世界最佳新药注册程序：欧洲法规与中国相关法规的比较课件

世界最佳新药注册程序

欧洲法规

与中国相关法规的比较-中国首个自主知识产权一类新药-国际开发的具体实践世界最佳新药注册程序

欧洲法规

与中国相关法规的比较-中国首

·

目前主要合作伙伴DyaxCorp.,辉凌制药有限公司（FerringPharmaceuticals），博福-益普生(Ipsen-Beaufour)，DrReddy’sLaboratoriesLtd,赛诺菲－圣德拉堡(Sanofi-Synthélabo)，上海药物研究所(SIMM)，Tulane大学，YakultHonshaCo.,Ltd.DebiopharmS.A.

Lausanne

Switzerland

&GalenicUnit

Gland德彪药物公司

DrugdevelopmentEvaluationLicensing-InRegistrationLicensing-out主攻新药开发及在世界范围的注册:德彪药物公司创立于1979年，总部设址瑞士洛桑。专门进行新药的寻找、开发、转让及后续产品的系列化研究。

·

专利的管理:专利是新药国际开发的前提保障。经验丰富、实力雄厚的专利部对合同项目进行全面的资金维护、条款修改、行政运作，以期得到最佳保护。·

项目寻求方向:

德彪药物公司寻求与科研工作者、科研机构、医药生物技术公司的广泛合作，受让某一项目的专利权，研制开发成产品后再转让给其它公司进行商业推广。德彪药物公司主要从事抗癌、免疫、内分泌、中枢神经系统及其它严重慢性疾病领域的新药开发。·

项目管理当合作课题立项后，即成立由各方面专业人士组成的工作小组，全面开展工作，用最快的速度获得北美、欧洲、日本等主要市场的上市许可。

·

与发明者共享利益德彪药物公司不直接从事市场销售，因此可以便捷快速地获得上市许可并占领主要国家的市场，为项目成功提供最直接有力保障。上市产品所获得的利益将由德彪药物公司与发明者共享。·

目前主要合作伙伴DebiopharmS.A.

La中国具有几千年应用天然药物的历史。实现中西药学的通融，开发出既吸取传统医学精华又接通国际法规的现代新药，正是中国近世几代制药人的梦想。随着中国加入WTO，开发具有自主知识产权的新药，更成为中国研究机构和制药工业的当务之急。但一个一类化学新药从开发到上市，一般要历经十年，耗资数亿，单靠一个研究所或一个厂家往往力不从心，或囿于后续资金匮乏，或因为体制观念束缚，很难及时顺利地实现科研成果产业化，甚至开发了几十年的“新药”还“蛟龙无水困沙滩”。在这种情况下，促成中国药业与国际科研机构和制药企业的直接合作，借用国外先进的经验技术及雄厚的财力，使中国新药的开发从一开始即纳入国际注册程序和全球市场运作大背景，不失为中国药业“借船出海”的一条新路。瑞士德彪集团多年来一直致力于与中国科研机构、制药企业的紧密型合作。我们敢于并甘于孜孜于此皆缘于一点：对中国制药工业的发展及合作双方的互利前景充满信心。

德彪德彪为什么来

到

中国？中国具有几千年应用天然药物的历史。实现中西药学的通融，开发出

充分起好桥梁作用。在中外合作中，由于历史背景、文化渊源的差异，一些语言方式、行文习惯的细节有时会影响到合作的融洽和进展。德彪中国部则协助中外多方面为各个研究课题提供了细节服务，让各方人士始终以最佳状态开发中国的新药课题。

德彪药物中国部德彪药业中国部于1994年3月创立，自成立至今，中国部完成了以下几项重大项目:成功通过了一类抗癌药草酸铂在中国的上市注册，并按国际临床研究规范(GCP)标准，组织了在中国15家医院的114例晚期大肠癌临床验证。该次临床试验的实施过程和总结报告，已成为国内临床肿瘤界公认的GCP实施典型范例。与中国癌症基金会共同创办了德彪－CCRF中国奖与中国科研人员进行广泛接触，确立了十多个有合作开发前景的项目。其中进入实质性签约并正式启动的有两项，德彪公司已投资数百万美元。根据合同项目的需要，分别参与完成了毒理学、药代动力学、稳定性试验及临床研究等多项研究。向国内科研机构和制药企业引进了国际新药注册培训、咨询、推介。德彪药物中国部德彪药业中国部于1994年3月创立，自成立至新药研究与开发最昂贵项目耗时最长国界最分明新药研究与开发最昂贵项目从苗头分子到上市新药：机会＝万分之一Theoverallattritionratefordevelopingadrugiscurrentlycalculatedtobe10,000:1.Theaveragesbreakdownroughlyasfollows:Chemistrywillsendanaverageof10,000NewChemicalEntitiestopharmacologyandsafetyfortesting.Only10%ofthesewillpassthecriteriaofactivityandlackoftoxicsideeffectswhicharesetbythestudyteam.Ofthe1,000whichareapprovedforclinicalstudy,1%willshowthecombinedsafetyandefficacyneededintheclinic.NDAsubmissionswillbepreparedforthisgroupwhichwillbesenttotheFDAforreview.Only10%ofthese,onaverage,willpassthereviewprocess.Theproblemsencounteredineachofthesephaseswillbeexploredindetailinsubsequentsections.从苗头分子到上市新药：机会＝万分之一Theoverall新药开发的成本：计算方法一Thecostofthisprocesshasincreasedsignificantlyduringthepastthirty-fouryears.UsingindustryaveragesreportedtothePharmaceuticalResearchandManufacturer'sAssociation,thecostofdrugdevelopmenthasincreasedfrom$4millionin1962toover$450-$700millionin2000.Asignificantamountofthisincreasehasbeenattributedtocompliancewithregulatoryrequirements.

新药开发的成本：计算方法一Thecostofthis新药开发的成本：计算方法二新药开发的成本：计算方法二新药开发的主要阶段：新药开发的主要阶段：中国新药在国际上的地位“0”中国新药在国际上的地位“0”中国新药走向国际的努力：“0”“1”中国新药走向国际的努力：“0”“1”中国首个自主知识产权一类新药的

国际开发具体实践中科院上海药物所SIMMZT－11999年德彪奖一等奖1999年12月合作意向书2000年4月合作合同瑞士德彪药业DEBIO中国首个自主知识产权一类新药的

国际开发具体实践中科院ZT－DEBIO-SIMM合作合同的工作框架及进度设想Before2000年2001年2002年SIMM药效学研究全套毒理(鼠6月、猴9月)、药代、放标、免疫试验等9项I期临床DEBIO资金原料采购、ZT－1半合成技术实施、GMP生产临床用药剂型的稳定性、毒理学、建立药代动力学方法I期临床DEBIO-SIMM合作合同的工作框架及进度设想Before为什么ZT－1被德彪选中

并全力投入进行国际开发?中国传统中药中发现的活性成分：石杉碱甲经半合成化学修饰后毒性降低10倍申请有国际专利(曾与某日本企业合作阶段)先导化合物已有临床应用适应症符合人类健康的进展状况为什么ZT－1被德彪选中

并全力投入进行国际开发?中ZT－1的实际进展情况外方DEBIO：2002年1月17日：I期临床报告呈递伦理委员会2002年3月12日：I期临床首次剂量给药2003年4月：完成4项I期临床2003年6月：筹划II期临床2003年9月30日：FDA－pre－INDmeeting2003年10月：II期临床参试单位讨论会2004年元月：II期临床首次给药2004年2月：FDA－INDmeeting中方：SIMM＋扬子江2002年3月：报批材料送入中检所2002年9月：报批材料送入药审办2003年1月：I期临床批文2003年8月：I期临床开始ZT－1的实际进展情况外方2002年1月17日：I期临床报告为什么欧洲的开发进度后来居上，超过了中国的开发进度？为什么欧洲的开发进度后来居上，中国新药注册法规：依序前进急毒、长毒(6－9月)药代动力学放射标记I期临床单次给药、多次给药临床药代II期临床时间表:2000200220032004中国新药注册法规：依序前进急毒、长毒(6－9月)I期临欧洲新药注册法规：交替前进时间表:20052002200320041个月毒理PK方法单次给药I期临床，临床药代3-6个月毒理，动物PKI期多次给药II期临床12个月毒理放射标记III期临床欧洲新药注册法规：交替前进时间表:2005200220032I期临床与毒理学的关系中国I期临床：严进宽出欧洲I期临床：宽进严出全套毒理学药代动力学放射标记结果：凡进入I期的就一定要硬着头皮走下去四周毒理了解新药在人体的安全范围和临床药代特点结果：判定GO/NONGO的重要依据I期临床与毒理学的关系中国I期临床：严进宽出

EvaluationofMedicinesforHumanUse

London,16November2000CPMP/ICH/286/95modificationICHM3(M)NON-CLINICALSAFETYSTUDIESFORTHECONDUCTOFHUMANCLINICALTRIALSFORPHARMACEUTICALS

NOTEFORGUIDANCEONNON-CLINICALSAFETYSTUDIESFORTHECONDUCTOFHUMANCLINICALTRIALSFORPHARMACEUTICALS

EvaluationofMedicinesforHTable1:DurationofRepeatedDoseToxicityStudiestoSupportPhaseIandIITrialsinEUandPhaseI,IIandIIITrialsintheUSandJapan*DurationofClinicalTrialsMinimumDurationofRepeatedDoseToxicityStudies

RodentsNon-rodentsSingleDose2weeks**2weeksUpto2weeks2weeks**2weeksUpto1month1month1monthUpto3months3months3monthsUpto6months6months6months***>6months6monthsChronic**** InJapan,iftherearenoPhaseIIclinicaltrialsofequivalentdurationtotheplannedPhaseIIItrials,conductoflongerdurationtoxicitystudiesisrecomenndedasgiveninTable2.** IntheUS,asanalternativeto2weekstudies,singledosetoxicitystudieswithextendedexaminationscansupportsingle-dosehumantrials.*** See(11).Datafrom6monthsofadministrationinnon-rodentsshouldbeavailablebeforetheinitiationofclinicaltrialslongerthan3months.Alternatively,ifapplicable,datafroma9monthsnon-rodentstudyshouldbeavailablebeforethetreatmentdurationexceedsthatwhichissupportedbytheavailabletoxiciyistudies.Table1:DurationofRepeatedTable2:DurationofRepeatedDoseToxicityStudiestoSupportPhaseIIITrialsintheEUandMarketinginallRegions*DurationofClinicalTrialsMinimumDurationofRepeatedDoseToxicityStudies

RodentsNon-rodentsUpto2weeks1month1monthUpto1month3months3monthsUpto3months6months3months>3months6monthsChronic*** TheaboveTablealsoreflectstheMarketingrecommendationsinthe3Regionsexceptthatachronicnon-rodentstudyisrecommendedforclinicaluse>1month.**See(11)Table2:DurationofRepeated欧洲I期临床研究结果：揭示了ZT－1的作用机理石杉碱甲为有效活性成分ZT－1作为前药匀速缓慢释放石杉碱甲为继续开发提供了证据欧洲I期临床研究结果：揭示了ZT－1的作用机理石杉碱甲为有效SIMM动物毒理学结果：LD50(HupA)=4.98mgLD50(ZT-1)=56.6mgDEBIO人体药代动力学结果：SIMM动物毒理学结果：LD50(HupA)=4.9ZT-1:Phase1:PreliminaryresultsZT-1:Phase1:PreliminaryresZT-1:Phase1:PreliminaryresultsZT-1:Phase1:PreliminaryresZT-1:Phase1:PreliminaryresultsZT-1:Phase1:PreliminaryresDEBIO一鼓作气，完成4项I期临床：单剂量安全范围与临床PK单剂量与进食时间的临床PK单剂量与东莨菪碱造一过性记忆障碍后的记忆恢复暨与Donepezil比较多剂量安全范围与临床PK在掌握了ZT－1人体应用时的主要药学特征的基础上决定继续前进。DEBIO一鼓作气，完成4项I期临床：单剂量安全范围与临床PII)动物药代动力学的最佳时机中国法规：申请I期临床之前必须完成欧洲法规：I期临床之后，或II期临床进行中间II)动物药代动力学的最佳时机中国法规：申请I期临床之ZT－1药代动力学SIMMDEBIO委托天津药物研究院进行动物药代委托法国CEA进行临床药代动力学的方法建立及Validation2001年4月：发现ZT－1在血中不稳定，采样后仍会继续分解，常规方法无法正确反映每个时间点的血样浓度只有采取血样还原法，才能正确测定ZT－1的药代数据部分重复动物药代申请I期临床还原法用于I期临床药代动物药代动力学ZT－1药代动力学SIMMDEBIO委托天津药物研究院进行欧洲目前进行中的动物药代动力学数据表明：

ZT－1的动物药代与人体药代机制不相等同欧洲目前进行中的动物药代动力学数据表明：

ZT－1的动物III)放射标记测试动物ADML的最佳时机中国法规：必须在申请I期临床之前完成欧洲法规：可在II期临床或III期临床进行期间完成III)放射标记测试动物ADML的最佳时机中国法规：必须在ZT－1SIMMDEBIO委托上海NAI进行标记在侧链Shiff碱申请I期临床费用：40万人民币 20万美元实质：无的放矢 有的放矢个人评价：标记阑尾 标记心脏I期临床标记HuperzineAZT－1SIMMDEBIO委托上海NAI进行标记在侧链ShiIV)专家意见在新药开发全过程中的作用专家意见药审部门企业、研发单位全套临床前研究材料行政决定中国模式：IV)专家意见在新药开发全过程中的作用专家意见药审部门企业专家意见药审部门企业、研发单位行政决定欧洲模式：新药专家意见药审部门企业、研发单位行政决定欧洲模式：新药ZT－1立项之前：是否进行国际开发专家讨论会：GOMeToo的药物有否注册的可能？HupA在美国的Dietsupplement销售，ZT－1是否有注册空间？ZT－1立项之前：是否进行国际开发专家讨论会：GOMeToZT－1的化学问题(纯品中含5％的结晶乙醇)SIMM2002年9月送材料入审评中心官员认为：乙醇是问题之一允许进入I期临床明确给予根据法规的准确答复(药用限量＝5mg/日)DEBIO2000年初征求专家意见GO时间差＝33个月ZT－1的化学问题SIMM2002年9月送材料入审评中心官员欧洲特点：专家意见贯穿于整个新药开发的各个环节专家的职责就是指导企业依照法规进行新药开发早期评议，随时中止，是减少浪费的最好方法欧洲特点：中国模式：企业、研发单位全套临床前材料中检所质量检验YES新药审评中心专家意见临床许可NO一夫当关，万夫莫开V)质量检验部门在新药报批上的参与时机与参与程度中国模式：企业、研发单位全套临床前材料中检所质量检验YES新欧洲模式：企业、研发中心(药效学、GMP证书、初步毒理)伦理委员会：I期临床伦理委员会：II期临床伦理委员会：III期临床药政当局申请注册必要时检验部门审核(法国Montpellier)深入毒理、PK等深入毒理欧洲模式：企业、研发中心伦理委员会：I期临床伦理委员会：IZT-1及其相关物质的检测：正相HPLC还是反相HPLC？

正相HPLC反相HPLC要求使用方：中检所上海药物所德彪药业＝普通制剂实验室

＝缓释制剂实验室

＝合成厂家质检室(Sochinaz)优点：流动相不含水，可以保证ZT－1样品的稳定性。可以精确地把ZT－1与其它相关物质分离并定量，其中包括石杉碱甲、5－Cl－O－Vanillin，5－去氯－ZT－1等。缺点：无法把ZT－1中的最主要相关物质石杉碱甲分离并定量。普通方法的流动相含水，有可能造成ZT－1样品在分析过程中的降解。结论：采用正相色谱才能保证ZT－1的质量。采用优化方法，即保证ZT－1样品无降解，又精确分离定量，最客观地反映ZT－1及其相关物质。中检所报告仍要使用正相HPLC上海药物所不知道该再准备什么样的材料来证实反相HPLC是正确的。现状：ZT-1及其相关物质的检测：正相HPLC还是反相HPLC？

ZT－1作为I类新药：到底要多纯？中检所认为ZT－1有质量问题的图谱：未放大前放大后ZT－1作为I类新药：到底要多纯？中检所认为ZT－1有质量问ZT－1作为I类新药：到底要多纯？中检所认为ZT－1有质量问题的图谱瑞士SOCHINAZ图谱ZT－1作为I类新药：到底要多纯？中检所认为ZT－1有质量问中方ZT－1进展拖延的重要原因之一：在中检所的滞留:2002年3月－2002年11月中方ZT－1进展拖延的重要原因之一：在中检所的滞留:200VI)ZT－1国际开发过程中，中外企业的关系：

是敌是友？ZT－1:一药三方模式：上海药物所德彪药业国际开发扬子江药业国内开发？？？VI)ZT－1国际开发过程中，中外企业的关系：

一女两嫁：是有伤风雅还是最佳模式根据德彪已完成的I期临床结果为中方设计的方案遭到否决，原因不明，被视为“别有用心”德彪与扬子江遇到的问题：遗憾！联合开发：要以相互信任为基础指责德彪“不平等”：事实上，无论资金投入、技术力量、 进展速度，在德彪与扬子江之间无法画等号要求药物所向德彪“保密”：忘记了中国报批资料中的长毒、药代等均为德彪投资的数据无法建立正常的交流一女两嫁：是有伤风雅还是最佳模式根据德彪已完成的I期临床结果还可以深入讨论的问题：如何做好I类新药的I期临床研究安全范围与临床药代的关系正确利用I期临床政府、企业之间的透明性交流还可以深入讨论的问题：如何做好I类新药的I期临床研究结论一德彪药业：得天独厚，享受新药开发的最佳模式－欧洲法规以最优化的方式、最简捷的通路、最正确的手段来完成开发以“项目”为最高利益，寻找最佳伙伴委托完成各项攻关项目结论一德彪药业：结论二德彪对中国方面就ZT－1开发上的印象：质量差：德彪投资的11项临床前研究不 能用于FDA报批进度慢结论二德彪对中国方面就ZT－1开发上的印象：结论三最重要指标新药开发三大要素：技术力量资金时间结论三最重要指标新药开发三大要素：建议一恳请政府支持以上海药物所为核心的ZT－1开发项目，

解决迫在眉睫的重大问题现有的天然采收将很快导致“坐吃山空”大面积种植：建立为世界服务的原料基地行政干预：杜绝报跳水价、自相残杀的现象问题之一：资源建议一恳请政府支持以上海药物所为核心的ZT－1开发项目，

千层塔原料需求预测2007年2009年预计用药患者50万人100万人石杉碱甲需要量(以每日1mgZT-1计)110kg220kg千层塔干药材年需求量1540吨3080吨千层塔原料需求预测2007年2009年预计用药患者50万人1千层塔资源调查2003年12月18日贵州惠水县考查:千层塔资源调查2003年12月18日贵州惠水县考查:世界最佳新药注册程序：欧洲法规与中国相关法规的比较课件世界最佳新药注册程序：欧洲法规与中国相关法规的比较课件建议二问题之二：生产单位的GMP化恳请政府支持以上海药物所为核心的ZT－1开发项目，

解决迫在眉睫的重大问题SIMM与高扬制药联合一直提供优质原料产品(HupA99.7%)DEBIO以SIMM提供的提取流程为基本资料根据欧洲法规，德彪的制药部门应对原料提供者进行GMP的Inspection谁能出面支持进行GMP化？建议二问题之二：生产单位的GMP化恳请政府支持以上海药物所为国际化的趋势：你中有我，我中有你上海药物所专利权人ZT－1德彪药业国际开发药材种植原料GMP中国政府正确摆位：建立良性循环国际化的趋势：你中有我，我中有你上海药物所专利权人ZT－1德建议三以ZT－1为纲带动周边工程树立一面旗帜为中国人、中国医药事业争口气建议三以ZT－1为纲如有冒犯，请予赐教谨呈一片透明的真诚鞠利雅叩谢如有冒犯，请予赐教世界最佳新药注册程序

欧洲法规

与中国相关法规的比较-中国首个自主知识产权一类新药-国际开发的具体实践世界最佳新药注册程序

欧洲法规

与中国相关法规的比较-中国首

·

目前主要合作伙伴DyaxCorp.,辉凌制药有限公司（FerringPharmaceuticals），博福-益普生(Ipsen-Beaufour)，DrReddy’sLaboratoriesLtd,赛诺菲－圣德拉堡(Sanofi-Synthélabo)，上海药物研究所(SIMM)，Tulane大学，YakultHonshaCo.,Ltd.DebiopharmS.A.

Lausanne

Switzerland

&GalenicUnit

Gland德彪药物公司

DrugdevelopmentEvaluationLicensing-InRegistrationLicensing-out主攻新药开发及在世界范围的注册:德彪药物公司创立于1979年，总部设址瑞士洛桑。专门进行新药的寻找、开发、转让及后续产品的系列化研究。

·

专利的管理:专利是新药国际开发的前提保障。经验丰富、实力雄厚的专利部对合同项目进行全面的资金维护、条款修改、行政运作，以期得到最佳保护。·

项目寻求方向:

德彪药物公司寻求与科研工作者、科研机构、医药生物技术公司的广泛合作，受让某一项目的专利权，研制开发成产品后再转让给其它公司进行商业推广。德彪药物公司主要从事抗癌、免疫、内分泌、中枢神经系统及其它严重慢性疾病领域的新药开发。·

项目管理当合作课题立项后，即成立由各方面专业人士组成的工作小组，全面开展工作，用最快的速度获得北美、欧洲、日本等主要市场的上市许可。

·

与发明者共享利益德彪药物公司不直接从事市场销售，因此可以便捷快速地获得上市许可并占领主要国家的市场，为项目成功提供最直接有力保障。上市产品所获得的利益将由德彪药物公司与发明者共享。·

目前主要合作伙伴DebiopharmS.A.

La中国具有几千年应用天然药物的历史。实现中西药学的通融，开发出既吸取传统医学精华又接通国际法规的现代新药，正是中国近世几代制药人的梦想。随着中国加入WTO，开发具有自主知识产权的新药，更成为中国研究机构和制药工业的当务之急。但一个一类化学新药从开发到上市，一般要历经十年，耗资数亿，单靠一个研究所或一个厂家往往力不从心，或囿于后续资金匮乏，或因为体制观念束缚，很难及时顺利地实现科研成果产业化，甚至开发了几十年的“新药”还“蛟龙无水困沙滩”。在这种情况下，促成中国药业与国际科研机构和制药企业的直接合作，借用国外先进的经验技术及雄厚的财力，使中国新药的开发从一开始即纳入国际注册程序和全球市场运作大背景，不失为中国药业“借船出海”的一条新路。瑞士德彪集团多年来一直致力于与中国科研机构、制药企业的紧密型合作。我们敢于并甘于孜孜于此皆缘于一点：对中国制药工业的发展及合作双方的互利前景充满信心。

德彪德彪为什么来

到

中国？中国具有几千年应用天然药物的历史。实现中西药学的通融，开发出

充分起好桥梁作用。在中外合作中，由于历史背景、文化渊源的差异，一些语言方式、行文习惯的细节有时会影响到合作的融洽和进展。德彪中国部则协助中外多方面为各个研究课题提供了细节服务，让各方人士始终以最佳状态开发中国的新药课题。

德彪药物中国部德彪药业中国部于1994年3月创立，自成立至今，中国部完成了以下几项重大项目:成功通过了一类抗癌药草酸铂在中国的上市注册，并按国际临床研究规范(GCP)标准，组织了在中国15家医院的114例晚期大肠癌临床验证。该次临床试验的实施过程和总结报告，已成为国内临床肿瘤界公认的GCP实施典型范例。与中国癌症基金会共同创办了德彪－CCRF中国奖与中国科研人员进行广泛接触，确立了十多个有合作开发前景的项目。其中进入实质性签约并正式启动的有两项，德彪公司已投资数百万美元。根据合同项目的需要，分别参与完成了毒理学、药代动力学、稳定性试验及临床研究等多项研究。向国内科研机构和制药企业引进了国际新药注册培训、咨询、推介。德彪药物中国部德彪药业中国部于1994年3月创立，自成立至新药研究与开发最昂贵项目耗时最长国界最分明新药研究与开发最昂贵项目从苗头分子到上市新药：机会＝万分之一Theoverallattritionratefordevelopingadrugiscurrentlycalculatedtobe10,000:1.Theaveragesbreakdownroughlyasfollows:Chemistrywillsendanaverageof10,000NewChemicalEntitiestopharmacologyandsafetyfortesting.Only10%ofthesewillpassthecriteriaofactivityandlackoftoxicsideeffectswhicharesetbythestudyteam.Ofthe1,000whichareapprovedforclinicalstudy,1%willshowthecombinedsafetyandefficacyneededintheclinic.NDAsubmissionswillbepreparedforthisgroupwhichwillbesenttotheFDAforreview.Only10%ofthese,onaverage,willpassthereviewprocess.Theproblemsencounteredineachofthesephaseswillbeexploredindetailinsubsequentsections.从苗头分子到上市新药：机会＝万分之一Theoverall新药开发的成本：计算方法一Thecostofthisprocesshasincreasedsignificantlyduringthepastthirty-fouryears.UsingindustryaveragesreportedtothePharmaceuticalResearchandManufacturer'sAssociation,thecostofdrugdevelopmenthasincreasedfrom$4millionin1962toover$450-$700millionin2000.Asignificantamountofthisincreasehasbeenattributedtocompliancewithregulatoryrequirements.

新药开发的成本：计算方法一Thecostofthis新药开发的成本：计算方法二新药开发的成本：计算方法二新药开发的主要阶段：新药开发的主要阶段：中国新药在国际上的地位“0”中国新药在国际上的地位“0”中国新药走向国际的努力：“0”“1”中国新药走向国际的努力：“0”“1”中国首个自主知识产权一类新药的

国际开发具体实践中科院上海药物所SIMMZT－11999年德彪奖一等奖1999年12月合作意向书2000年4月合作合同瑞士德彪药业DEBIO中国首个自主知识产权一类新药的

国际开发具体实践中科院ZT－DEBIO-SIMM合作合同的工作框架及进度设想Before2000年2001年2002年SIMM药效学研究全套毒理(鼠6月、猴9月)、药代、放标、免疫试验等9项I期临床DEBIO资金原料采购、ZT－1半合成技术实施、GMP生产临床用药剂型的稳定性、毒理学、建立药代动力学方法I期临床DEBIO-SIMM合作合同的工作框架及进度设想Before为什么ZT－1被德彪选中

并全力投入进行国际开发?中国传统中药中发现的活性成分：石杉碱甲经半合成化学修饰后毒性降低10倍申请有国际专利(曾与某日本企业合作阶段)先导化合物已有临床应用适应症符合人类健康的进展状况为什么ZT－1被德彪选中

并全力投入进行国际开发?中ZT－1的实际进展情况外方DEBIO：2002年1月17日：I期临床报告呈递伦理委员会2002年3月12日：I期临床首次剂量给药2003年4月：完成4项I期临床2003年6月：筹划II期临床2003年9月30日：FDA－pre－INDmeeting2003年10月：II期临床参试单位讨论会2004年元月：II期临床首次给药2004年2月：FDA－INDmeeting中方：SIMM＋扬子江2002年3月：报批材料送入中检所2002年9月：报批材料送入药审办2003年1月：I期临床批文2003年8月：I期临床开始ZT－1的实际进展情况外方2002年1月17日：I期临床报告为什么欧洲的开发进度后来居上，超过了中国的开发进度？为什么欧洲的开发进度后来居上，中国新药注册法规：依序前进急毒、长毒(6－9月)药代动力学放射标记I期临床单次给药、多次给药临床药代II期临床时间表:2000200220032004中国新药注册法规：依序前进急毒、长毒(6－9月)I期临欧洲新药注册法规：交替前进时间表:20052002200320041个月毒理PK方法单次给药I期临床，临床药代3-6个月毒理，动物PKI期多次给药II期临床12个月毒理放射标记III期临床欧洲新药注册法规：交替前进时间表:2005200220032I期临床与毒理学的关系中国I期临床：严进宽出欧洲I期临床：宽进严出全套毒理学药代动力学放射标记结果：凡进入I期的就一定要硬着头皮走下去四周毒理了解新药在人体的安全范围和临床药代特点结果：判定GO/NONGO的重要依据I期临床与毒理学的关系中国I期临床：严进宽出

EvaluationofMedicinesforHumanUse

London,16November2000CPMP/ICH/286/95modificationICHM3(M)NON-CLINICALSAFETYSTUDIESFORTHECONDUCTOFHUMANCLINICALTRIALSFORPHARMACEUTICALS

NOTEFORGUIDANCEONNON-CLINICALSAFETYSTUDIESFORTHECONDUCTOFHUMANCLINICALTRIALSFORPHARMACEUTICALS

EvaluationofMedicinesforHTable1:DurationofRepeatedDoseToxicityStudiestoSupportPhaseIandIITrialsinEUandPhaseI,IIandIIITrialsintheUSandJapan*DurationofClinicalTrialsMinimumDurationofRepeatedDoseToxicityStudies

RodentsNon-rodentsSingleDose2weeks**2weeksUpto2weeks2weeks**2weeksUpto1month1month1monthUpto3months3months3monthsUpto6months6months6months***>6months6monthsChronic**** InJapan,iftherearenoPhaseIIclinicaltrialsofequivalentdurationtotheplannedPhaseIIItrials,conductoflongerdurationtoxicitystudiesisrecomenndedasgiveninTable2.** IntheUS,asanalternativeto2weekstudies,singledosetoxicitystudieswithextendedexaminationscansupportsingle-dosehumantrials.*** See(11).Datafrom6monthsofadministrationinnon-rodentsshouldbeavailablebeforetheinitiationofclinicaltrialslongerthan3months.Alternatively,ifapplicable,datafroma9monthsnon-rodentstudyshouldbeavailablebeforethetreatmentdurationexceedsthatwhichissupportedbytheavailabletoxiciyistudies.Table1:DurationofRepeatedTable2:DurationofRepeatedDoseToxicityStudiestoSupportPhaseIIITrialsintheEUandMarketinginallRegions*DurationofClinicalTrialsMinimumDurationofRepeatedDoseToxicityStudies

RodentsNon-rodentsUpto2weeks1month1monthUpto1month3months3monthsUpto3months6months3months>3months6monthsChronic*** TheaboveTablealsoreflectstheMarketingrecommendationsinthe3Regionsexceptthatachronicnon-rodentstudyisrecommendedforclinicaluse>1month.**See(11)Table2:DurationofRepeated欧洲I期临床研究结果：揭示了ZT－1的作用机理石杉碱甲为有效活性成分ZT－1作为前药匀速缓慢释放石杉碱甲为继续开发提供了证据欧洲I期临床研究结果：揭示了ZT－1的作用机理石杉碱甲为有效SIMM动物毒理学结果：LD50(HupA)=4.98mgLD50(ZT-1)=56.6mgDEBIO人体药代动力学结果：SIMM动物毒理学结果：LD50(HupA)=4.9ZT-1:Phase1:PreliminaryresultsZT-1:Phase1:PreliminaryresZT-1:Phase1:PreliminaryresultsZT-1:Phase1:PreliminaryresZT-1:Phase1:PreliminaryresultsZT-1:Phase1:PreliminaryresDEBIO一鼓作气，完成4项I期临床：单剂量安全范围与临床PK单剂量与进食时间的临床PK单剂量与东莨菪碱造一过性记忆障碍后的记忆恢复暨与Donepezil比较多剂量安全范围与临床PK在掌握了ZT－1人体应用时的主要药学特征的基础上决定继续前进。DEBIO一鼓作气，完成4项I期临床：单剂量安全范围与临床PII)动物药代动力学的最佳时机中国法规：申请I期临床之前必须完成欧洲法规：I期临床之后，或II期临床进行中间II)动物药代动力学的最佳时机中国法规：申请I期临床之ZT－1药代动力学SIMMDEBIO委托天津药物研究院进行动物药代委托法国CEA进行临床药代动力学的方法建立及Validation2001年4月：发现ZT－1在血中不稳定，采样后仍会继续分解，常规方法无法正确反映每个时间点的血样浓度只有采取血样还原法，才能正确测定ZT－1的药代数据部分重复动物药代申请I期临床还原法用于I期临床药代动物药代动力学ZT－1药代动力学SIMMDEBIO委托天津药物研究院进行欧洲目前进行中的动物药代动力学数据表明：

ZT－1的动物药代与人体药代机制不相等同欧洲目前进行中的动物药代动力学数据表明：

ZT－1的动物III)放射标记测试动物ADML的最佳时机中国法规：必须在申请I期临床之前完成欧洲法规：可在II期临床或III期临床进行期间完成III)放射标记测试动物ADML的最佳时机中国法规：必须在ZT－1SIMMDEBIO委托上海NAI进行标记在侧链Shiff碱申请I期临床费用：40万人民币 20万美元实质：无的放矢 有的放矢个人评价：标记阑尾 标记心脏I期临床标记HuperzineAZT－1SIMMDEBIO委托上海NAI进行标记在侧链ShiIV)专家意见在新药开发全过程中的作用专家意见药审部门企业、研发单位全套临床前研究材料行政决定中国模式：IV)专家意见在新药开发全过程中的作用专家意见药审部门企业专家意见药审部门企业、研发单位行政决定欧洲模式：新药专家意见药审部门企业、研发单位行政决定欧洲模式：新药ZT－1立项之前：是否进行国际开发专家讨论会：GOMeToo的药物有否注册的可能？HupA在美国的Dietsupplement销售，ZT－1是否有注册空间？ZT－1立项之前：是否进行国际开发专家讨论会：GOMeToZT－1的化学问题(纯品中含5％的结晶乙醇)SIMM2002年9月送材料入审评中心官员认为：乙醇是问题之一允许进入I期临床明确给予根据法规的准确答复(药用限量＝5mg/日)DEBIO2000年初征求专家意见GO时间差＝33个月ZT－1的化学问题SIMM2002年9月送材料入审评中心官员欧洲特点：专家意见贯穿于整个新药开发的各个环节专家的职责就是指导企业依照法规进行新药开发早期评议，随时中止，是减少浪费的最好方法欧洲特点：中国模式：企业、研发单位全套临床前材料中检所质量检验YES新药审评中心专家意见临床许可NO一夫当关，万夫莫开V)质量检验部门在新药报批上的参与时机与参与程度中国模式：企业、研发单位全套临床前材料中检所质量检验YES新欧洲模式：企业、研发中心(药效学、GMP证书、初步毒理)伦理委员会：I期临床伦理委员会：II期临床伦理委员会：III期临床药政当局申请注册必要时检验部门审核(法国Montpellier)深入毒理、PK等深入毒理欧洲模式：企业、研发中心伦理委员会：I期临床伦