抗菌药概述及B内酰胺类影像

抗菌药物概论化学治疗（chemotherapy）：对病原体（微生物、寄生虫、癌细胞）所致疾病的药物治疗，简称化疗。化疗药物：用于化学治疗的药物，包括：抗菌药（antibacterial）抗真菌药（antifungal）抗病毒药（antiviral）抗寄生虫药（antiparasitic）抗肿瘤药（antineoplastic）常用术语抗菌药（antibacterialagents）：能抑制或杀灭病原菌的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药抗生素（antibiotics）：由各种微生物产生的能抑制或杀灭其它微生物的代谢产物。分天然的和人工半合成品抑菌药（bacteriostaticdrugs）：抑制病原菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的药物。杀菌药（bactericidaldrugs）：杀灭病原菌的药物。抗菌谱（antibacterialspectrum）：抗菌药的抗菌范围。分窄谱抗菌药和广谱抗菌药。抗菌活性（antibacterialactivity）：抗菌药抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度(MIC)：体外抑制病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（MBC）：体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度。化疗指数（chemotherapeuticindex）：CI=LD50/ED50或LD5/ED95抗菌后效应(postantibioticeffect,PAE)：细菌与抗菌药短暂接触，抗菌药浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。通常以时间表示。机体药物病原体耐药性致病作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应机体、药物及病原体的相互作用攻击病原体机体—化疗药物—病原体三者相互关系：

抗菌药物的作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成2.改变胞浆膜通透性3.抑制细菌蛋白质合成4.影响叶酸代谢5.影响核酸代谢细菌对抗菌药物的耐药性细菌耐药性产生机制1.产生灭活酶2.改变靶位结构3.改变代谢途径4.降低细菌胞浆膜通透性5.细菌对抗菌药物的泵出作用（主动流出系统）避免细菌耐药性的产生合理选用抗菌药足够的剂量和疗程必要时联合用药有计划的轮换供药开发新的抗菌药抗菌药物合理应用原则应用原原则病原菌菌的确确认诊诊断按适应应症选选药根据药药效学学和药药动学学相结结合原原则选选药抗菌药药物的的预防防性应应用肝、肾肾功能能不良良者抗抗菌药药应用用老年人人、儿儿童、、孕妇妇抗菌菌药应应用抗菌药药物的的联合合应用用抗菌药药物的的联合合应用用联合用用药结结果：：无关：：联合合应用用≤较较强的的单一一药物物作用用相加：：联合合应用用=各各药作作用之之和增强（（协同同）：：联合合应用用>各各药作作用之之和拮抗：：联合合应用用———无效效或疗疗效减减弱I（（繁殖殖期杀杀菌剂剂）、、II（静止止期杀杀菌剂剂））、III（快快速抑抑菌剂剂）、、IV（慢效效抑菌菌药））I+II协同I+III拮抗I+IV无关或或相加加II+IV相加II+III相加或或协同同β-内酰胺胺类抗生素素(β-lactamantibiotics)一类化学结结构中含有有β-内酰酰胺环的抗抗生素包括：青霉素类6-APA(六六氨基青霉霉烷酸)头孢菌素类类7-ACA（七七氨基头孢孢烷酸）非典型β-内酰胺类类β-内酰胺胺酶抑制剂剂substituentsRNucleus6-aminopenicillanicacid(6-APA)6-氨基青青霉烷酸AB抗菌作用机机制及细菌菌耐药性抗菌机制作用靶点：：黏肽合成酶酶——青霉素素结合蛋白白（PBPs）PBPs分分类：1.大分子子量2.小分分子量与细菌形态态和功能相相关，维持持细菌生命命必需抗菌机制与细菌PBPs结合合，抑制细细菌粘肽合成酶酶活性，阻碍碍细胞壁合合成，使细细胞壁缺损损，水分渗渗入，菌体体膨胀裂解解触发细菌自自溶酶，使使细菌裂解解溶化Pepti-DoglycanLayers细胞膜细胞壁外膜磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽作用特点对繁殖活动动期细菌杀杀菌作用强强大，对急急性、严重重感染疗效效好选择性杀菌菌青霉素对G+菌效果好，，对G-b几乎无效效——窄谱影响抗菌作作用因素药物穿透G+球菌细胞壁壁或G-杆菌外膜(第一道穿穿透屏障)难易药物对ß-内酰胺胺酶（第二二道水解屏屏障）稳定定性药物与PBPs亲和和力耐药机制产生水解酶酶窄谱酶：仅仅能水解青青霉素或头头孢菌素广谱酶：水水解青霉素素和头孢菌菌素超广谱酶：：水解第三三代头孢菌菌素和单环环-内酰胺类类——克雷伯伯肺炎杆菌菌和肠杆菌菌属产生牵制机制（（trappingmechanism):改变靶位结结构降低外膜通通透性自溶酶缺乏乏加强主动流流出系统青霉素类抗抗生素（penicillins)AtalebyA.FlemingHetookasampleofthemoldfromthecontaminatedplate.Hefoundthatitwasfromthepenicilliumfamily,laterspecifiedasPenicilliumnotatum.Flemingpresentedhisfindingsin1929,buttheyraisedlittleinterest.HepublishedareportonpenicillinanditspotentialusesintheBritishJournalofExperimentalPathology.Forlectureonly,BCYangThankstoworkbyAlexanderFleming(1881-1955),HowardFlorey(1898-1968)andErnstChain(1906-1979),penicillinwasfirstproducedonalargescaleforhumanusein1943.Atthistime,thedevelopmentofapillthatcouldreliablykillbacteriawasaremarkabledevelopmentandmanylivesweresavedduringWorldWarIIbecausethismedicationwasavailable.E.ChainH.FloreyA.FlemingForlectureonly,BCYangInspiredbymusicologists'useoffragmentedscorestocompletetheunfinishedworksofgreatcomposers,aBritishresearcherhaspiecedtogetherAlexanderFleming'slaboratoryscribblingstorecreateapaperthathesaysrestoresthereputationofthemuch-maligneddiscovererofpenicillin.Forlectureonly,BCYang链球菌青霉素1928年年AlexanderFleming1940年年ChainandFlorey1945年年theNobelprize50年代末末半合成成青霉素DiscoveryandDevelopment6-APA分类天然青霉素素：青霉素G半合成青霉霉素：耐酸口服青青霉素类：：青霉素V耐酶青霉素素类：甲氧氧西林，异异噁唑类青青霉素广谱青霉素素类：氨苄苄西林，阿阿莫西林抗铜绿假单单胞菌广谱谱青霉素类类：羧苄西西林,哌哌拉西林主要作用于于G-杆菌菌青霉素类类：美西林林，替莫西西林㈠天然青霉霉素青霉素G（（penicillinG），又称称苄青霉素素【特点】1.有机酸酸，难溶于于水，常制制成钠盐/钾盐粉剂剂，但水溶溶液在室温温中不稳定定，易分解失效，，生成抗原原性产物，，临用时配制制。2.优点：：杀菌剂、、作用强、、毒性低、、价廉。3.缺点：：不耐酸，，不耐酶、、耐药现象象普遍抗菌谱窄、、引起过敏敏反应杀菌作用特特点：1.对G+菌作用强，，对G-b菌作用弱弱。G+菌细胞壁含含粘肽多，，渗透压高高；G-b菌少少，低低，且具青霉素素不易透过过的脂蛋白白外膜。2.对繁殖殖期细菌有有作用，静静止期则否否。3.对敏感感菌有杀灭灭作用，对对人体细胞胞无损伤作作用。【抗菌谱与与临床应用用】抗菌作用强强，为杀菌菌药，为以以下感染的的首选药。G+球菌、杆菌G-球菌螺旋体放放线菌菌G+球菌：溶血性链球球菌——急性扁扁桃体炎、、猩红热、、蜂窝组织织炎、败血血症草绿色链球球菌——细菌性性心内膜炎炎（特大剂剂量）肺炎球菌——大叶性性肺炎、败败血症、脑脑膜炎、支支气管炎、、支气管肺肺炎敏感金黄色色葡萄球菌菌、表皮葡葡萄球菌——化脓性性感染、败败血症（（仅对金金葡菌有效效）但对肠球菌作用用差G+杆菌：白喉杆菌——白喉炭疽杆菌——炭疽病病破伤风杆菌菌——破伤风风产气荚膜杆杆菌——气性坏坏疽、败血血症——用相应抗毒血血清+青霉霉素首选。G-球菌：脑膜炎双球球菌——脑膜炎炎、败血症症淋球菌——淋病G-杆菌：百日咳杆菌菌流感杆菌螺旋体：梅毒螺旋体———梅毒钩端螺旋体———钩体病回归热螺旋体———回归热放线菌——引起脓脓肿、肺部部感染等【体内过程程】1.只能注注射给药2.主要分分布于细胞胞外液，不不易透过血血脑屏障（（在炎症时时可透过））3.以原形形经尿排泄泄，90%通过肾小小管分泌。。4.延长青青霉素G的的作用时间间：a.与丙磺磺舒合用，，竞争肾小小管分泌途途径b.难溶性性制剂：普普鲁卡因青青霉素苄星青霉素素（长效西西林）【不良反应应】1.毒副作作用：肌注注局部疼痛痛，高血K+、Na+2.过敏反应：药热、皮皮疹、过敏性休克克应询问过敏敏史，避滥滥用和局部部用药、作作皮试，避避免饥饿时时、用后观观察30min，备备好急救药药品（Adr、GCS），青青霉素必须须临时配制制。3.赫氏反反应：治疗疗螺旋体等等感染6-8h后出出现4.神经系系统症状:剂量过大大或静脉给给药过快时时对大脑皮皮层产生直直接刺激作作用。㈡半合成青青霉素1.耐酸青青霉素：青霉素V①耐胃酸、、可口服②不耐酶、、对耐药菌菌无效③抗菌谱与与青霉素G相同④用于预防防、各种敏敏感菌轻度度感染2.耐酶青青霉素：甲氧西林＜＜苯唑西林林＜氯唑西西林＜氟氯西林林＜双氯西西林①耐酸、可可口服（甲甲氧西林除除外）②耐酶、对对产生β-内酰胺酶酶的耐药金金葡菌有强强大的杀菌菌作用③对不产酶酶的G+菌的作用不不及青霉素素，对G-菌无作用。。④是耐青霉霉素G的金金葡菌感染染的首选用药。3.广谱谱青霉素：：⑴氨基青霉霉素：氨苄西林阿莫西林（（羟氨苄西西林）①耐酸、可可口服②不耐酶、、对耐药菌菌无效③对G+菌的作用略略逊于青霉霉素G（对对粪链球菌菌优于青G）；对G-b有较强作作用：如伤伤寒b、副副伤寒b、、百日咳b、大肠b、痢疾志志贺b等，，但对铜绿绿假单胞菌菌（绿脓杆杆菌）无效效。④用于呼吸吸道感染、、尿路感染染、伤寒、、副伤寒、、脑膜炎（（氨苄西林林）、幽门门螺杆菌感感染（阿莫莫西林）⑵羧基青霉霉素：羧苄西林、、替卡西林林①对铜绿假单胞胞菌和变形杆菌菌作用强②对G+菌的作用不不及青霉素素G对G-菌的作用不不及氨苄西西林③不耐酸、、不耐酶④用于铜绿假单胞胞菌、变形杆菌菌引起的感感染常与氨基糖糖苷类合用用，但应分分开注射⑶酰脲类青青霉素：美洛西林、、哌拉西林林、呋苄西林、、阿洛西林林①在广谱青青霉素中抗抗菌谱最广广、抗菌作作用最强、、对铜绿假单胞胞菌有强大的抗抗菌作用。。②不耐酸、、不耐酶。。青霉素类抗抗生素的比比较天然青霉素素半合成青霉霉素耐酶广谱抗绿脓广谱谱抗G-杆菌G+菌++++++++++++G-球菌++++-++++++++(绿脓-)--G-杆菌+++(绿脓+++)+++(绿脓-)用途药物耐PG的金金葡菌感染染G-杆菌感染绿脓等G-杆菌感染G-杆菌感染PG苯唑西林氨苄西林羧苄西林美西林二、头孢菌菌素类抗生生素（cephalosporins)第一代头孢孢菌素：头头孢噻吩、、头孢唑啉啉头孢氨苄、、头孢羟氨氨苄第二代头孢孢菌素：头头孢孟多、、头孢呋辛辛头孢克洛第三代头孢孢菌素：头头孢噻肟、、头孢曲松松头孢他定、、头孢哌酮酮第四代头孢孢菌素：头头孢吡肟、、头孢匹罗罗【共同点】】1.除头孢孢氨苄、头头孢羟氨苄苄、头孢克克洛可口服服外其余均均需注射给给药。2.对β-内酰胺酶酶的稳定性性比青霉素素高。3.抗菌作作用机制同同青霉素类类，作用更更强。4.抗菌谱谱比青霉素素类广。5.过敏反反应比青霉霉素类少。。四代头孢菌菌素特点比比较G+菌G-菌厌氧菌耐酶肾毒性G+G-一代++++-+++-++二代++++++++++三代四代+++-++++++*

+++*+++++++++++++++--*对铜绿假单胞胞菌有效1.为杀菌药1)对G+菌：第一、四代>第二代>第三代2)对G-菌：第四、三代>第二代>第一代3)第三、四代代有较强抗铜绿假单胞胞菌作用2.对β-内酰酰胺酶的稳稳定性：第四>三三>二>一一代G+菌G-菌：第一、四四代>第二二代>第三三代cephalosporins特点4.与青霉素类类有部分交交叉过敏现象5.第一代主要要用于敏感感菌(包括括耐PG的金金葡菌感染)，第二代用用于敏感菌菌(主要G-菌)感染，第第三代用于于多重严重重耐药菌感感染及G-杆菌所致严重感感染，第四四代用于对对第三代耐耐药的G-杆菌所致严重感感染。3.对肾脏的毒毒性：第一>二>三>四代cephalosporins特点【不良反应应】过敏反应：：皮疹、发发热、过敏敏性休克肾毒性：一一、二代胃肠反应二重感染：：三、四代代低凝血酶酶原症、、血小板板减少：：头孢孟孟多、头孢哌酮酮CNS反反应：大大剂量“双硫仑仑反应””：三、非典典型β-内酰胺胺类抗生生素碳青霉烯烯类(carbopenem)——亚胺培南南（imipenem,亚亚胺硫霉霉素）特点：1.广谱谱、强效效、耐酶酶、不耐耐酸2.易被被脱氢肽肽酶水解解失活，，合用肽肽酶抑制制剂西司司他丁疗疗效增强强临床应用用：亚胺培南南/西司司他丁钠钠（tienam,泰泰能）静脉滴注注用于G+、G-的需氧和和厌氧菌菌所致严严重感染染不良反应应：CNS、肾肾毒性美罗培南南帕帕尼尼培南头霉素类类cephamycins——头孢西丁丁（cefoxitin)与二代头头孢的作作用相同同，对厌厌氧菌高高效，对β-内酰酰胺酶高高度稳定定，组