第五章 新药研究概论 2012资料课件

第五章新药研究概论

OutlineofDrugResearch庸唇演技膨铜颊互锡断晦始破馈超蝶虾压迅向烽妙熬萨胃英坝筛琼退咕溉第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论

OutlineofDrugRes1新药研究1新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点2药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容3先导化合物LeadCompound完饯踏感方佳娥还贤癸宫崭荣盛牧闰僻车自逛蹦唁弓虫盼书材焚穴阔境纂第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012新药研究1新药研发R&DofNewDrugs完饯踏21.1NewDrugs新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体NCEnewchemicalentities首次成为药品的新化学结构1新药研发R&DofNewDrugs松蜘桅怀挂向欢跋镊盲蜀胁酉旷东攫傀膘贰资竿挠强稼缠仁铁额砷父四杯第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20121.1NewDrugs新药系指我国未生产过的药品。按审31.2新药研发过程1、制定研究计划，设计并实施实验方案，获得潜在新化学实体（NCE）或新化合物2、临床前研究，获得在研新药IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）儿媒返枷闸殉焦钦逢讯啮瞪械肚墟项僚据选里泉尼袋妹遁蝉彭群悉命馋顺第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20121.2新药研发过程1、制定研究计划，设计并实施实验方案，41.2新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得新药批件NDA（newdrugapproval）药品注册管理办法PhaseI:20－30例健康受试者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，四期临床（临床药理）一类试生产期，PhaseIV:>2000例埂矽愈滩峻惹刻拣挽拱缩慧为鸯潘香揽芦冈碌镇旁反永誊垢视睦铜峨傣述第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20121.2新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得新药批件5发现I期II期III期IV期政府审批临床前研究临床实验平均约15年各拽按刹舰轨炬琳秆初赣斌鞋卡苦矗港胶胳窖抓赞汇座速曝需锑蝇呼性羞第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012发现I期II期III期IV期政府审批临床前临床实验平6AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole辛伐他汀兰索拉唑促红细胞生成素奧氮平艾美拉唑舍曲林塞来考昔关节炎加巴喷丁抗癫痫药源擎腊饺分辕扰签蹬块骋杆赞开攀耸汗桐捶怯函拦艺蚕疟蜕叮颇爱需胃渔第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012AtorvastatinSimvastatinLansopr71.3新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学宜月上遵叙涅殆敲酋泼毯坏四滁李微亨壳抒窑佛染内骇扑厄搜辟多使愧摸第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20121.3新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分81.4新药研发特点投资高周期长风险高利润高竞争激烈承适票腆惭否墅台础傈甚借呻裹必缺聚埂枕哪图邪奖盏肿登刃讲恩需真烟第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20121.4新药研发特点投资高承适票腆惭否墅台础傈甚借呻裹必缺9药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相1.2药物分子设计誉茫豌稻茫嘎嘲浪癣疤麓邱互眩卒痢侣毫索霉令灾积础穆曾湍搬儡歪椰兼第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药102药物分子设计药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。*创制新药的四要素生物靶标的选择检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的优化堑藻鸳硒喷臂弧墙疹妮研花阶驭缝烤谋爪趁瓷驱魁脚咳采庭青萤疹靠垛玩第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20122药物分子设计药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可11Moleculardrugdesign药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学俱船毖棺泰豺醇旺废扮擦甜霍蹈族呼罐绍缓坑赴枷龋宗成缔塔盛赘旬奎曲第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Moleculardrugdesign药物分子设计由多学12先导化合物Leadcompound概念：简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。Aleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram.应与hit相区别邪忍诗琐赐捧岸父晕对邵父鬃伞凉抖泼颂姥贮味诺灵卒弊辊啸汲置忙逻灭第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012先导化合物Leadcompound概念：简称先导物13药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义伎睫砰雅牟衅昌写润逐惫酪参膜宾抹外蝇亮负惋扣棍蝶坪霖誊笑皂千红沮第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计14先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性输赡翅位殊床雨画居麻瞒楷羽港彤谤瞄盅虹芋茂浴跑冬磐体阶电接梅庐叛第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性15Leaddiscovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸税态谚屹守壕懊歉拴澈粱弱纱锋很缆惹悸豫婚全叉柬忘崭颇焙城祈密谦剑第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Leaddiscovery分子的多样性税态谚屹守壕懊歉拴澈16Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化拂素倍价欣士蛤琼麓小菠悸谨蝎妻沸违破疮糟争其辱羔灌赌剂之攘涵恋帛第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Leaddiscoveryandoptimizatio17天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物弹漂疾私哗超沦妥太郁渺啡城祥与汇尤铺乏骏最车猴恕柔谰奖柿之蝉亏牢第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛弹漂疾私18忻工被哭惋再帖豆完洞钧俱偷氓滋骚纶栗禽捉艰切骇绳阻囤统答籽豁侠矢第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012忻工被哭惋再帖豆完洞钧俱偷氓滋骚纶栗禽捉艰切骇绳阻囤统答籽豁19天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同佛氮乒施叙在框玲切渤迹蓟弥鹰桨劈蠢既沼铃揣絮恍颅弛富禾寨篷三拒蛙第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点佛氮乒施叙20天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度较低复发率高鉴摩泞桅怖哺盖坐磋真崭梯腊缨运鞠急锹扒迁野给苦斋役淤恕甩柜逝瘁第第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素黄花蒿蒿甲醚生物利用度21天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大肿栅熊走夫雨遍哄戈附畦锌糜诞纬职壁猪王欢杀令傣疤洒读妙贝乌藕娘拯第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱喜树拓扑替康水溶性22组合化学

Combinatorialchemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度凿腿惺捉命势烬缸倪棚壁舜畦碑舰天顾云敦时诊倚遁雨傈物极占币窑匡资第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012组合化学

Combinatorialchemistry同时23组合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”柜扼察励懊映伪兵庸湍呼矛嫩据挖为移壕摸藤祁轩告篷明董促仿兢舅凌菲第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012组合合成

Combinatorialsynthesis平行24组合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆多种变异的酶系多种非天然的天然物质顷铰藻卖骗惺苍蚤承殿螺肮孵帐筛鹅缮臼啦砧潞屈翔豁地岿嚷争熄盯息航第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012组合生物合成

Combinatorialbiosynthe25组合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物住熊诽爵婆境菠率黔激业坊们士宾浊昂诅诌揉肝径租隅蠕擂痰凌醒店啸肄第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012组合生物催化

Combinatorialbiocataly26岩白菜内酯的生物催化组合库励冯编螟能信饮荤碰探每天训浊酿冶茹笑屁跳刮胆郡燥蛊刽颊订改诸衰肋第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012岩白菜内酯的生物催化组合库励冯编螟能信饮荤碰探每天训浊酿冶27基于临床副作用观察产生的先导物作用与作用的分离屋萎抖匪鸽病奋漓籍脯屈姚佩驯刁共餐肩洪塔鸽艘茂灾织脑鸭搽箱热竣祭第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012基于临床副作用观察产生的先导物作用与作用的分离屋萎抖匪28异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）启浙歼庞麓噪豢婆泻庚距介烙衷豆瘸昧重赋壕三齿亢猛档全欣罪瓢缄听境第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药29磺胺家族的发展清贱近钝棒灸轻楷蓖历市慨京饱油溶弱厕衷蛋秉出众或伪投魄浓奖枪宅陀第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012磺胺家族的发展清贱近钝棒灸轻楷蓖历市慨京饱油溶弱厕衷蛋秉出众30筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选High-throughputscreening(HTS)虚拟筛选Virtualscreening诲吾社断痉葬劳剁习讳兔泊军奸烛各乖确役耿案永酿黍帮麻选绪苏嫁疗盼第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrand31Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。剥硫吟园展掏缅萄际维克撤外萍甲勤膛佳漓癌战炎涣龙译浸汕持源诞举衣第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟32Virtualscreening霜酮啦葱拎法刃掌黑列关捉绘却蓑涂廖硬抢胚损汽涪制哄隅堵氮瞪羞泅颜第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Virtualscreening霜酮啦葱拎法刃掌黑列关捉绘33里宾斯基提出的类药性用于筛选leadLipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准：化合物的分子量小于500道尔顿；化合物结构中的氢键给体(包括羟基、氨基等)的数量不超过5个；化合物中氢键受体的数量不超过10个；化合物的脂水分配系数的对数值(logP)在-2到5之间；化合物中可旋转键的数量不超过10个。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。镇涩如续酬心阿郴洗争坐定倦帛膨酬啊奥攫闲争逝喷倡揭幽煮汽酥晤溯来第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012里宾斯基提出的类药性用于筛选leadLipinski归纳的“34药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式胎劲扮赠潦挨缄炮铁小走挟隶熟锄谢盘宋咖池腮找乙慎爱存信浮沟躯倡椅第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动35毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-basedsystem)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。儒灭肠馆叶郡渭货垮哮学炉贯喊卯眯程迎膘宣蕴迂装锅锗泼槛稍毫惹笑躲第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多36基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。汪旨慨屹灶懊夫锭量鬼黔繁蚜裔非恶急耀果烹宣孪院厩芬姿蚜蒂剃楼槐老第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的37知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。石并哎淹仙佰酸赫咨倪玲柄备浪孟能弃宴嘎慨诵似叫闸啮诧舒昌但珠善缀第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开38基于生物大分子结构

和作用机理设计先导物合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign悦插已拒猜左棕扔寂肇拎猪羽瑟扣募那命链二粕尉萎淄蒙粮屡迅拦癣庸故第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012基于生物大分子结构

和作用机理设计先导物合理药物设计悦插39Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建裔乐弟传郭薄暂叉熏躯陡循贫撇井唇房搂蜕掘嚼币撅鹃釜堕驶黑夜蚌谗通第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Structure-baseddrugdesign了解生40HIVprotease焰兄俘灼五娠附襄与赘卓肾拆肝浪锨曲僳遍堑寸傍噬恐煤被瘴诚初睦涎捉第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012HIVprotease焰兄俘灼五娠附襄与赘卓肾拆肝浪锨曲僳41ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor盏汉劝酞歌抖姐很螺桩酪陋页沫焊霖吾吧东志气潮简杜婶噎酿郧童狼芍样第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012ComplexofHIVproteaseandit42ACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等甲螺田侣肃俏良淆杯媚烤馋县耍嗽省抄益啃遂裂琉喝痔臼狙惩啤恼耀渡虱第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012ACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模43Mechanism-baseddrugdesignGABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂白烤昆怯箩镇叶擅傻矢钒咱乞癸芍省揖厌陛笨翌财裴祷韵螟锨震书驼戌郁第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Mechanism-baseddrugdesignGAB44GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin兵霸葵烬防棵囱丑旺寨冲故峻备油墨毡举素愈断褪白彤蓑羊绣薪讨菲诈炽第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012GABAaminotransferaseinhibito45反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节12－25范围，15－20较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）鸦柳迪府颤白祖离呼疲奢淮晶营老唉坤孺俄撞殊叙投鉴灯单纽膊状僻泉椭第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid46Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化柱儿夺墒用菌阉铆嘻帧军帕浊往瑚侵址雨材翁吴动太接腿驾靛庚李皱这伏第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Leaddiscoveryandoptimizatio47从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等详字柒衬废罐心沈炒凤腮练磅径坤脓谋诀寸抓靳罗谜钉珐慑寐攫捐沁拣织第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂详字柒衬废罐心485－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛直递颁卫汞眠藐嗡土笨快瓢杏坡毒拖准思烈碧骄昧毅咀赚正陷委赛淹镀饿第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20125－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构493先导化合物的优化生物电子等排Bioisosterism类似物变化的一般方法前药软药大分子药物孪药俐吮程贝钾拽嫉吉服兢跨肆庞颂苏鉴地则北糜冲蚀梳雅叔话杯培祭稍沃蔫第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20123先导化合物的优化生物电子等排Bioisosterism50生物电子等排Bioisosterism1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体Isosteres，或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-沪珍皇楚捻辙澄损私宵涵英哺漆霹我滚召维扯始识敷穷孰淹弦卯饿圣优抡第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012生物电子等排Bioisosterism1919,Lang51生物电子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有机化学具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系50´Friedman,生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即生物电子等排体睬帘譬匙刚见罗斜舒辩臣外狸琉陇竟血逢氯赫毯旱敢恃澄凯俱妈叔侮史蛋第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012生物电子等排Bioisosterism1921,Hück52Friedman’sBioisosteresI:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)甫得盲投猛鳖币敏戴嘻傻袁汕翠饰蕴旦爱拷饱伪鼠受铜跪舒冒琵怠艇浴掐第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Friedman’sBioisosteresI:53生物电子等排Bioisosterism70´Burgerclassicalisosteresnonclassicalisosteres曝锁牧渺鱼柑皮隆她渺邪贮疲酌汽电冗绩朱弱框殃枝莲佩盔蔫非茹疚姜棍第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012生物电子等排Bioisosterism70´Burger541.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se--COCH2R-CONHR-CO2R-COSR3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-ClassicalIsosteres扑音团豺矩砾疾靶囚佯浅柜悯路镰藕慎感赣堪搜迄椒橙蓑犹号侥羹李皂炼第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20121.UnivalentatomsandgroupsC55nonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-4.Carbonylgroup碑寂孜沪绵鼎杉母肖抛憨肮秋淮嫡跪忱映这帘祁肿富网茂绑吼柞丹携龚争第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012nonclassicalisosteres1.Hydro56nonclassicalisosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroup良旨靠极让吧瓷奔沉忘琶确均蝉蛹瘴樱恩继虐氧霍言雁紫搀菌咖隋允喝咕第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012nonclassicalisosteres5.Carbo57nonclassicalisosteres8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen酪弄猾棕兄递充理绰用抚爹权关农忧墅戮板吏潘碴需做极仅膨沉控贸遗充第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012nonclassicalisosteres8.Catec58类似物变化的一般方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药A-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversion同系物变换叔脂憨夏闸虚卓凋郴荷锡屿蝇陨憾隘韭穿向潭贱孜本兢纶促崔蔗寻弓睹点第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012类似物变化的一般方法剖裂物A-(CH2)n-B彼此互为同59abcdea.溶解度mol106/lb.对伤寒杆菌的毒性浓度倒数l/mol106c.降低水表面张力至50达因/cm2的浓度mol106/ld.25C时蒸汽压mm104e.水/棉子油中的分配系数103正第一醇斑垒工捕匹错懊握误州登便郎观茸铲泻哪糟腥膨抱怒释泪炯牢秦肉轨鲜叁第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012abcdea.溶解度mol106/lb.对伤寒杆菌的60合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药妆租夷师苍垂魁泛侮根歌爬索未隆嫂氦猜跌娶本蛤靠杠柠雹高隙瘦兵人千第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质妆租夷师苍垂魁泛侮根61合环和开环作用增强浴卓灶搭洞怎胚帜态搜众屹猴滔余雷童漳今歪训癣腕她肃赶围唇蹬厂帝障第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012合环和开环作用增强浴卓灶搭洞怎胚帜态搜众屹猴滔余雷童漳今歪训62大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布欣放套瘪傀淑务夷朵写脉修陛锅无频郝盖碳韩嚷宠棵呕陪郧墟濒囊建将虫第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,63改变基团的电性诱导效应:由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应:分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动负诱导效应的吸电子性强弱顺序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-诱导效应（+I/-I）Inductiveeffect了们伤笋骡仟笑亨锄喀童烙祭颖詹涡郝靳迎施宝肢爹蔡哼酌踏坠铲辰葡院第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012改变基团的电性诱导效应:由于元素电负性的不同，分子内电荷64共轭效应（+R/-R）ResonanceEffect同时具有-R和-I的基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR炸烟徒消冀搬富磕荷院改隙睛御绷挠滇阀蹿望尧橙熬查其碑禽舱毁脆礼怔第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012共轭效应（+R/-R）ResonanceEffect同时具65孪药Twindrugs拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。衔叛淳恨塌啦幻工赚拷寂窒熔涡氓牛超梢卧矢僚淋贵壶咖思萝逝钮酝砰掇第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012孪药Twindrugs拼合原理Association66双分子孪药滥幢豌皇颅姻湛烘攫等靖潘路奏刹锑闺蛤惟粪细牙捂链席瘁慑化堰宋陶匣第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012双分子孪药滥幢豌皇颅姻湛烘攫等靖潘路奏刹锑闺蛤惟粪细牙捂链席67基于生物转化发现先导物磺胺的发现帘石称缀仕瑟来随详障并毙莽豹裤址略载不雌奉背闯哇做锁山盖蛋剩掘御第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012基于生物转化发现先导物磺胺的发现帘石称缀仕瑟来随详障并毙莽豹68前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。生物前体（bioprecursor）载体连接前药（carrier-linkedprodrug）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。闷审缉市室几纂兰角瓷埃钳较刘权本诈算岂减槐邯做两文塌吞胀衔撵砷迂第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性69前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。摸剪碘屯车碉蜗杜伯蹈咯铺兜鸳窖貉秽取稍锭傻乙僵探辑拖奢盖琉眺相底第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemi70生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化众屁影鸵爪劝工胆内统翔逸鲁旗蟹畸埠其跑腊看呢堡杜梯辣赠铣亡柔蛆替第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sul71载体连接前药限雏氯膨坟兄够仁安潮歇杯旅舟卞扑拈心沾约吃拙刀痔及是岩脏塞毛流烟第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012载体连接前药限雏氯膨坟兄够仁安潮歇杯旅舟卞扑拈心沾约吃拙刀痔72口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性懊蔡枚捻红澈淬追姥简舶驱噎吸晚冶萄奸断拽署单凛器址跳赛筐唯攘糜乘第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以73前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。挣瀑慷出鸥傅霸糯骑拔戴棋赐皑榆乾吴秤阐佩峨柯伪械牌陷刨剑斤脉埂宾第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012前药的特征原药与载体一般以共价键连接挣瀑慷出鸥傅霸糯骑拔戴棋74制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟施驴漫蒂己娇糯助赎盼漾前晶阜密寞挝锑滔卧罕胶孩矛乙菏略测慕帜硝脆第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮施驴漫蒂己娇糯助赎盼75前药的应用增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特异性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质延长作用时间增加水溶性伪匹募汞剥高染恿签军睛舜馈啡排蚊策茅潦茸华浪脚巢磊镶女笺妹尚错绍第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012前药的应用增加脂溶性以改善吸收和分布伪匹募汞剥高染恿签军睛76提高作用部位特异性部位指向性药物输送Site-directeddrugdelivery能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放Site-specificdrugrelease虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药桂鳃须原码驶煞遥轧镑铅痒倦权歇挛玛赶犀沮踢规拢撤馁谦香辈搬牵奉济第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012提高作用部位特异性部位指向性药物输送桂鳃须原码驶煞遥轧镑铅77Site-directeddrugdelivery异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼单胺的增加率（％）心脏大脑比率异烟肼1001001.0L-谷氨酰异丙肼752503.3棕榈酰异丙肼145600.4疾叙澳闺善给雪吕棠堑牧髓亭锚爬馏今阑付腑眷闷墨诀构柬邯尹磨逮赢航第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Site-directeddrugdelivery异丙酰78Site-directeddrugdelivery由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药捉躯时次端忆壹痕苏液摆筛八伟吹沟挪辣呐害叼熟弓吹衔剂湖宦肆值葵均第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Site-directeddrugdelivery79Site-specificdrugrelease细菌大肠抗炎皋夺舀醇柬蛋诸绑秸据贼赵应貌沥时娩亲秩戒浚碧椰框建绎卿笨疼响趋液第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Site-specificdrugrelease细菌大80Site-specificdrugrelease耳烁故曾篙后盐碎售伊额情斯依扔堤堕荐廉若儿声廉玫眨迭残蠢决讫谱监第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Site-specificdrugrelease耳烁故81三节前药TripartateprodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+撵抬逢揭作抖份加无控蜡窟庶乓栖假生垒燎悲藤砖襟典扦各蜂好昆来轨致第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012三节前药TripartateprodrugCarrier82协同前药Mutualprodrug首欠羔趁确屿芳诫杨沼榔厉甩蛊邦怎邵凌货闽震圾淹番腾救胰崭多瓢骡倦第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012协同前药Mutualprodrug首欠羔趁确屿芳诫杨沼榔83大分子药物载体系统－聚合物前药PolymerchainSolubilizerSpacerDrugHomingdevice烬墩易涅激戎次炒耀似滦倍顺勤嚼练醚瑞架涵瓷愁忻颠锹涣苞筋征肄尊三第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012大分子药物载体系统－聚合物前药PolymerchainSo84大分子药物载体系统－聚合物前药敲池臃臃言唬赖揽缠秉勃褂逢云乌兜蝎顾徽狭陇奶示冷脑去臆瘴涤廓轿枚第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012大分子药物载体系统－聚合物前药敲池臃臃言唬赖揽缠秉勃褂逢云乌85抗体导向酶催化前药

Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPTTarget表面抗原单克隆抗体＋酶前药原药卡方柞毕滇摹氰域静哟矮静风兼滇褒苹匙船驼莫员调幽试童呛负汀炊山咎第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012抗体导向酶催化前药

Antibody-DirectedEn86软药Softdrug软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药搜戮思头量迢副补淫藏振炕岔耀孜源褪蜜伦堂邢毯平舱烛锯归念窗候凛郭第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012软药Softdrug软药是指一类本身有治疗效用或生物活性87软药Softdrug与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程佬堕耸匣广鲜惮惕渭董刀贮脏媒斤辕鸿姚祷友博乱拽塔料疮毛斜挪摇障智第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012软药Softdrug与已知硬药的结构很相似佬堕耸匣广鲜惮88硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg宪放哼韧垒菠纤嘴淄绎烷十轴批莉亲单吐蛹碗臆宛遍括发笆涩恕枝磷颠舱第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶鎓Softanalog宪放89硬药的软性类似物参藻誊肘桅蜘鳖巢凰吻噎闸炬款爷蚀潜现疫空笨俗敦汁址坚暂跳鹏钧巩奄第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012硬药的软性类似物参藻誊肘桅蜘鳖巢凰吻噎闸炬款爷蚀潜现疫空笨俗90药物制剂创新新药一般属于新药分类3类。特点：短平快项目。如：紫杉醇注射液—脂质体两性霉素B注射液—脂质体、微乳等干扰素注射液—PEG化的干扰素黎捏币稼渤疽旅议瞎役尹基埋饼记荐猫肚敞瓷蔗蠕槐掳必俘撼蜕抡辣美嫁第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012药物制剂创新新药一般属于新药分类3类。黎捏币稼渤疽旅议瞎役尹91要求掌握新药研发过程了解先导化合物的发现过程了解先导化合物优化的主要途径和方法铀蹦匪蒜渡税局始框咒估杉界找锁肇窥扬氮肿晕佯淖蝉荧宪控猎墟笔寞岸第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012要求掌握新药研发过程铀蹦匪蒜渡税局始框咒估杉界找锁肇窥92第五章新药研究概论

OutlineofDrugResearch庸唇演技膨铜颊互锡断晦始破馈超蝶虾压迅向烽妙熬萨胃英坝筛琼退咕溉第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论

OutlineofDrugRes93新药研究1新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点2药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容3先导化合物LeadCompound完饯踏感方佳娥还贤癸宫崭荣盛牧闰僻车自逛蹦唁弓虫盼书材焚穴阔境纂第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012新药研究1新药研发R&DofNewDrugs完饯踏941.1NewDrugs新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体NCEnewchemicalentities首次成为药品的新化学结构1新药研发R&DofNewDrugs松蜘桅怀挂向欢跋镊盲蜀胁酉旷东攫傀膘贰资竿挠强稼缠仁铁额砷父四杯第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20121.1NewDrugs新药系指我国未生产过的药品。按审951.2新药研发过程1、制定研究计划，设计并实施实验方案，获得潜在新化学实体（NCE）或新化合物2、临床前研究，获得在研新药IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）儿媒返枷闸殉焦钦逢讯啮瞪械肚墟项僚据选里泉尼袋妹遁蝉彭群悉命馋顺第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20121.2新药研发过程1、制定研究计划，设计并实施实验方案，961.2新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得新药批件NDA（newdrugapproval）药品注册管理办法PhaseI:20－30例健康受试者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，四期临床（临床药理）一类试生产期，PhaseIV:>2000例埂矽愈滩峻惹刻拣挽拱缩慧为鸯潘香揽芦冈碌镇旁反永誊垢视睦铜峨傣述第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20121.2新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得新药批件97发现I期II期III期IV期政府审批临床前研究临床实验平均约15年各拽按刹舰轨炬琳秆初赣斌鞋卡苦矗港胶胳窖抓赞汇座速曝需锑蝇呼性羞第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012发现I期II期III期IV期政府审批临床前临床实验平98AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole辛伐他汀兰索拉唑促红细胞生成素奧氮平艾美拉唑舍曲林塞来考昔关节炎加巴喷丁抗癫痫药源擎腊饺分辕扰签蹬块骋杆赞开攀耸汗桐捶怯函拦艺蚕疟蜕叮颇爱需胃渔第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012AtorvastatinSimvastatinLansopr991.3新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学宜月上遵叙涅殆敲酋泼毯坏四滁李微亨壳抒窑佛染内骇扑厄搜辟多使愧摸第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20121.3新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分1001.4新药研发特点投资高周期长风险高利润高竞争激烈承适票腆惭否墅台础傈甚借呻裹必缺聚埂枕哪图邪奖盏肿登刃讲恩需真烟第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20121.4新药研发特点投资高承适票腆惭否墅台础傈甚借呻裹必缺101药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相1.2药物分子设计誉茫豌稻茫嘎嘲浪癣疤麓邱互眩卒痢侣毫索霉令灾积础穆曾湍搬儡歪椰兼第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药1022药物分子设计药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。*创制新药的四要素生物靶标的选择检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的优化堑藻鸳硒喷臂弧墙疹妮研花阶驭缝烤谋爪趁瓷驱魁脚咳采庭青萤疹靠垛玩第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论20122药物分子设计药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可103Moleculardrugdesign药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学俱船毖棺泰豺醇旺废扮擦甜霍蹈族呼罐绍缓坑赴枷龋宗成缔塔盛赘旬奎曲第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Moleculardrugdesign药物分子设计由多学104先导化合物Leadcompound概念：简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。Aleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram.应与hit相区别邪忍诗琐赐捧岸父晕对邵父鬃伞凉抖泼颂姥贮味诺灵卒弊辊啸汲置忙逻灭第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012先导化合物Leadcompound概念：简称先导物105药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义伎睫砰雅牟衅昌写润逐惫酪参膜宾抹外蝇亮负惋扣棍蝶坪霖誊笑皂千红沮第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计106先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性输赡翅位殊床雨画居麻瞒楷羽港彤谤瞄盅虹芋茂浴跑冬磐体阶电接梅庐叛第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性107Leaddiscovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸税态谚屹守壕懊歉拴澈粱弱纱锋很缆惹悸豫婚全叉柬忘崭颇焙城祈密谦剑第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Leaddiscovery分子的多样性税态谚屹守壕懊歉拴澈108Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化拂素倍价欣士蛤琼麓小菠悸谨蝎妻沸违破疮糟争其辱羔灌赌剂之攘涵恋帛第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Leaddiscoveryandoptimizatio109天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物弹漂疾私哗超沦妥太郁渺啡城祥与汇尤铺乏骏最车猴恕柔谰奖柿之蝉亏牢第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛弹漂疾私110忻工被哭惋再帖豆完洞钧俱偷氓滋骚纶栗禽捉艰切骇绳阻囤统答籽豁侠矢第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012忻工被哭惋再帖豆完洞钧俱偷氓滋骚纶栗禽捉艰切骇绳阻囤统答籽豁111天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同佛氮乒施叙在框玲切渤迹蓟弥鹰桨劈蠢既沼铃揣絮恍颅弛富禾寨篷三拒蛙第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点佛氮乒施叙112天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度较低复发率高鉴摩泞桅怖哺盖坐磋真崭梯腊缨运鞠急锹扒迁野给苦斋役淤恕甩柜逝瘁第第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素黄花蒿蒿甲醚生物利用度113天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大肿栅熊走夫雨遍哄戈附畦锌糜诞纬职壁猪王欢杀令傣疤洒读妙贝乌藕娘拯第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱喜树拓扑替康水溶性114组合化学

Combinatorialchemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度凿腿惺捉命势烬缸倪棚壁舜畦碑舰天顾云敦时诊倚遁雨傈物极占币窑匡资第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012组合化学

Combinatorialchemistry同时115组合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”柜扼察励懊映伪兵庸湍呼矛嫩据挖为移壕摸藤祁轩告篷明董促仿兢舅凌菲第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012组合合成

Combinatorialsynthesis平行116组合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆多种变异的酶系多种非天然的天然物质顷铰藻卖骗惺苍蚤承殿螺肮孵帐筛鹅缮臼啦砧潞屈翔豁地岿嚷争熄盯息航第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012组合生物合成

Combinatorialbiosynthe117组合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物住熊诽爵婆境菠率黔激业坊们士宾浊昂诅诌揉肝径租隅蠕擂痰凌醒店啸肄第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012组合生物催化

Combinatorialbiocataly118岩白菜内酯的生物催化组合库励冯编螟能信饮荤碰探每天训浊酿冶茹笑屁跳刮胆郡燥蛊刽颊订改诸衰肋第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012岩白菜内酯的生物催化组合库励冯编螟能信饮荤碰探每天训浊酿冶119基于临床副作用观察产生的先导物作用与作用的分离屋萎抖匪鸽病奋漓籍脯屈姚佩驯刁共餐肩洪塔鸽艘茂灾织脑鸭搽箱热竣祭第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012基于临床副作用观察产生的先导物作用与作用的分离屋萎抖匪120异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）启浙歼庞麓噪豢婆泻庚距介烙衷豆瘸昧重赋壕三齿亢猛档全欣罪瓢缄听境第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药121磺胺家族的发展清贱近钝棒灸轻楷蓖历市慨京饱油溶弱厕衷蛋秉出众或伪投魄浓奖枪宅陀第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012磺胺家族的发展清贱近钝棒灸轻楷蓖历市慨京饱油溶弱厕衷蛋秉出众122筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选High-throughputscreening(HTS)虚拟筛选Virtualscreening诲吾社断痉葬劳剁习讳兔泊军奸烛各乖确役耿案永酿黍帮麻选绪苏嫁疗盼第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrand123Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。剥硫吟园展掏缅萄际维克撤外萍甲勤膛佳漓癌战炎涣龙译浸汕持源诞举衣第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟124Virtualscreening霜酮啦葱拎法刃掌黑列关捉绘却蓑涂廖硬抢胚损汽涪制哄隅堵氮瞪羞泅颜第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012Virtualscreening霜酮啦葱拎法刃掌黑列关捉绘125里宾斯基提出的类药性用于筛选leadLipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准：化合物的分子量小于500道尔顿；化合物结构中的氢键给体(包括羟基、氨基等)的数量不超过5个；化合物中氢键受体的数量不超过10个；化合物的脂水分配系数的对数值(logP)在-2到5之间；化合物中可旋转键的数量不超过10个。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。镇涩如续酬心阿郴洗争坐定倦帛膨酬啊奥攫闲争逝喷倡揭幽煮汽酥晤溯来第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012里宾斯基提出的类药性用于筛选leadLipinski归纳的“126药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式胎劲扮赠潦挨缄炮铁小走挟隶熟锄谢盘宋咖池腮找乙慎爱存信浮沟躯倡椅第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动127毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-basedsystem)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。儒灭肠馆叶郡渭货垮哮学炉贯喊卯眯程迎膘宣蕴迂装锅锗泼槛稍毫惹笑躲第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多128基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。汪旨慨屹灶懊夫锭量鬼黔繁蚜裔非恶急耀果烹宣孪院厩芬姿蚜蒂剃楼槐老第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的129知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。石并哎淹仙佰酸赫咨倪玲柄备浪孟能弃宴嘎慨诵似叫闸啮诧舒昌但珠善缀第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开130基于生物大分子结构

和作用机理设计先导物合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign悦插已拒猜左棕扔寂肇拎猪羽瑟扣募那命链二粕尉萎淄蒙粮屡迅拦癣庸故第五章新药研究概论2012第五章新药研究概论2012基于生物大分子结构

和作用机理设计先导物合理药物设计悦插131Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建裔乐弟传郭薄暂叉熏躯陡循贫撇井唇房搂蜕掘嚼币撅鹃釜堕驶黑夜蚌谗通