基础药理学第章药物代谢动力学

主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。第三章药物代谢动力学药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。

本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。第一节药物分子的跨膜转运药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、排泄的过程。生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为两大类：一、被动转运（下山转运）特点：（1）药物顺浓度差转运（2）不耗能（3）不需要载体（4）无饱和限速及竞争性抑制分为简单扩散和滤过扩散两种。1、脂溶扩散（lipiddiffusion）（简单扩散）：大多数药物是通过该方式转运。影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。

②药物的脂溶性：药物的脂溶性用油／水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。

③药物的解离度：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜。④药物的pKa及所在环境的pH。决定药物的解离度。pH对弱酸或弱碱类药物的影响，可用数学公式进行定量计算。

对弱酸性药物：10pH-pKa=[解离型]/[非解离型]①10pH-pKa=[A-]/[HA]对弱碱性药物：10pKa-pH=[解离型药]/[非解离型]②10pKa-pH=[BH+]/[B]2、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）：指分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等。受流体静压或渗透压的影响，通过膜膜孔被动转运。归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。

二、、载载体体转转运运特点点：需要要载载体体参参与与，，故故有有饱饱和和限限速速及及竞竞争争抑抑制制。。（一一））主主动动转转运运（（activetransport）特点点：：（1））药药物物逆逆浓浓度度差差转转运运（2））耗耗能能（3））需需要要载载体体（4））有有饱饱和和限速速及竞竞争争性性抑抑制制主动动转转运运方方式式影影响响药药物物的的排排泄泄较较大大，，与与药药物物的的吸吸收收关关系系不不大大。。如如青青霉霉素素从从肾肾小小管管的的主主动动排排泌泌等等都都属属于于这这种种转转运运类类型型。。与与丙丙磺磺舒舒合合用用时时，，可可发发生生竞竞争争性性抑抑制制。。（二二））易易化化扩扩散散（（facilitateddiffusion）易化化扩扩散散指指顺顺浓浓度度差差的的载载体体转转运运，，不不耗耗能能。。如如体体内内葡葡萄萄糖糖和和一一些些离离子子（（Na+、K+、Ca2+等））的的吸吸收收，，其其转转运运的的速速度度比比脂脂溶溶扩扩散散要要快快。。另外外，，极极少少数数药药物物还还可可通通过过膜膜动动转转运运方方式式转转运运，，如如胞胞饮饮和和胞胞吐吐。。定义义：：药物物自自给给药药部部位位进进入入血血液液循循环环的的过过程程。。静静脉脉注注射射和和静静脉脉滴滴注注直直接接进进入入血血液液，，没没有有吸吸收收过过程程。。第二二节节吸吸收收常用用的的给给药药途途径径：：消化化道道给给药药影响响因因素素：：（一一））药药物物方方面面1.药药物物的的理理化化性性质质：：脂溶溶性性、、解解离离度度、、分分子子量量等等。。一、、口口服服给给药药4.首关关消消除除（（首首关关效效应应））：指口口服服给给药药后后，，部部分分药药物物在在胃胃肠肠道道、、肠肠黏黏膜膜和和肝肝脏脏被被代代谢谢灭灭活活，，使使进进入入体体循循环环的的药药量量减减少少的的现现象象。。2.药药物物剂剂型型：：如水水剂剂、、注注射射剂剂就就较较油油剂剂、、混混悬悬剂剂、、固固体体剂剂、、缓缓释释制制剂剂、、控控释释制制剂剂。。3.药药物物制制剂剂：：药物物崩解解度度、、添添加加剂剂、、稳稳定定性性、、F等等。。6.其其他他：：胃肠肠内内pH，，药药物物在在胃胃肠肠中中相相互互作作用用、、食食物物等等对对药药物物的的影影响响。。5.吸吸收收环环境境(胃肠肠方方面面)：①蠕动动功功能能；②吸收收表表面面积积、、血流流量量、病病理理状状态态等等。。三、、舌舌下下给给药药由舌舌下下静静脉脉，，不不经经肝肝脏脏而而直直接接进进入入体体循循环环，，适适合合经经胃胃肠肠道道吸吸收收时时易易被被破破坏坏或或有有明明显显首首过过消消除除的的药药物物。。如如硝硝酸酸甘甘油油、、异异丙丙肾肾上上腺腺素素。。二、、直直肠肠给给药药经直直肠肠给给药药仍仍避避免免不不了了首首关关消消除除。。吸吸收收不不如如口口服服。。唯一一优优点点是是防防止止药药物物对对上上消消化化道道的的刺刺激激性性。。因可可经经痔痔上上静静脉脉通通路路进进入入门门静静脉脉到到达达肝肝脏脏。。四、、注注射射给给药药特点点是是吸吸收收迅迅速速、、完完全全。。适用用于于在在胃胃肠肠道道易易被被破破坏坏或或不不易易吸吸收收的的药药物物（（青青霉霉素素G、、庆庆大大霉霉素素））；；也也适适用用于于肝肝中中首首过过消消除除明明显显的的药药物物（（硝酸酸甘甘油油）。。但有有些些药药物物注注射射后后因因为为注注射射部部位位发发生生理理化化性性质质改改变变，，导导致致吸吸收收障障碍碍和和注注射射部部位位的的不不适适或或疼疼痛痛，，吸吸收收反反而而比比口口服服的的差差（（地地西西泮泮、、地地高高辛辛、、苯苯妥妥英英钠钠））。。五、、吸吸入入给给药药气体体和和挥挥发发性性药药物物经经呼呼吸吸道道直直接接由由肺肺泡泡表表面面吸吸收收，，产生生全全身身作作用用的的给给药药方方式式，，如如吸吸入入麻麻醉醉药药（（乙乙醚醚））等等。。六、、经经皮皮吸吸收收仅脂脂溶溶性性极极强强的的有有机机溶溶剂剂和和有有机机磷磷酸酸酯酯类类。。皮皮肤肤单单薄薄部部位位（（耳耳后后、、胸胸前前区区、、臂内侧侧等）或或有炎炎症病病理改改变的的皮肤肤，经经皮吸吸收增增加。。药物加加入促促皮吸吸收剂剂如氮酮酮等制制成贴贴皮剂剂或软软膏，，经皮皮给药药后都都可达达到局局部或或全身身疗效效。第三节节分分布布定义：指吸入入血液液的药药物被被转运运至组组织器器官的的过程程。药物作作用快快慢和和强弱弱取决决药物物分布布进入入靶器器官的的速度度和浓浓度，，消除除的快快慢取取决药药物分分布进进入代代谢和和排泄泄器官官（肝肝脏、、肾脏脏）的的速度度。药物+蛋白质复合物无活性、贮存型、难进入组织一、与与血浆浆蛋白白结合合率特点：：①差差异性性。②②暂暂时时失活活和暂暂时贮贮存血血液中中。。③可可逆性性。④④饱饱和和性及及竞争争性。。由于血血浆蛋蛋白总总量和和结合合能力力有限限，加加上结结合的的非特特异性性，出出现两两个问问题：：①当药物物结合合达到到饱和和后，，继续续增加加药量量，游游离型型药物物浓度度增加加，出出现药药物作作用或或不良良反应应增强强；②同时使使用两两种以以上的的药物物时，，相互互竞争争与血血浆蛋蛋白结结合，，使其其中某某些药药物游游离型型增加加，出出现药药物作作用或或不良良反应应增强强。如同时时口服服抗凝凝药双双香豆豆素及及解热热镇痛痛药保保泰松松时，，前者者可被被后者者置换换。当血液血浆浆蛋白过少少（慢性肾肾炎、肝硬硬化）或变变质（尿毒毒症），使使可与药物物结合的血血浆蛋白下下降，也容容易发生药药物作用增增强和中毒毒。研究此规律律，预测药药物作用、、毒性及药药物间相互互作用，对对调整剂量量、合理用用药意义重重大。二、细胞膜膜屏障1.血血脑屏障（（BBB））：血管壁与神神经胶质细细胞形成的的血浆与脑脑细胞外液液间的屏障障和由脉络络膜丛形成成的血浆与与脑脊液间间的屏障。。具有保护脑脑组织生理理屏障作用用。分子大大、极性高高的药物不不能通过，，流脑时SD易通过过。2.胎胎盘屏障：：胎盘绒毛与与子宫血窦窦间的屏障障。几乎所所有药物都都能穿过胎胎盘屏障进进入胎儿，，只是程度度和快慢不不同。另外还有血血-眼屏障障、血-关关节囊屏障障药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。四、其他因因素(1)组织织器官的血血流量吸收的药物物通过循环环迅速向全全身组织输输送，首先先向血流量量大的器官官分布，然然后向血流流量小的组组织转移的的现象，称称为再分布。(2)药物物与组织的亲亲和力定义：药物作为外外源性活性性物质在体体内发生化化学结构的的改变。第四节代代谢（生生物转化））代谢的场所所：肝脏、肠、肾、、肺。一、药物转转化的方式式、步骤第一步：

药物氧化、还原、水解代谢产物（葡萄糖醛酸）结合第二步：药物或代谢物结合产物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）代谢的结果果：1、大多数数药物灭活活成为无活活性的代谢谢产物；（灭活：药物经转化化后活性降降低或消失失的现象））2、少数药药物仍有药药理活性；；（活化：药物经转化化后，由无无活性转变变为有活性性的现象。。）3、药物经经代谢后水水溶性和极极性增加。。二、药物转转化的酶系系统1、专一性酶：专一性强，，主要催化化水溶性较较大的药物物。如AchE、MAO。2、肝药酶（非专一性性酶）是混合功能能氧化酶系系统。主要要存在于肝肝细胞内质质网上，可可促进多种种脂溶性药药物的转化化，其中CYP450酶系统是促促进药物转转化的主要要酶系统。。特点：●①选择择性低。能能同时催化化数百种脂脂溶性药物物的转化。。●②变异性大大。易受遗传传、年龄、疾疾病等多种内内在因素的影影响，有明显显的个体差异异。●③易受药药物等外界因因素的影响而而出现增强或或减弱现象。。三、肝药酶的的诱导剂和抑抑制剂CYP450选择性低、变变异性大、易易受药物的影影响而出现增增强或减弱现现象。药酶诱导药：：凡能够增强药药酶活性的药药物（巴比妥类、、苯妥英钠、、利福平等））。合用时，，使其他药效效力下降，并并可产生耐受受性，应增加加其他药的剂剂量。药酶抑制药：：凡能够减弱弱药酶活性的的药物（异烟烟肼、西咪替替丁、保泰松松等）。合用时，使其其他药效力增增强，并可产产生中毒，应应减少其他药药的剂量。第五节排排泄排泄途径：肾脏是主要的的排泄器官，，胆汁、乳腺腺、汗腺、唾唾液腺、泪腺腺也可排泄。。排泄是指药物物及其代谢物物被排出体外外的最终过程程，肾脏是药药物排泄的主主要器官。一、经肾脏排排泄（1）肾小球球滤过：绝大多数游离离型药物和其其代谢产物均均可滤过。血细胞、大分分子物质及结结合型的药物物不能滤过。（2）肾小管管被动重吸收收：脂溶性高、非非解离型的药药物和代谢产产物又可经肾肾小管重吸收收入血。若改变尿液pH值，则可影响响药物的解离离度。（3）肾小小管主动分泌泌：少数药物是经经肾小管主动动分泌排泄。如丙磺舒可抑抑制青霉素的的主动分泌。。肾脏排泄药物物的多少，与与药物和血浆浆蛋白结合率率、尿液的pH和肾血流流量有关。二、经胆汁排排泄肝肠循环：某些药物经肝肝脏转化后，，并自胆汁排排入小肠，被被相应的水解解酶转化成原原型药物，被被重吸收，称称之。洋地黄毒苷、、地高辛等有有明显肝肠循循环，使t1/2延长。2.其他他途径：通过唾液、乳乳汁、汗液、、泪液等排泄泄。乳汁pH略低于血浆浆，碱性药物物（吗啡、阿阿托品）可较较多自乳汁排排泄。应注意意。药量-时间关系系：血药浓度随时时间变化的过过程。一、时间-药物浓度曲线线：以时间作用横横坐标，血药药浓度作纵坐坐标，绘制出出一条反映血血药浓度随时时间动态变化化的曲线。第六节药药动学的基基本概念图3-8血血管外单次用用药的时间-药物浓度曲曲线图血药浓度mg/l时间残留期持续期药峰时间潜伏期药峰浓度最低中毒浓度最低有效浓度安全范围转化排泄过程一次给药的药药时曲线二、药物消除除类型药物消除：指指生物转化和和排泄的统称称。一级动力学消消除（恒比消消除）：单位位时间内按血血药浓度的恒恒比进行消除除。消除速度与血血药浓度成正正比。若以血药浓度度（C）的对数与时时间（t）作图，为一一直线。零级动力学消消除（恒量消消除）：单位时间内始始终以一个恒恒定的数量进进行消除。消除速度与血血药浓度无关关。3．米氏消除动力力学（混合型消除）：是指包括零级级和一级动力力学消除在内内的混合型消消除方式。如如当药物剂量量急剧增加或或患者有某些些疾病，血浓浓达饱和时，，消除方式则则可从一级动动力学消除转转变为零级动动力学消除。。如乙醇血浓浓<0.05mg/ml时，按一级动动力学消除；；但当>0.05mg/ml时，则则可转转成按按零级级动力力学消消除。。房室模模型：：药代代动力力学研研究中中采用用的一一种数数学模模型。。1.一一室室开放模型：：是假定定机体体是由由一个个房室室组成成，且且药物物在其其中的的消除除速率率也始始终一一致的的模型型。即给药药后，，药物物可立立即均均匀分分布到到全身身，并并以一一定速速度再再从中中消除除。三、房房室模模型的的基本本概念念2.二室开放模型假设机机体由由两个个房室室组成成（中中央室室和周周边室室），，并有有两种种消除除（转转运和和转化化）的的速率率。给给药后后，药药物立立即分分布到到中央央室（（包括括血液液和能能与血血液瞬瞬间分分布平平衡的的组织织，肾肾脑心心肝）），然然后慢慢慢分分布到到周边边室（（血流流供应应较少少的组组织、、脂肪肪、肌肌肉、、骨、、软骨骨）。。分布药物吸收

中央室

周边室消除四、药药动学学的主主要参参数（一））药峰峰时间间（Tmax））和药药峰浓浓度（（Cmax）（二））时量量曲线线下面面积AUC）是指由由坐标标横轴轴与时时-药浓度度曲线线围成成的面面积。。它代代表一一段时时间内内，血血液中中的药药物的的相对对累积积量，，也是研研究药药物制制剂的的一个个重要要指标标。（三））生物物利用用度（（F）是指血血管外外给药药时，，药物物吸收收进入入血液液循环环的相相对数数量。。通常用用吸收收百分分率表表示，，即给给药量量与吸吸收进进入体体循环环的药药量的的比值值。F=A/D×100%A为吸吸收进进入体体循环环的药药量，，D为为服药药剂量量。(2））相对对生物物利用用度：：当药物物的剂剂型不不同，，其吸吸收率率不同同，故故可以以某一一制剂剂为标标准，，与受受试药药相比比较。。F=试药药AUC/标准准药AUC。为为评价价药制制剂的的质量量指标标。(1））绝对对生物物利用用度：：血管外外给药药的AUC与与静注注定量量药物物后AUC之比。。作为为药动动学计计算用用。（四））表观观分布布容积积（Vd）药物在在体内内达到到平衡衡后，，按血血药浓浓度（（C））推测测体内内药物物总量量（A）在在理论论上应应占有有的液液体容容积，，即Vd=A（mg））/C（mg/L））意义：：主要估估计药药物在在体内内分布布的情情况，，Vd大，分分布广广，血血药浓浓度低低；反反之，，血药药浓度度高。。（五））半衰期期（halflife，t1/2）1.定定义义：指指血浆浆中