难治性癌痛的药物治疗课件

难治性癌痛的药物治疗

福建省立医院崔同建2015.5.23福州难治性癌痛的药物治疗福建省立医院全程管理的概念全程管理是近几年规范化治疗中提出的一个新的理念。定义：在慢性病治疗中，实行全程管理理念，使患者获得更大的生存获益和生活质量的提高。从（诊断—治疗—副作用处理—随访—生命终结）制定系统长期的规范方案，终生在医生指导下进行治疗随访。全程管理的概念全程管理是近几年规范化治疗中提出的一个新的理念癌痛的全程管理癌痛：可发生在癌症的每一个阶段慢性疼痛、爆发痛2004年，提出慢性疼痛是一种疾病癌痛全程管理的目标让“癌症患者全程充分无痛”生活舒适有质量离世无痛苦、有尊严癌痛的全程管理癌痛：可发生在癌症的每一个阶段ChernyN.Painassessmentandcancerpainsyndromes(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.2,599Gordon-WilliamsRM,DickensonAH.Pathophysiologyofpainincancerandotherterminalillnesses(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.1,588癌痛全程管理—早期疼痛积极干预急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛，应“及时镇痛”，防止神经敏化。慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形成疼痛记忆，导致难治性疼痛。疼痛是一个

……

延续

……

的过程≥1月损伤刺激修复〈1月〈3月≥3月急性疼痛亚急性疼痛慢性疼痛ChernyN.Painassessmentand难治性癌痛：传统阿片药物为主的药物治疗不能有效缓解的癌痛（10-30%）。减少剂量和良好镇痛（疼痛缓解），同时最小的副反应是治疗癌痛的目标。难治性癌痛的定义及治疗目标难治性癌痛：难治性癌痛的定义及治疗目标癌痛控制不充分的主要原因之一伦敦St.ChristopherHospice根据疼痛的缓解程度将疼痛分为两大类：

疼痛缓解好的（80-85%）难以缓解的疼痛（10-20%）“难以缓解癌痛”又称顽固性疼痛或难治性疼痛：一般是指应用常规的三阶梯止痛治疗，疗效达不到中度缓解以上或因副作用较大无法继续应用的癌痛癌痛控制不充分的主要原因之一伦敦St.Christopher难治性癌痛的原因来自患者躯体因素：疾病进展、癌性神经病理性疼痛、癌痛综合征……心理因素：严重的心理障碍、严重的药物（心理）依赖……来自治疗诊断评估不足治疗方案缺陷-----药物副作用不能耐受-----药物作用耐受难治性癌痛的原因来自患者来自治疗癌痛患者使用镇痛药物剂量个体差异较大38.8±41.7mg/d（5mg～499.3mg/d）30.9±34.4mg/d43.3±44.8mg/d个体差异大Ref：2006年奥施康定上市后临床研究2006年1825例奥施康定®治疗中至重度癌痛大型临床研究癌痛患者使用镇痛药物剂量个体差异较大38.8±41.7mg/不同转移部位所需镇痛药物剂量不同脊柱转移的患者所用吗啡剂量最大（420-3600mg/日）肺转移患者所用吗啡日剂量最低吗啡剂量mg525±84577±56825±1061051±8281289±15361519±971****/***P=0.02**P=0.03Cancer1999;86:871-7.©1999AmericanCancerSociety不同转移部位所需镇痛药物剂量不同脊柱转移的患者所用吗啡剂量最疼痛性质对吗啡剂量的影响需要大剂量吗啡治疗的患者中

52.7%骨痛43.6%内脏痛23.6%神经病理性疼痛21.8%患者同时有两种疼痛疼痛性质对吗啡剂量的影响需要大剂量吗啡治疗的患者中难治性癌痛的特征难治性癌痛是病理机制最为复杂的一种疾病难治性癌痛多表现对传统阿片类药物耐受---超过3次增量，仍然不能有效镇痛传统阿片类药物对神经病理性疼痛效能低、副作用高联合用药是改善难治性癌痛的基本方向难治性癌痛的特征难治性癌痛是病理机制最为复杂的一种疾病难治性癌痛综合治疗理念包括多模式相结合：个体化分析诊断癌痛病情个体化综合止痛治疗抗肿瘤治疗与镇痛联合多种类镇痛药物联合镇痛治疗与心理治疗联合难治性癌痛综合治疗理念包括多模式相结合：

1.动态评估疼痛程度及全面分析病情：患者自我评估和动态评估记录疼痛程度。了解并记录癌痛的原因、部位、加重或减轻相关因素、对生活质量的影响。癌痛治疗病史及不良反应。心理及情感因素与疼痛的相互影响。肿瘤病情及通过抗癌治疗手段缓解疼痛的获益机会。个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合止痛治疗1.动态评估疼痛程度及全面分析病情：个体化分析诊断癌痛病2.认识神经病理性疼痛：癌性神经病理性疼痛占癌性疼痛40%神经病理性疼痛的特征性临床:(1)疼痛与损伤分离现象;(2)痛觉过敏;(3)异常疼痛;(4)神经系统体格检查不一定有阳性体征。个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合止痛治疗2.认识神经病理性疼痛：个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合止痛治疗3.认识复杂的区域疼痛综合征:肿瘤侵犯外周神经综合征;根治性颈部手术或放疗后综合征;乳房根治及改良根治术后综合征;胸廓切开术后综合征;肾切除术后综合征;截肢术后综合征;化疗所致周围神经病变综合征：1）浅部或深部神经受累,可能诱发;2）神经纤维肉瘤放疗区肿块疼痛,神经纤维瘤病的病人较敏感;3）颅神经病变综合征;

4）急性神经病变及疱疹后神经炎综合征。个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合止痛治疗3.认识复杂的区个体化综合止痛治疗抗癌治疗;止痛治疗;防治不良反应;心理支持治疗;特殊及难治性癌痛的个体化综合处理。个体化综合止痛治疗抗癌治疗;个体化综合止痛治疗---抗癌治疗

1.综合性抗癌治疗及支持治疗癌痛患者是否需要通过抗癌治疗控制疼痛,需要综合考虑:

(1)评估肿瘤病情可能根治或缓解的机会。

(2)评估抗癌治疗的时机及合理性。

(3)预期对抗癌治疗的耐受性评估。

(4)抗癌治疗显效需要的时间和过程,在此期间,有必要给予有效的药物止痛治疗。个体化综合止痛治疗---抗癌治疗1.综合性抗癌治疗及支持个体化综合止痛治疗---止痛治疗2.关注神经病理性疼痛的治疗：治疗神经病理性疼痛几类药物：非阿片类阿片类NMDA受体拮抗剂辅助止痛药个体化综合止痛治疗---止痛治疗2.关注神经病理性疼痛的治一）非阿片类：如对乙酰氨基酚对神经病理性疼痛作用十分有限。二）NMDA受体拮抗剂：如氯胺酮和右美沙芬，对神经病理性疼痛有一定疗效但副作用很大。三）辅助用药：包括三环类抗抑郁剂、抗惊厥剂、局部麻醉剂、糖皮质激素等：卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林。神经病理性疼痛的药物选择一）非阿片类：神经病理性疼痛的药物选择神经病理性疼痛的药物选择四）阿片类：治疗神经病理性疼痛的基础用药1）弱阿片类：如曲马多有一定效果2）传统强阿片类:如长效硫酸吗啡（long-actingmorphinesulphate，MST）对神经性癌痛效果欠佳。增加剂量可增加不良反应发生率，却未能显著缓解神经性病理性癌痛。神经病理性疼痛的药物选择四）阿片类：治疗神经病理性疼痛的基础神经病理性疼痛的药物选择埃及Cairo大学Iskander等在WIP2009上指出：美沙酮是一种具有抗NMDA受体作用的长效阿片类药可以有效治疗神经病理性癌痛。神经病理性疼痛的药物选择埃及Cairo大学Iskander等美沙酮可以用于阿片耐受及神经病理性疼痛Methadonehasbeenstudiedinopioidresistance（tolerance1）andneuro-pathicpain.2Ithasbeenshowntobeagoodoptiontouseasareplacementopioidinpatientswhoarepoorlycontrolledorexperiencedose-limitingadverseeffectswhileonotheropioids.In80%ofcancerpatientswithuncontrolledpainorsignificantsideeffects,methadonehasdemonstratedareductionofpainandadverseeffectsafteraswitchfrommorphinetomethadone.Methadonehasalsodemonstratedeffectivenessinpatientswithrefractoryneuropathicpain（NP）.CancerNPdirectresultofcanceronperipheralnerveschemotherapy-inducedperipheralneuropathyChronicNPCentralneuropathicpain:spinalcordinjury,multiplesclerosis,andpost-strokePeripheralneuropathicpain：PHN,CRPS（typeⅠandtypeⅡ）,Phantompain、

postsurgeryNP，PosttraumaNPFredheim,O.,Moksnes,K.,Borchgrevink,P.,etal.Clinicalpharmacologyofmethadoneforpain.ActaAnaestheiologicaScandinavia.2008,52:879–889.DanaJamero,AmneBorghol,NinaVo,et，al.TheEmergingRoleofNMDAAntagonistsinPainManagemen.USPharm.2011;36(5):HS4-HS8.美沙酮可以用于阿片耐受及神经病理性疼痛Methadoneh美沙酮有效治疗神经病理性疼痛首次随机双盲试验：18例慢性神经病理性疼痛综合症，经传统镇痛治疗失败的患者盐酸美沙酮片组每日口服20mg，10mg服两次，与安慰剂组对照。结果：分别对比最大疼痛强度和平均疼痛强度VAS评分：P=0.012-0.020结论：美沙酮对于神经病理性疼痛有镇痛效果。（Low-dosemethadonehasananalgesiceffectinneuropathicpain:adouble-blindrandomizedcontrolledcrossovertrial）[JohnSMorley,JohnBridson,TimPNash,JohnBMiles,SarahWhite,andMatthewKMakin

PalliativeMedicine,Oct2003;17:576-587.]美沙酮有效治疗神经病理性疼痛首次随机双盲试验：（Low-do耐心分析患者病情，制定个体化综合止痛治疗方案：抗癌治疗+个体化止痛方案+不良反应处理+心理支持治疗WHO三阶梯原则---癌痛治疗基本原则关注并处理神经病理性疼痛：---唯一具有NMDA受体拮抗作用的强阿片镇痛药：美沙酮

难治性癌痛治疗思路---小结耐心分析患者病情，制定个体化综合止痛治疗方案：难治性癌痛治疗难治性疼痛骨转移痛 神经病理性疼痛阿片类药物+辅助治疗药物SinatraRSetal.JAmAcadOrthopurg.2002;10(2):117-29.Gammaitonietal.JClinPharmacol.2003;43(3):296-304.难治性疼痛处理：辅助用药辅助用药目的增强阿片类药物的镇痛效果治疗并发症降低镇痛治疗相关的不良反应难治性疼痛阿片类药物+辅助治疗药物SinatraRSet常用辅助治疗药物种类疼痛类型强阿类+辅助用药骨转移痛非甾体镇痛药物神经或脊索压迫性疼痛皮质类固醇神经损伤或神经疼痛抗惊厥药物合并抑郁或失眠的神经性疼痛抗抑郁药物合并焦虑或肌肉紧张的疼痛苯二旦卓类药物王瑛主译，癌症疼痛治疗天津翻译出版公司1997常用辅助治疗药物种类疼痛类型强阿类+辅助用药骨转移痛总结1.癌痛是慢性疾病，须加强全程管理；2.难治性癌痛是癌痛全程管理中重要一环；3.对难治癌痛应加强个体化综合治疗；4.神经病理性疼痛是难治性癌痛中主要一类；5.美沙酮对神经病理性疼痛有效，同时对吗啡疗效不佳或毒副反应较大者是很好的替代；总结1.癌痛是慢性疾病，须加强全程管理；谢谢谢谢难治性癌痛的药物治疗

福建省立医院崔同建2015.5.23福州难治性癌痛的药物治疗福建省立医院全程管理的概念全程管理是近几年规范化治疗中提出的一个新的理念。定义：在慢性病治疗中，实行全程管理理念，使患者获得更大的生存获益和生活质量的提高。从（诊断—治疗—副作用处理—随访—生命终结）制定系统长期的规范方案，终生在医生指导下进行治疗随访。全程管理的概念全程管理是近几年规范化治疗中提出的一个新的理念癌痛的全程管理癌痛：可发生在癌症的每一个阶段慢性疼痛、爆发痛2004年，提出慢性疼痛是一种疾病癌痛全程管理的目标让“癌症患者全程充分无痛”生活舒适有质量离世无痛苦、有尊严癌痛的全程管理癌痛：可发生在癌症的每一个阶段ChernyN.Painassessmentandcancerpainsyndromes(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.2,599Gordon-WilliamsRM,DickensonAH.Pathophysiologyofpainincancerandotherterminalillnesses(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.1,588癌痛全程管理—早期疼痛积极干预急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛，应“及时镇痛”，防止神经敏化。慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形成疼痛记忆，导致难治性疼痛。疼痛是一个

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延续

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的过程≥1月损伤刺激修复〈1月〈3月≥3月急性疼痛亚急性疼痛慢性疼痛ChernyN.Painassessmentand难治性癌痛：传统阿片药物为主的药物治疗不能有效缓解的癌痛（10-30%）。减少剂量和良好镇痛（疼痛缓解），同时最小的副反应是治疗癌痛的目标。难治性癌痛的定义及治疗目标难治性癌痛：难治性癌痛的定义及治疗目标癌痛控制不充分的主要原因之一伦敦St.ChristopherHospice根据疼痛的缓解程度将疼痛分为两大类：

疼痛缓解好的（80-85%）难以缓解的疼痛（10-20%）“难以缓解癌痛”又称顽固性疼痛或难治性疼痛：一般是指应用常规的三阶梯止痛治疗，疗效达不到中度缓解以上或因副作用较大无法继续应用的癌痛癌痛控制不充分的主要原因之一伦敦St.Christopher难治性癌痛的原因来自患者躯体因素：疾病进展、癌性神经病理性疼痛、癌痛综合征……心理因素：严重的心理障碍、严重的药物（心理）依赖……来自治疗诊断评估不足治疗方案缺陷-----药物副作用不能耐受-----药物作用耐受难治性癌痛的原因来自患者来自治疗癌痛患者使用镇痛药物剂量个体差异较大38.8±41.7mg/d（5mg～499.3mg/d）30.9±34.4mg/d43.3±44.8mg/d个体差异大Ref：2006年奥施康定上市后临床研究2006年1825例奥施康定®治疗中至重度癌痛大型临床研究癌痛患者使用镇痛药物剂量个体差异较大38.8±41.7mg/不同转移部位所需镇痛药物剂量不同脊柱转移的患者所用吗啡剂量最大（420-3600mg/日）肺转移患者所用吗啡日剂量最低吗啡剂量mg525±84577±56825±1061051±8281289±15361519±971****/***P=0.02**P=0.03Cancer1999;86:871-7.©1999AmericanCancerSociety不同转移部位所需镇痛药物剂量不同脊柱转移的患者所用吗啡剂量最疼痛性质对吗啡剂量的影响需要大剂量吗啡治疗的患者中

52.7%骨痛43.6%内脏痛23.6%神经病理性疼痛21.8%患者同时有两种疼痛疼痛性质对吗啡剂量的影响需要大剂量吗啡治疗的患者中难治性癌痛的特征难治性癌痛是病理机制最为复杂的一种疾病难治性癌痛多表现对传统阿片类药物耐受---超过3次增量，仍然不能有效镇痛传统阿片类药物对神经病理性疼痛效能低、副作用高联合用药是改善难治性癌痛的基本方向难治性癌痛的特征难治性癌痛是病理机制最为复杂的一种疾病难治性癌痛综合治疗理念包括多模式相结合：个体化分析诊断癌痛病情个体化综合止痛治疗抗肿瘤治疗与镇痛联合多种类镇痛药物联合镇痛治疗与心理治疗联合难治性癌痛综合治疗理念包括多模式相结合：

1.动态评估疼痛程度及全面分析病情：患者自我评估和动态评估记录疼痛程度。了解并记录癌痛的原因、部位、加重或减轻相关因素、对生活质量的影响。癌痛治疗病史及不良反应。心理及情感因素与疼痛的相互影响。肿瘤病情及通过抗癌治疗手段缓解疼痛的获益机会。个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合止痛治疗1.动态评估疼痛程度及全面分析病情：个体化分析诊断癌痛病2.认识神经病理性疼痛：癌性神经病理性疼痛占癌性疼痛40%神经病理性疼痛的特征性临床:(1)疼痛与损伤分离现象;(2)痛觉过敏;(3)异常疼痛;(4)神经系统体格检查不一定有阳性体征。个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合止痛治疗2.认识神经病理性疼痛：个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合止痛治疗3.认识复杂的区域疼痛综合征:肿瘤侵犯外周神经综合征;根治性颈部手术或放疗后综合征;乳房根治及改良根治术后综合征;胸廓切开术后综合征;肾切除术后综合征;截肢术后综合征;化疗所致周围神经病变综合征：1）浅部或深部神经受累,可能诱发;2）神经纤维肉瘤放疗区肿块疼痛,神经纤维瘤病的病人较敏感;3）颅神经病变综合征;

4）急性神经病变及疱疹后神经炎综合征。个体化分析诊断癌痛病情,个体化综合止痛治疗3.认识复杂的区个体化综合止痛治疗抗癌治疗;止痛治疗;防治不良反应;心理支持治疗;特殊及难治性癌痛的个体化综合处理。个体化综合止痛治疗抗癌治疗;个体化综合止痛治疗---抗癌治疗

1.综合性抗癌治疗及支持治疗癌痛患者是否需要通过抗癌治疗控制疼痛,需要综合考虑:

(1)评估肿瘤病情可能根治或缓解的机会。

(2)评估抗癌治疗的时机及合理性。

(3)预期对抗癌治疗的耐受性评估。

(4)抗癌治疗显效需要的时间和过程,在此期间,有必要给予有效的药物止痛治疗。个体化综合止痛治疗---抗癌治疗1.综合性抗癌治疗及支持个体化综合止痛治疗---止痛治疗2.关注神经病理性疼痛的治疗：治疗神经病理性疼痛几类药物：非阿片类阿片类NMDA受体拮抗剂辅助止痛药个体化综合止痛治疗---止痛治疗2.关注神经病理性疼痛的治一）非阿片类：如对乙酰氨基酚对神经病理性疼痛作用十分有限。二）NMDA受体拮抗剂：如氯胺酮和右美沙芬，对神经病理性疼痛有一定疗效但副作用很大。三）辅助用药：包括三环类抗抑郁剂、抗惊厥剂、局部麻醉剂、糖皮质激素等：卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林。神经病理性疼痛的药物选择一）非阿片类：神经病理性疼痛的药物选择神经病理性疼痛的药物选择四）阿片类：治疗神经病理性疼痛的基础用药1）弱阿片类：如曲马多有一定效果2）传统强阿片类:如长效硫酸吗啡（long-actingmorphinesulphate，MST）对神经性癌痛效果欠佳。增加剂量可增加不良反应发生率，却未能显著缓解神经性病理性癌痛。神经病理性疼痛的药物选择四）阿片类：治疗神经病理性疼痛的基础神经病理性疼痛的药物选择埃及Cairo大学Iskander等在WIP2009上指出：美沙酮是一种具有抗NMDA受体作用的长效阿片类药可以有效治疗神经病理性癌痛。神经病理性疼痛的药物选择埃及Cairo大学Iskander等美沙酮可以用于阿片耐受及神经病理性疼痛Methadonehasbeenstudiedinopioidresistance（tolerance1）andneuro-pathicpain.2Ithasbeenshowntobeagoodoptiontouseasareplacementopioidinpatientswhoarepoorlycontrolledorexperiencedose-limitingadverseeffectswhileonotheropioids.In80%ofcancerpatientswithuncontrolledpainorsignificantsideeffects,methadonehasdemonstratedareductionofpainandadverseeffectsafteraswitchfrommorphinetomethadone.Methadonehasalsodemonstratedeffectivenessinpatientswithrefractoryneuropathicpain（NP）.CancerNPdirectresultofcanceronperipheralnerveschemotherapy-inducedperipheralneuropathyChronicNPCentralneuropathicpain:spinalcordinjury,multiplesclerosis,andpost-strokePeripheralneuropathicpain：PHN,CRPS（typeⅠandtypeⅡ）,Phantompain、

postsurgeryNP，PosttraumaNPFredheim,O.,Moksnes,K.,Borchgrevink,P.,etal.Clinicalpharmacologyofmethadoneforpain.ActaAnaestheiologicaScandinavia.2008,52:879–889.DanaJamero,AmneBorghol,NinaVo,et，al.TheEmergingRoleofNMDAAntagonistsinPainManagemen.USPharm.2011;36(5):HS4-HS8.美沙酮可以用于阿片耐受及神经病理性疼痛Methadoneh美沙酮有效