菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮11910533株肺炎克雷伯菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉10533株肺炎克雷伯菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮1207613株鲍曼不动杆菌耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟7613株鲍曼不动杆菌耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒1214157株阴沟肠杆菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉4157株阴沟肠杆菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒1223147株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟3147株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌1231362株奇异变形菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉1362株奇异变形菌的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒1242007年院内常见G-菌耐药率排名表-卫生部舒普深亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟头孢曲松大肠杆菌28.856.3肺克8.60.71519.340.9阴沟肠杆菌24.253.9绿脓杆菌21.333.232.325.3无抗菌谱不动杆菌13.423.448.850无抗菌谱嗜麦芽窄食单胞菌1798.446.553无抗菌谱耐药率低于30%耐药率高于30%2007年院内常见G-菌耐药率排名表-卫生部舒普深亚胺培南哌125嗜麦芽窄食单胞菌在全国检出率较高，可能跟碳青霉烯类使用较多有关，需要引起警惕。常见阴性杆菌（大肠埃希菌、铜绿假单胞菌）对氟喹诺酮类药物（环丙沙星、左氧氟沙星）呈现高耐药率（30%-70%），48、38号文件特别提出对该类药物临床使用指导意见。不同抗菌药物对不同致病菌耐药率相差较大，因此临床药敏检测及药物选择非常重要。嗜麦芽窄食单胞菌在全国检出率较高，可能跟碳青霉烯类使用较多有126《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发（2009）38号《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》127氟喹诺酮类药物的临床应用肠道感染社区获得性泌尿系统感染社区获得性感染经验性治疗其余感染参照药敏或本地区耐药监测结果氟喹诺酮类药物的临床应用肠道感染社区获得性泌尿系统感染社区获128采取干预措施细菌耐药率＞30%通报本院＞40%慎重经验用药＞50%参照药敏＞75%暂停使用采取干预措施细＞30%通报本院＞40%慎重经验用药＞50%参129品种更换一般观察72h重症观察48h品种和方案调整品种更换一般观察72h重症观察48h品种和方案调整130某医院外科治疗一胆囊炎患者，7天使用了5种抗菌药，有的仅用一天就换药。品种更换某医院外科治疗一胆囊炎患者，7天使用了5种抗菌药，有的仅用一131PK/PD理论与

抗菌药物的合理应用PK/PD理论与

抗菌药物的合理应用132AUCCmaxCminT1/2PK参数药动学/药效学（Pharmacokinetics/PharmacodynamicsPK/PD）AUCCmaxCminT1/2PK参数药动学/药效学（Ph133MICMBCPAEPD参数不能反映抗菌药物杀菌的动态过程MICMBCPAEPD参数不能反映抗菌药物杀菌的动态过程134PK/PDCmax/MICAUC/MICT>MICMICPK/PDCmax/MICAUC/MICT>MICMIC135根据PK/PD特点选药抗菌药物浓度依赖型时间依赖型根据PK/PD特点选药抗菌药物浓度依赖型时间依赖型136Cmax/MIC依赖型：Cmax/MIC＞10效佳，氨基苷类抗生素属此类，基于此，每日一次用药。AUC/MIC和峰浓度依赖型：AUC0-24h/MIC＞125和Cmax/MIC＞10效佳），喹诺酮类药物属此类。浓度依赖型抗菌药物Cmax/MIC依赖型：Cmax/MIC＞10效佳，氨基137抗菌药物Cmax/MICAUC/MIC司帕沙星200mg365左氧氟沙星500mg3-624-48加替沙星400mg17140莫西沙星400mg27302四种喹诺酮类药物在肺等组织中的药物浓度与血浆浓度之比大于1四种喹诺酮对肺炎链球菌的PK/PD参数抗菌药物Cmax/MICAUC/MIC司帕沙星200mg36138环丙沙星AUC/MIC与疗效的关系疾病AUC/MIC细菌清除时间(d)治愈率(%)肺炎<125

>32d>250

<2d重症感染12569%25080%125～250

6.6d>250

1.9d环丙沙星AUC/MIC与疗效的关系疾病AUC/MIC细菌139时间依赖型抗菌药物抗菌作用主要决定于药物浓度超过MIC的时间，即T>MIC越大,抗菌作用越好。如β内酰胺类。只有血中药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（T＞MIC）超过给药间隔的40%（如青霉素，每天三次，间隔时间8小时，8小时的40%为3.2小时）至50%（头孢类），才能较好地发挥药效作用。时间依赖型抗菌药物抗菌作用主要决定于药物浓度超过MIC的时间140如何使β-内酰胺类达到最大药效？增加剂量多次给药延长输注时间？！！！！如何使β-内酰胺类达到最大药效？增加剂量多次给药延长输注时间141头孢他啶2g,q8h和1g,q8h比峰浓度有所增加，但疗效并未成倍增加，因为T>MIC没有增加β-内酰胺类关注对细菌作用的时间头孢他啶2g,q8h和1g,q8h比峰浓度142无效，血培养持续阳性，氯唑西林敏感氯唑西林2g+100ml液体，VD，3/日有效，血培养阴转金葡菌感染氯唑西林6g+1000ml液体，VD，1/日T＞MIC延长无效，血培养持续阳性，氯唑西林敏感氯唑西林2g+100ml液143剂量和给药间隔不变输注时间：0.5→3hT>MIC延长30－40％如何使β-内酰胺类达到最大药效？剂量和给药间隔不变输注时间：0.5→3hT>MIC延长30－144特点与分类代表药物投药方法时间依赖杀菌作用非浓度依赖无PAE青霉素类第一、二、三代头孢菌素，氨曲南缩短投药间隔，尽量延长T>MIC时间浓度依赖有较好PAE氨基苷类喹诺酮类提高血药浓度，延长投药间隔时间，可每日应用一次（氨基苷类）介于二者之间杀菌作用非浓度依赖有一定PAE碳青霉烯类，第四代头孢，大环内酯，林可霉素，万古霉素介于二者之间时间与浓度依赖性抗菌药物的区分特点与分类代表药物投药方法时间依赖青霉素类缩短投药间隔，尽量145克林霉素1.8g，VD，1/日。哌拉西林/舒巴坦，9g，VD，1次/日。临床实例剂量和给药间隔错误克林霉素1.8g，VD，1/日。临床实例剂量和给药间隔错误146患者，男，76岁，因“腰腿痛伴活动受限2月，加重伴不能行走2天”入院。入院第5天行“后路减压椎弓根螺钉系统矫形术”。手术当天胸片示：左侧胸水，疑左下肺感染。手术当天始给予克林霉素1.8g，VD，1/日，头孢地嗪钠3g，VD，2/日。应用抗生素4天后临床药师会诊。典型病例患者，男，76岁，因“腰腿痛伴活动受限2月，加重伴不能行走2147治疗天数12345678910111213克林霉素1.8g,VD,1/日0.6g,VD,3/日（t1/23h）头孢地嗪3g,VD,2/日1.5g,VD,3/日（t1/22.5h）体温（℃）37.0-37.5体温正常白细胞11.3，N：89.6%14.8，N：82.2%11，N：66.8%会诊治疗12345678910111213克林霉素1.8g,VD148耐药选择窗与抗菌药物的合理应用耐药选择窗与149耐药突变预防浓度理论的提出

2001年，美国学者Zhao等首先提出了细菌耐药突变预防浓度(mutantpreventionconcentration，MPC)和突变选择窗或耐药选择窗(mutantselectionwindow，MSW)理论

1.BAQUEROF.JEurUrol.1990;17(suppl1):3-12.2.DONGY,eta1.AntimicrobAgentsChemother.1999;43：1756-1758．3.ZHA0X,DRLICAK.infectDis.2OO2;185(4)：561-565．4.ZHAOX.ClinInfectDis，2001；33：S147-156．5.DRLICAK.ASMNews，2001;67:27-33.耐药突变预防浓度理论的提出1.BAQUEROF.JEu150MPC和MSW的慨念MPC是指防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低的抗菌浓度。MSW指MIC与MPC之间的浓度范围。在此范围内，耐药菌株可以选择性扩增。MSW越宽，越容易出现耐药菌株。MPC和MSW的慨念MPC是指防止第一步耐药突变菌株选择性增151用药后时间血清或组织药物浓度MSWMPCMICMSW是介于MIC与MPC之间的范围

药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖用药后时间血清或组织药物浓度MSWMPCMICMSW是介于M152当临床已显示出疗效,其实耐药菌仍然存在。对氟喹诺酮类敏感性降低的大肠杆菌，在患者出院后持续定植的中位时间是80天(8～172天)

。病好了，菌还在！当临床已显示出疗效,其实耐药菌仍然存在。对氟喹诺酮类敏感性降153感染治疗的经典原则面临挑战传统上,临床治愈或微生物学治愈即表明抗生素有效。这种“治愈”所需抗生素的剂量可能仅为清除突变株所需剂量的一半,继而导致突变株定植和复发。感染治疗的经典原则面临挑战传统上,临床治愈或微生物学治愈即表154PK/PD理论与MSW理论的区别

治愈疾病

MIC为抗菌活性的指标

抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生耐药PK/PDMSW

治愈疾病+阻止耐药

MIC和MPC

抗菌药物浓度高于MIC低于MPC时，才导致耐药突变菌株选择性富集

可能选择耐药菌PK/PD理论与MSW理论的区别155临床关注点疗效预防耐药新境界临床关注点疗效预防耐药新境界156MPC、MSW的临床应用细菌出现耐药，是抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW，要避免细菌耐药，就必须关闭MSW。MSW越小，抗菌药物在该窗口的时间越短，细菌耐药的可能性越小。MPC、MSW的临床应用细菌出现耐药，是抗菌药物存在MIC和157关闭MSW的途径提高给药剂量尽量选择MSW窄的抗菌药通过联合用药关闭MSW关闭MSW的途径提高给药剂量158提高给药剂量？？？提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的出现但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量因此该方法实际难以在临床加以推广应用提高给药剂量？？？提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MP159尽量选择耐药窗窄的抗菌药物氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW差别明显8.SmithHJ,etal.AntimicrobialAgents&Chemotherapy,2004,48:3954-3958药物MPC50MPC90MIC50MIC90MPC50/MIC50MPC90/MIC90莫西沙星120.1250.125816加替沙星240.1250.251616司巴沙星480.1250.253232左氧沙星880.50.51616环丙沙星16320.513232氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌的MPC(mg/L)选择指数＝MPC/MIC，越小越好尽量选择耐药窗窄的抗菌药物氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同160特殊病理状况下

抗菌药物的合理应用特殊病理状况下

抗菌药物的合理应用1611尽量避免用肾毒性抗菌药物。2选用无肾毒或肾毒性低的抗菌药物。3调整给药剂量及方法。肾功能减退患者抗菌药物的应用

1尽量避免用肾毒性抗菌药物。2选用无肾毒或肾毒性低的抗菌药物162典型病例患者，女，85岁，呼吸机相关肺炎。痰培养+药敏：粪肠球菌，对万古敏感。BUN17.5mmol/L，Cr149μmol/L典型病例患者，女，85岁，呼吸机相关肺炎。163简化MDRD公式：GFR（ml/min）=175×Pcr-1.234（mg/dl）×age-0.179×0.79计算GFR：32.66ml/min万古霉素日剂量0.5g/24h简化MDRD公式：164治疗天数123456789万古霉素0.5VD1/日

0.5VD1/日

0.5VD1/日

Cr（μmol/ml）149

123万古霉素浓度

峰39.3μg/ml

谷18.3μg/ml

谷10.8μg/ml治疗天数123456789万古霉素0.5VD1/日0.165