acei高血压合并ckd患者全面获益的选择

AmJKidneyDis,2002,39:S1-S246慢性肾脏病(CKD)概念肾脏损伤(血、尿成分异常、或影像学检查异常、或病理学检查异常)≥3个月，有或无肾小球滤过率(GFR)异常GFR＜60ml/min·1.73m2

≥3个月，有或无肾脏损伤证据

──引自：美国肾脏基金会2002年制订的K/DOQI“慢性肾脏病临床实践指南”CKD分期AmJKidneyDis,2002,39:S1-S246

分期

描述肾小球滤过率(ml/min/1.73m2)1肾功能正常≥902肾功能轻度下降60－893肾功能中度下降30－594肾功能重度下降15－295终末期肾病(ESRD）<15或透析JonJ.Snyder,etal.AmJNephrol2009;30:44–54.随着CKD的进展，高血压的患病率增高(NationalHealthandNutritionExaminationSurvey1999–2004)29%21%38%12%17%24%35%23%18%23%36%23%11%17%37%35%11%37%48%3%CKD分期无第1期第2期第3期第4期1009080706050403020100患者百分比(%)第2期第1期高血压前期

血压正常超过60%慢性肾病患者同时伴有血压升高近30%高血压患者伴发蛋白尿孙宁玲中国高血压病患者微量白蛋白尿检出的分析2009流行病学横断面研究方法,调查北京、上海等5个中心城市心内科及普通门诊5021例年龄18-75岁、无糖尿病史的原发性高血压患者28.8%的原发性高血压患者发生蛋白尿研究显示，超过一半合并高血压的CKD患者死于心血管疾病心血管疾病ESRD58%19%合并高血压的CKD患者死亡比例(%)K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforChronicKidneyDisease:Evaluation,Classification,andStratificationShulmanNB,etal.Hypertension,1989May;13(5Suppl):l80-93.高血压合并CKD患者发生CV死亡的数量

远超过因ESRD死亡的患者数量PREVEND研究：40,548例受试者，年龄28–75岁（Groningen地区）Hillegeetal.Circulation2002;106(14):1777–82

风险比CV死亡非CV死亡6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50尿白蛋白浓度(mg/L)

1 10 100 1,000尿白蛋白浓度(mg/L)

1 10 100 1000风险比6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50经校正的尿蛋白浓度与CV死亡及非CV死亡风险比的关系图虚线表示两者线性关系的95%CI。阴影区表示尿白蛋白浓度在20-200mg/L蛋白尿水平与心血管及非心血管死亡率显著相关15,350例GFR15-150ml/min/1.73m2的受试者采用Cox比例风险回归模型评价GFR与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的相关性。平均随访6.2年按GFR水平分成三组结果UnadjustedHazardRatio(95%CI)pValueAdjustedHazardRatio(95%CI)pValueASCVD*15-59ml/min/1.73m22.89(2.22,3.77),<0.0011.38(1.02,1.87),0.03860-89ml/min/1.73m21.22(1.07,1.40),0.0031.16(1.00,1.34),0.04590-150ml/min/1.73m21.0(reference)1.0(reference)DenovoASCVD†15-59ml/min/1.73m22.55(1.69,3.84),<0.0011.58(1.01,2.47),0.04760-89ml/min/1.73m21.24(1.03,1.50),0.0231.25(1.02,1.52),0.03190-150ml/min/1.73m21.0(reference)1.0(reference)RecurrentASCVD‡15-59ml/min/1.73m21.88(1.20,2.96),0.0061.53(0.95,2.47),0.07960-89ml/min/1.73m21.18(0.92,1.52),0.2011.12(0.85,1.48),0.40990-150ml/min/1.73m21.0(reference)1.0(reference)结果GFR作为一个连续变量ASCVD*(per10ml/min/1.73m2lowerGFR)1.14(1.10,1.18),<0.0011.05(1.02,1.09),0.006DenovoASCVD†(per10ml/min/1.73m2lowerGFR)1.11(1.06,1.17),<0.0011.07(1.01,1.12),0.015RecurrentASCVD‡

(per10ml/min/1.73m2lowerGFR)1.11(1.04,1.18),0.0011.06(0.99,1.13),0.114ManjunathG,etal.JAmCollCardiol2003;41(1):47-55.*ASCVD：动脉粥样硬化心血管疾病†DenovoASCVD：基线无ASCVD的人群发生ASCVD事件‡RecurrentASCVD：基线存在ASCVD的人群发生ASCVD事件GFR每降低10mL/min/1.73m2

心血管疾病危险增加5%高血压合并CKD患者的全面获益JNC72007ESC/ESH高血压指南K/DOQI慢性肾病高血压和降压药物指南保护肾脏，延缓肾病进展降低心血管疾病危险JNC7.AmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.全面获益的策略关键保护心脏保护肾脏全程降压阻断RAS全面获益的策略关键保护心脏保护肾脏全程降压阻断RAS降压治疗应贯穿临床事件链的始和终降压+具体辅助措施临床疾病心血管事件死亡危险因素亚临床靶器官损害高血压心绞痛，TIA，跛行，蛋白尿，GFR<60ml/minMI，卒中，CHF，ESRD

LVH，IMT，微量白蛋白尿，糖尿病代谢综合征血脂异常；IGT/新发糖尿病HypertensionUnit,etal.BloodPressure.2007;16:72–79.降压

+具体辅助措施降压+具体辅助措施降压

+具体辅助措施ESC肾脏和心血管风险管理建议共识Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.GFR

(mL/min/y)-14-12-10-8-6-4-209598101104107110113116119平均动脉压(mmHg)r

=0.69;P<.05未治疗高血压140/90130/859项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究降压治疗有效延缓肾病进展48%P<0.0158%P<0.0569%P<0.05PREVEND研究回顾性分析*,主要终点为复合心血管事件和死亡Boersma,Brit.J.Clin.Pharmacol(2006)65:723*校正年龄、性别、基线特征、降脂降血糖药物的使用和倾向评分降压治疗减少高血压伴肾损害患者

的心血管风险JAMA.2003;289:2560EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536ACEI：欧美指南适应症推荐

最多的降压药物对CKD患者进行评估是否患糖尿病肾病？或是否患非糖尿病肾病，任意一次尿总蛋白/肌酐比值≥200mg/g？是否能否使用ACEI或ARB，或增加其剂量否是否血压<130/80mmHg阶段性重新评估加用或增加ACEI、ARB剂量加用利尿剂或其它药物，或增加以上药物用量检测反应，包括蛋白尿，并控制不良反应是否是AmJKidneyDis,Feb2007;49(2Suppl2):S12-154K/DOQI慢性肾病患者高血压临床治疗指南指南7:药物治疗:CKD患者抗高血压药物的应用全面获益的策略关键保护心脏保护肾脏全程降压阻断RASRAS激活在肾脏损害中起重要作用交感神经系统激活RAS激活钠潴留血管舒张物质合成减少高血压致肾脏损害的病理机制LjutićD,etal.NephrolDialTransplant.2003Jul;18Suppl5:v28-30.WeirMR,etal.AmJHypertens.1999;12:205S–213S入球小动脉肾素致密斑出球小动脉ACE血管紧张素原血管紧张素原系膜细胞Ang

II受体血管紧张素Ⅱ导致肾脏损害

肾小球内压

肾小球和小管细胞肥大

蛋白尿成纤维和髓袢细胞增生

胶原和细胞外基质增加慢性、进展性肾脏损害GFR血管紧张素II内皮细胞ACE表达↑血管收缩炎症反应血栓形成↑VSMC生长,移行↑促炎症分子表达↑血小板聚集NO

↓灭活缓激肽AngII合成↑氧化应激↑内皮素1（强血管收缩剂）↑PAI-1打破血管纤溶平衡内皮功能损害的核心路径：血管内皮细胞ACE↑→AngII↑→通过氧化应激反应清除NO→破坏NO的血管保护作用心血管事件损伤(高胆固醇血症、吸烟、高血压、糖尿病等)CardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160PAI-1：纤溶酶原激活抑制因子1；VSMC：血管平滑肌细胞RAS上调导致内皮功能损害危险因素阶段

靶器官损害阶段临床疾病阶段终末疾病阶段

高血压其它危险因素颈动脉中内膜增厚冠状动脉病变血管内皮功能紊乱左室肥厚心绞痛心肌梗塞脑卒中肾脏损害心力衰竭肾功能衰竭卒中后功能障碍死亡内皮功能紊乱是临床事件起始的标志血管高血压↓感染↓氧化应激↓细胞增殖↓纤维化↓

重构↓

醛固酮分泌↓衰老↓

血管收缩↓

血管内皮功能↑

血管舒张↑分化↑肥厚↓

纤维化↓房颤↓重构↓

氧化应激↓

心功能↑

高血压↓

初发糖尿病↓

微量白蛋白尿↓

蛋白尿↓

肾小球滤过率↑心脏肾脏HypertensionResearch(2009)32,229–237.RAS抑制剂RAS阻断与心肾疾病

扩张血管

ProstacyclinNOtPA

收缩血管

ICAM-1,VCAM-1生长因子氧自由基形成

PAI-1

平滑肌细胞增生基质降解对抗血管紧张素II作用的蛋白缓激肽血管紧张素II无活性肽血管紧张素I--ACEIFerrariR.ExpertRevCardiovascTher.2005;3:15-29.

内皮功能异常炎症反应凝血动脉粥样硬化ACEI：同时干预RAS和KKS系统，

发挥双系统保护作用JulieChaoandLeeChao.ExpPhysiol.2005;90(3):291-298.效应缓激肽肾脏功能↑肾小球肥大↓肾小球纤维化↓肾脏细胞凋亡↓炎症↓组织激肽释放酶低分子量激肽原激肽激肽B2受体NO/cGMP，cAMP高血压肾脏受损心脏重建再狭窄卒中卒中、心血管和肾脏功能不全ACEIACEI通过增加缓激肽为心肾提供保护NEnglJMed2004;351:1941-51.危险人数ACEI使用者601503469441417399380311226非ACEI使用者603463424405376357338270188BENEDICT:

ACEI显著降低

微量蛋白尿的发生率微白蛋白尿患者比例(％)ACEI使用者非ACEI使用者微白蛋白尿患者比例(％)随访（月）061218

2430364248P<0.001基线SBP∆SBP基线DBP∆DBP雷米普利149.8-5.8mmHg92.4-4.2mmHg安慰剂148.0-3.4mmHg91.3-3.4mmHg061218243036100806040200雷米普利安慰剂P=0.02TheGISENGroup.Lancet.1997;349:1857–1863.未达复合终点的患者百分率*(%)*复合终点=血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰REIN研究:ACEI降低肌酐倍增或终末期肾衰风险NEnglJMed.2000;342:145-153.减低22%p<0.0015001000150050010000.200.150.100.050.00000到达主要终点患者%随访天数安慰剂雷米普利*随机、双盲、安慰剂对照研究。入组9297例患者随机接受雷米普利10mg/d或安慰剂。平均随访4.5年。HOPE研究是一个2

×2因子的随机对照试验,同时评估雷米普利和维他命D。主要终点:心肌梗死、脑卒中或心血管死亡。HOPE研究：ACEI使高危高血压者心血管风险减少卡托普利佐芬普利贝那普利西拉普利依那普利咪达普利赖诺普利培哚普利喹那普利雷米普利螺普利群多普利福辛普利巯基类膦酸基类羧基类不同ACEI应如何选择?选择的依据机制证据VanKats等报道，肾组织AngⅡ浓度是循环中AngⅡ浓度的60～100倍，其中85%为器官局部产生，仅15%来源于循环（由AT1R介导摄取）vanKatsJP,etal.KidneyInt,2001,60:2311-2317肾脏AngⅡ浓度极高AmJCardiol2001;88(suppl):1L–20LACEI的组织亲和力：影响靶器官

保护功效的重要因素ACEI欧美专家共识“每种ACEI均有独特的药代动力学特性，导致临床疗效有所不同。影响ACEI临床疗效最重要的药理学特性是药物与组织ACE的亲和力”

血浆

喹那普利、贝那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20LACEI在血浆和组织中的亲和力排序高低组织贝那普利、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利AndersonTJ,etal.JAmCollCardiol.2000;35:60-66BANFF试验：高组织亲和力ACEI

更好改善血管内皮功能只有喹那普利组FMD较基线有显著改变(p<0.02)，其余三种药均无显著改变2.8平均血流介导舒张(%)2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利(20mg)依那普利(10mg)氨氯地平(5mg)*p<0.02*氯沙坦(50mg)高组织亲和力的ACEI显著改善动脉功能131197531-1(%)安慰剂卡托普利替米沙坦P=NS喹那普利P<0.001P=NSP=NSP<0.001FMD前后AznaouridisKA.etal.JournalofHumanHypertension;2007:21:654-663并非所有ACEI均带来相似的靶器官保护收益—高危心血管病患者ACEI的类效应研究HebertPL等于美国高血压协会第22界年会发表的文章目的:不同ACEI是否对高危心血管疾病患者有同样的收益方法：采用HOPE研究的排除标准入选患者和ACEI：共10,959例患者雷米普利组(2,243)→对照组依那普利组(4408)贝那普利组(2839)卡托普利组(1469)主要终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率HebertPL,2007,TheASH22ndAnnualScientificMeetingandExposition危险升高17%危险升高30%主要终点发生危险比雷米普利依那普利卡托普利贝那普利1(对照)1.041.171.3HebertPL,2007,TheASH22ndAnnualScientificMeetingandExposition与雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危险升高30%(p=0.001)依那普利与雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危险升高17%(p=0.018)卡托普利结果：组织亲和力越高，收益更多贝那普利与雷米普利无显著性差异(p=0.0624)且优于依那普利(p=0.026)和卡托普利(p=0.001)贝那普利与雷米普利无显著性差异(p=0.0624)且优于依那普