细菌的耐药性课件

第六章细菌的耐药性

BacterialdrugresistanceMedicalMicrobiology第六章细菌的耐药性

Bacterialdrugresi1AMR:anoldproblem1910 Resistancetoquinine1939 Resistancetosulfonamide1941 Resistancetopenicillin1946 Resistancetostreptomycin1957 Resistancetochloroquine1961 Methicillin-resistantStaph.aureus1977 Multi-drugresistantcholera1987 Multi-drugresistantS.typhi2002 Vancomycin-resistantStaph.aureusAMR:anoldproblem1910 Resist2现状在新加坡举行的国际传染病大会上医学专家警告称，目前有接近60%的亚洲人过量使用抗生素药物，而在加拿大和美国，过量使用抗生素类药物的比例只有15%和30%。中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，每年有8万人死于抗生素滥用。现状在新加坡举行的国际传染病大会上医学专家警告称，目前有接3近些年来，动物和人出现了超强耐药的“超级恶菌”和多重耐药性病菌，几乎到了无药可医的地步。福建省泉州市第一医院检验科从一男性19岁肾结石术后患者的尿液中分离出一株致病细菌，经国际上细菌鉴定的金标准——法国生物梅生埃API20NE鉴定卡鉴定为短稳杆菌，三次重复应用该公司药敏卡检测其体外药敏，结果均为全部耐药近些年来，动物和人出现了超强耐药的“超级恶菌”和多重4全球关注的多重耐药细菌：青霉素不敏感肺炎链球菌Penicillinnon-susceptibleStreptococcuspneumoniae，PNSSP苯唑西林/万古霉素耐药金黄色葡萄球菌

Methicillin/Vancomycin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA/VRSA万古霉素耐药肠球菌Vancomycin-resistantEnterococcus，VRE大环内酯类耐药化脓性链球菌

Macrolide-resistantStreptococcuspyogenes青霉素/喹诺酮耐药淋病奈瑟菌

Penicillin/Quinolone-resistantN.gonorrhea全球关注的多重耐药细菌：青霉素不敏感肺炎链球菌Penic5全球关注的多重耐药细菌：多重耐药沙门菌Multidrug-resistantSalmonella耐药革兰阴性杆菌Antimicrobialresistantgram-negotiverod产超广谱β-内酰胺酶细菌Extendedspectrumβ-lactamaseproducedbacteria,

ESBLs氟喹诺酮耐药大肠杆菌Fluoroquinolones-resistantE.coli三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌CephalosporinIII-resistantEnterobacteriaceae氟喹诺酮/头孢他啶/碳青霉希类耐药铜绿假单孢菌Fluoroquinolones/Ceftazidime/Carbapenems-resistantPseudomonasaeruginosa全球关注的多重耐药细菌：多重耐药沙门菌Multidrug-6全球肺炎链球菌耐药状况

PRSP>40%10-40%<10%未报道来自远东的警告全球肺炎链球菌耐药状况7我国住院患者中应用抗生素治疗的约占30％据我国医院2000年统计，住院患者中使用抗生素治疗率达80.2％，大大超过国际水平兽医临床滥用抗生素更严重2005年“全耐药”细菌在我国的露脸，再次敲响了抗菌药物滥用的警钟。我国住院患者中应用抗生素治疗的约占30％8中国肺链对青霉素耐药性2003,5城市％中国肺链对青霉素耐药性2003,5城市％9全国淋球菌耐药监测(2000年,10078株)抗生素S%I%R%青霉素0.818.980.2环丙沙星0.814.085.2头孢曲松79.519.90.5大观霉素99.60.4

全国淋球菌耐药监测(2000年,10078株)抗生素10主要内容：抗菌药物的种类及其作用机制细菌耐药性产生的机制细菌耐药性的防治主要内容：抗菌药物的种类及其作用机制11一、抗菌药物的种类及其作用机制自然界微生物所产生的抗生素本是一种“抗生物质”，它是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。一、抗菌药物的种类及其作用机制自然界微生物所产生的抗生素本是12目的：用来抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，为进入静止期作好准备。也用它来杀灭其他微生物以保证自己的生存。这就是自然界微生物间存在的“抗生”现象。目的：用来抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，为进入静止期作好13抗微生物药物的突破1929年英国微生物学家AlexanderFleming发现青霉素1932年德国药学家GerhardDomagk发现磺胺选择毒性（selectivetoxicity）抗微生物药物的突破14抗菌药物的种类杀菌药（bactericidaldrug）青霉素类、氨基甙类抑菌药（bacteriostaticdrug）四环素、磺胺抗生素（antibiotics）微生物来源的抗菌药物，以及人工化学修饰或半合成的衍生物抗菌药物的种类15抗菌药物的种类分类代表药物 β-内酰胺类大环内脂类氨基糖甙类四环素类氯霉素类化学合成药物抗结核药物多肽类抗生素青霉素类、头孢霉素类等红霉素、螺旋霉素等链霉素、庆大霉素等四环素、多西环素等氯霉素、甲砜霉素等喹诺酮类（氟哌酸、环丙沙星）利福平、异烟肼多粘菌素类、万古霉素抗菌药物的种类分类代表药物 β-内酰胺类青霉素类、头孢霉素类16抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制17抗菌药物的作用机制干扰细菌细胞壁的合成损伤细胞膜的功能：两性霉素，影响蛋白质合成：抑制核酸合成：喹诺酮DNA抗菌药物的作用机制干扰细菌细胞壁的合成18在人类发现抗生素并利用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由简单而变得愈来愈复杂。1943年青霉素刚问世时对金葡的最低制菌浓度为20ng/ml，几年后，其耐药性比原始菌株提高了1万倍；1943年严重感染的病人每天只需注射10万u的青霉素，现在成人每天要注射640万u左右，新生儿也不少于40万u。在人类发现抗生素并利用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由19青霉素的母核青霉素的母核20二、细菌的耐药性

（drugresistance）细菌耐药性的分类固有耐药：细菌对某种抗菌药物的天然耐药性。获得性耐药：在正常情况下，敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株。二、细菌的耐药性

（drugresistance）细菌耐药21肠道阴性杆菌青霉素

链球菌属庆大霉素绿脓杆菌氨苄西林天然耐药肠道阴性杆菌22一、耐药的遗传机制1.染色体突变自然发生，突变率10-12~10-7与抗菌药物无必然关系相对稳定可回复突变

2.质粒介导的耐药性多重常见、可丢失、可转移3.转座子介导的耐药性4.整合子与多重耐药一、耐药的遗传机制1.染色体突变自然发生，突变率10-123细菌耐药的遗传物质染色体利福平耐药耐药质粒（R质粒）编码水解或修饰药物分子的酶β-内酰胺酶、氯霉素乙酰转移酶（CAT）、乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶等转座子（transposon，Tn）耐药转座子：①转座酶（transposase）基因；②转座酶抑制基因；③耐药基因细菌耐药的遗传物质染色体24染色体、质粒编码的耐药药物 编码基因位置β-内酰胺氨基甙类氯霉素大环内脂类四环素磺胺质粒、染色体质粒、染色体质粒质粒、染色体质粒质粒染色体、质粒编码的耐药药物 编码基因位置β-内酰胺质粒、染25二、细菌耐药的生化机制钝化酶的产生药物作用的靶位发生改变抗菌药物的渗透障碍主动外排机制抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系二、细菌耐药的生化机制钝化酶的产生26细菌耐β-内酰胺类的机制细菌染色体或质粒编码β-内酰胺酶（β-lactamase），水解β-内酰胺环，导致β-内酰胺类药物分解染色体突变导致细菌细胞壁的PBP缺陷β-内酰胺药物不能激活细菌细胞壁的自溶酶，细菌虽被抑制，但不被杀死，常见于葡萄球菌和链球菌细菌耐β-内酰胺类的机制细菌染色体或质粒编码β-内酰胺酶（β271、β-内酰胺酶：分解β

-内酰胺环2、氨基糖甙类钝化酶：羧基磷酸化3、氯霉素乙酰转移酶：乙酰化4、甲基化酶：嘌呤甲基化1、β-内酰胺酶：分解β-内酰胺环28质粒耐药的重要性耐药质粒普遍存在于各种细菌，尤其是革兰阴性杆菌质粒编码的耐药性通常是多重耐药（multipledrugresistance，MDR）质粒可通过接合在菌株间高频传递质粒耐药的重要性耐药质粒普遍存在于各种细菌，尤其是革兰阴性杆29细菌耐药的控制合理使用抗菌药物，维持高水平药物浓度联合使用两种没有交叉耐药的药物避免滥用药物严格执行消毒隔离制度加强药政管理研制新的抗菌药物破坏耐药基因细菌耐药的控制合理使用抗菌药物，维持高水平药物浓度30#1Protectpatients…protecthealthcarepersonnel…promotequalityhealthcare!DivisionofHealthcareQualityPromotionNationalCenterforInfectionsDiseasesPreventionIS

PRIMARY!#1Protectpatients…protecthea31第六章细菌的耐药性

BacterialdrugresistanceMedicalMicrobiology第六章细菌的耐药性

Bacterialdrugresi32AMR:anoldproblem1910 Resistancetoquinine1939 Resistancetosulfonamide1941 Resistancetopenicillin1946 Resistancetostreptomycin1957 Resistancetochloroquine1961 Methicillin-resistantStaph.aureus1977 Multi-drugresistantcholera1987 Multi-drugresistantS.typhi2002 Vancomycin-resistantStaph.aureusAMR:anoldproblem1910 Resist33现状在新加坡举行的国际传染病大会上医学专家警告称，目前有接近60%的亚洲人过量使用抗生素药物，而在加拿大和美国，过量使用抗生素类药物的比例只有15%和30%。中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，每年有8万人死于抗生素滥用。现状在新加坡举行的国际传染病大会上医学专家警告称，目前有接34近些年来，动物和人出现了超强耐药的“超级恶菌”和多重耐药性病菌，几乎到了无药可医的地步。福建省泉州市第一医院检验科从一男性19岁肾结石术后患者的尿液中分离出一株致病细菌，经国际上细菌鉴定的金标准——法国生物梅生埃API20NE鉴定卡鉴定为短稳杆菌，三次重复应用该公司药敏卡检测其体外药敏，结果均为全部耐药近些年来，动物和人出现了超强耐药的“超级恶菌”和多重35全球关注的多重耐药细菌：青霉素不敏感肺炎链球菌Penicillinnon-susceptibleStreptococcuspneumoniae，PNSSP苯唑西林/万古霉素耐药金黄色葡萄球菌

Methicillin/Vancomycin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA/VRSA万古霉素耐药肠球菌Vancomycin-resistantEnterococcus，VRE大环内酯类耐药化脓性链球菌

Macrolide-resistantStreptococcuspyogenes青霉素/喹诺酮耐药淋病奈瑟菌

Penicillin/Quinolone-resistantN.gonorrhea全球关注的多重耐药细菌：青霉素不敏感肺炎链球菌Penic36全球关注的多重耐药细菌：多重耐药沙门菌Multidrug-resistantSalmonella耐药革兰阴性杆菌Antimicrobialresistantgram-negotiverod产超广谱β-内酰胺酶细菌Extendedspectrumβ-lactamaseproducedbacteria,

ESBLs氟喹诺酮耐药大肠杆菌Fluoroquinolones-resistantE.coli三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌CephalosporinIII-resistantEnterobacteriaceae氟喹诺酮/头孢他啶/碳青霉希类耐药铜绿假单孢菌Fluoroquinolones/Ceftazidime/Carbapenems-resistantPseudomonasaeruginosa全球关注的多重耐药细菌：多重耐药沙门菌Multidrug-37全球肺炎链球菌耐药状况

PRSP>40%10-40%<10%未报道来自远东的警告全球肺炎链球菌耐药状况38我国住院患者中应用抗生素治疗的约占30％据我国医院2000年统计，住院患者中使用抗生素治疗率达80.2％，大大超过国际水平兽医临床滥用抗生素更严重2005年“全耐药”细菌在我国的露脸，再次敲响了抗菌药物滥用的警钟。我国住院患者中应用抗生素治疗的约占30％39中国肺链对青霉素耐药性2003,5城市％中国肺链对青霉素耐药性2003,5城市％40全国淋球菌耐药监测(2000年,10078株)抗生素S%I%R%青霉素0.818.980.2环丙沙星0.814.085.2头孢曲松79.519.90.5大观霉素99.60.4

全国淋球菌耐药监测(2000年,10078株)抗生素41主要内容：抗菌药物的种类及其作用机制细菌耐药性产生的机制细菌耐药性的防治主要内容：抗菌药物的种类及其作用机制42一、抗菌药物的种类及其作用机制自然界微生物所产生的抗生素本是一种“抗生物质”，它是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。一、抗菌药物的种类及其作用机制自然界微生物所产生的抗生素本是43目的：用来抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，为进入静止期作好准备。也用它来杀灭其他微生物以保证自己的生存。这就是自然界微生物间存在的“抗生”现象。目的：用来抑制自身的蛋白质合成和酶功能活动，为进入静止期作好44抗微生物药物的突破1929年英国微生物学家AlexanderFleming发现青霉素1932年德国药学家GerhardDomagk发现磺胺选择毒性（selectivetoxicity）抗微生物药物的突破45抗菌药物的种类杀菌药（bactericidaldrug）青霉素类、氨基甙类抑菌药（bacteriostaticdrug）四环素、磺胺抗生素（antibiotics）微生物来源的抗菌药物，以及人工化学修饰或半合成的衍生物抗菌药物的种类46抗菌药物的种类分类代表药物 β-内酰胺类大环内脂类氨基糖甙类四环素类氯霉素类化学合成药物抗结核药物多肽类抗生素青霉素类、头孢霉素类等红霉素、螺旋霉素等链霉素、庆大霉素等四环素、多西环素等氯霉素、甲砜霉素等喹诺酮类（氟哌酸、环丙沙星）利福平、异烟肼多粘菌素类、万古霉素抗菌药物的种类分类代表药物 β-内酰胺类青霉素类、头孢霉素类47抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制48抗菌药物的作用机制干扰细菌细胞壁的合成损伤细胞膜的功能：两性霉素，影响蛋白质合成：抑制核酸合成：喹诺酮DNA抗菌药物的作用机制干扰细菌细胞壁的合成49在人类发现抗生素并利用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由简单而变得愈来愈复杂。1943年青霉素刚问世时对金葡的最低制菌浓度为20ng/ml，几年后，其耐药性比原始菌株提高了1万倍；1943年严重感染的病人每天只需注射10万u的青霉素，现在成人每天要注射640万u左右，新生儿也不少于40万u。在人类发现抗生素并利用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由50青霉素的母核青霉素的母核51二、细菌的耐药性

（drugresistance）细菌耐药性的分类固有耐药：细菌对某种抗菌药物的天然耐药性。获得性耐药：在正常情况下，敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株。二、细菌的耐药性

（drugresistance）细菌耐药52肠道阴性杆菌青霉素

链球菌属庆大霉素绿脓杆菌氨苄西林天然耐药肠道阴性杆菌53一、耐药的遗传机制1.染色体突变自然发生，突变率10-12~10-7与抗菌药物无必然关系相对稳定可回复突变

2.质粒介导的耐药性多重常见、可丢失、可转移3.转座子介导的耐药性4.整合子与多重耐药一、耐药的遗传机制1.染色体突变自然发生，突变率10-154细菌耐药的遗传物质染色体利福平耐药耐药质粒（R质粒）编码水解或修饰药物分子的酶β-内酰胺酶、氯霉素乙酰转移酶（CAT）、乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶等转座子（transposon，Tn）耐药转座子：①转座酶（transposase）基因；②转座酶抑制