新版GM新理念及无菌药品技术

新版GMP新理念及无菌药品相关技术介绍上海市食品药品监督管理局认证审评中心张华2010年11月13日22新版GMP新理念介绍中国GMP的历史1中国现行GMP介绍2中国GMP与国外GMP的差距3中国GMP修订的思路和进展4新版GMP新理念介绍53319981992198819841982中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了GMP1.中国GMP的历史442、中国现行GMP介绍98版GMP框架GMP通则GMP通则附录总则附录总则非无菌药品非无菌药品无菌药品无菌药品原料药原料药生物制品生物制品中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体553、中国GMP与国外GMP的差距中外GMP篇幅比较通则中文字数无菌药品小计WHOGMP2.6万

1.3万3.9万EUGMP1.77万

1.3万~3.1万FDACGMP1.99万

7万~9万中国GMP0.74万

0.15万~1万上述表中数据足以说明，我国GMP在管理各个方面的要求阐述不够详细，软件不足，显而易见663、中国GMP与国外GMP的差距与药品注册和上市后监管联系不紧密过于原则缺乏系统性要求对于如何确保药品生产持续稳定考虑不足对于国际GMP的理解不够无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低98版GMP不足之处773、中国GMP与国外GMP的差距无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低我国与WHO或欧美存在级别上的差异国际上要求动态标准，而我国实施静态标准欧美新标准要求对层流操作台的微粒进行连续监控；灌装间采用全层流或隔离操作箱我国用B级作为单向流/层流的标准98GMP还不如WHO92标准884、中国GMP修订的思路和进展美国FDA在华设立办事处提示我们，药品监管的国际化已然成为我国药品监管的现实需要与现实存在，满足于自我认可的封闭式监管已落后于时代要求近些年来药害事件接连的发生和药品生产安全隐患都暴露出了我国现行药品GMP已不能有效保证药品生产的质量GMP修订的必要性我国药品生产安全现状1994、中国GMP修订的思路和进展2随着全球经济一体化的推进，药品监管法规和技术标准也必然会日趋全球统一，药品GMP也不例外4提升GMP标准有助于提升我国制药行业的生产和质量管理水平，是改变我国制药行业落后面貌的一个切入点，有助于推动我国医药行业更快发展和长远发展3加入国际药品监管组织也需要我们提升GMP标准GMP修订的必要性10104、中国GMP修订的思路和进展(1)邵明立局长:把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程(2)力求贯彻科学监管理念(3)注意把握

在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控在系统性上体现内容相辅，完整严密在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益GMP修订的指导思想11114、中国GMP修订的思思路和进进展尽量达到到国际标标准满足我国国药品生生产质量量管理的的现实需需要适应国家家药品发发展战略略提升药品品生产企企业的国国际竞争争力确保公众众用药安安全结构严谨谨责权分明明概念定义义清晰语言平实实易懂注重科学学性强调指导导性GMP修订的原原则12124、中国GMP修订的思思路和进进展借鉴国际际监管经经验大量引用用和借鉴鉴了国际际上的先先进监管管经验，，因为它它们是许许多国家家和地区区药品监监管经验验教训的的结晶，，也是人人类的共共同财富富，我们们应当汲汲取和分分享汲取药害害事件的的教训制定出针针对我国国国情的的条款要要求注重科学学性明确药品品生产企企业可以以采用经经过验证证的替代代方法，，达到不不低于本本规范规规定的质质量保证证水平既达到鼓鼓励技术术进步，，又明确确了方法法多样性性的认可可条件，，力求避避免教条条机械，，体现了了科学发发展观的的理念GMP修订采取取的具体体措施13134、中国GMP修订的思思路和进进展注重法规规的协调调匹配如GMP与《药品注册册管理办办法》、《药品召回回管理办办法》、药典、、血浆检检疫期管管理规定定等的协协调匹配配吸纳国际际标准原则是确确保药品品生产安安全国际先进进GMP标准中，，凡不采采纳将危危及药品品生产安安全的，，就予以以采纳，，否则，，就依国国情决定定是否采采纳或采采纳时加加以变通通GMP修订采取取的具体体措施14144、中国GMP修订的思思路和进进展2005年国内外外GMP标准对比比调研回顾了我我国实施施GMP的情况详细阐述述了世界界主要国国家和国国际组织织的GMP现状与特特点对我国GMP修订的指指导思想想、参照照体系、、GMP的框架和和具体内内容提出出了建议议GMP修订的准准备15154、中国GMP修订的思思路和进进展日本欧盟美国FDAWHO参照体系系的选择择自从ICH建立后，，出台了了许多政政策，但但仍与我我们的格格式及内内容不一一致法规体系系与我国国不同仿效欧盟盟与我国类类似16164、中国GMP修订的思思路和进进展GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品原料药中药制剂中药饮片放射性药品医用气体计算机系统原辅料和包装材料的取样确认与验证参数放行药用辅料拟定的新新版GMP框架17174、中国GMP修订的思思路和进进展GMP基本要求求五个附录录无菌药品品 生物物制品中中药药制剂原原料料药血液制品品（新增增）修订重点点GMP基本要求求、无菌菌药品附附录三个附录录不修订订中药饮片片放放射射性药品品医用气体体主要修订订内容1818123454、中国GMP修订的思思路和进进展强调了指指导性、、可操作作性和可可检查性性强调了执执行GMP的基础是是诚实守守信强调了药药品生产产与药品品注册及及上市后后监管的的联系重点细化化了软件件要求，，弥补了了98版GMP的不足强化了文文件管理理，增大大了违规规难度新版GMP主要特点点19196789104、中国GMP修订的思思路和进进展继承了98版GMP，吸纳了了当前监监管经验验突出了GMP把握的基基本原则则，注重重科学评评估复杂杂多变的的情况吸纳了国国际GMP先进标准准，同时时兼顾国国情引入或明明确了一一些概念念增加了术术语一章章，去掉掉了附则则一章新版GMP主要特点点20204、中国GMP修订的思思路和进进展既体现了了我国药药品生产产特色与与监管特特色，也也达到了目前国国际水准准在高度上上与国际际通行的的GMP水准相当当大致相当当于WHO和欧盟GMP标准在广度上上满足了了当前我我国监管管需要能够反映映我国对对化学药药品、生生物制品品、血液液制品、、中药制剂剂、原料料药等药药品的生生产质量量管理水水平新版GMP的技术水水准评估估21214、中国GMP修订的思思路和进进展12345新版GMP的影响评评估能够满足足药品生生产安全全的现实实需要能够满足足药品出出口国际际认可的的需要有利于加加入PIC/S等国际组组织无菌药品品生产涉涉及硬件件改造非无菌药药品生产产基本不不涉及硬硬件改造造22224、中国GMP修订的思思路和进进展新版GMP修订进展展情况2006.92009.9.232009.12.72010.?正式启动正式颁布第二次征求意见第一次征求意见23235、新版GMP新理念介介绍实施GMP的目的质量管理理体系质量风险险管理持续稳定定持续改进进与无菌药药品相关关的新要要求实施GMP应基于科科学和风风险24245、新版GMP新理念介介绍实施GMP的目的确保持续续稳定地地生产出出合格的的药品适用于预预定用途途符合注册册批准要要求和质质量标准准最大限度度减少药药品生产产过程中中的风险险污染交叉污染染混淆和差差错25255、新版GMP新理念介介绍质量管理理体系质量责任任明确具具体企业负责责人生产管理理负责人人质量管理理负责人人质量受权权人质量管理理的要求求全面细细与注册要要求、药药典、上上市后监监管要求求的联系系紧密将安全性性、有效效性和质质量可控控的监管管要求贯贯彻始终终26265、新版GMP新理念介介绍质量风险险管理定义在整个产产品生命命周期内内，对药药品质量量风险评评估、控控制、沟沟通和审审核的系系统过程程质量风险险管理的的原则应根据科科学知识识对质量量风险进进行评估估，评估估应与最最终保护护患者的的目标相相关联质量风险险管理过过程的深深入程度度、形式式和文件件，应与与风险的的级别相相适应27275、新版GMP新理念介介绍质量风险险管理质量风险险管理适适用的范范围可应用于于药品质质量的不不同领域域原料药制剂生物制品品生物技术术产品涉及整个个生命周周期研发生产销售现场检查查和资料料提交/审核过程程（包括括药品、、生物制制品和生生物技术术产品的的原料、、溶剂、、辅料、、包装和和标签的的使用））2828可能性高中低风险严重性风险=可能性x

严重性5、新版GMP新理念介介绍风险要素素2929风险及可可检测性性的相关关性风险=可能性

X严重性R=PXS低可检测性高风险高可检测性低风险5、新版GMP新理念介介绍30305、新版GMP新理念介介绍启动质量量风险管管理程序序风险识别别风险分析析风险评估估风险减小小风险接接受质量风风险过过程结结果/输出审核事事件风险沟沟通风险管管理工工具风险评评估风险控控制风险审审核不可接接受典型质质量风风险管管理程程序图图31315、新版版GMP新理念念介绍绍开发生生产发发运患患者者好的风风险管管理能能确保保产品品的高高质量量识别并控制潜在的的质量量问题题风险评估风险控制通过:质量风风险管管理32325、新版版GMP新理念念介绍绍质量风风险管管理风险管管理的的方法法基本风风险管管理简简易办办法（（流程程图，，检查查表等等）失败模模式和和影响响分析析（FMEA：FailureModeEffectsAnalysis）失败模模式、、影响响及危危害性性分析析（FMECA：FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）故障树树形图图分析析（FTA：FaultTreeAnalysis）危害分分析和和关键键控制制点（（HACCP：HazardAnalysisandCriticalControlPoints）危害的的可操操作性性分析析（HAZOP：HazardOperabilityAnalysis）基础危危害分分析（（PHA：PreliminaryHazardAnalysis）风险排排序和和过滤滤辅助统统计工工具33335、新版版GMP新理念念介绍绍质量风风险管管理风险管管理的的方法法基本的的简化化风险险管理理法流程图图核查表表绘制工工艺图图因果分分析图图（又又称鱼鱼骨图图）34345、新版版GMP新理念念介绍绍质量风风险管管理风险管管理的的方法法失败模模式和和影响响分析析评估工工艺可可能的的失败败模式式及其其对结结果和和/或产品品性能能可能能的影影响总结主主要的的失败败模式式导致这这类失失效的的因素素失败可可能的的影响响一旦确确定了了失败败的模模式，，就可可以用用降低低风险险来消消除、、降低低或控控制潜潜在的的失败败FMEA模式依依赖于于对产产品和和工艺艺的理理解35355、新版版GMP新理念念介绍绍质量风风险管管理风险管管理的的方法法失败模模式和和影响响分析析可能的的应用用领域域可以用用FMEA将风险险按优优先次次序进进行排排序，，并用用它监监督风风险控控制活活动的的有效效性FMEA可用于于设备备和设设施，，也可可用于于分析析生产产操作作及其其对产产品和和工艺艺的影影响-能识别别系统统中的的薄弱弱环节节/操作-FMEA的输出出/结果可可作一一个基基础，，指导导设计计、进进一步步分析或资资源的的调配配36365、新版版GMP新理念念介绍绍持续稳稳定目的是是确保保产品品质量量持续稳稳定涉涉及的的方面面物料及及其及及生产产商产品处处方和和工艺艺生产设设备操作规规程检验方方法确定是是否持持续稳稳定的的手段段持续保保持验验证状状态持续稳稳定性性考察察产品质质量回回顾分分析趋势分分析对变更更、偏偏差、、超标标结果果的处处理37375、新版版GMP新理念念介绍绍确保产产品质质量与与一致致性的的控制制总策策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和检验方法、原料检验、中控检测、稳定性考察等）参考ICHQ6A38385、新版版GMP新理念念介绍绍偏差处处理偏差的的定义义不符合合指定定的要要求指定的的要求求包括括标准操操作规规程工艺规规程检验操操作规规程确认和和验证证方案案稳定性性考察察计划划等39395、新版版GMP新理念念介绍绍偏差处处理常见方方法根据质质量风风险分分类管管理轻微偏偏差重大偏偏差进行必必要的的调查查找到根根本原原因采取整整改措措施采取预预防措措施40405、新版版GMP新理念念介绍绍偏差处处理偏差处处理的的流程程41415、新版版GMP新理念念介绍绍超标结结果处处理调查仪器试液、、对照照品和和标准准品检验方方法操作环环境人员的的操作作取样42425、新版版GMP新理念念介绍绍持续改改进自检产品质质量回回顾分分析纠正措措施和和预防防措施施企业应应建立立纠正正措施施和预预防措措施系系统，，对投投诉、、召回回、偏偏差、、自检检或外外部检检查结结果、、工艺艺性能能和质质量监监测趋趋势等等进行行调查查并采采取纠纠正和和预防防措施施调查的的深度度和形形式应应与风风险的的级别别相适适应纠正措措施和和预防防措施施系统统应能能增进进对产产品和和工艺艺的理理解，，改进进产品品和工工艺43435、新版版GMP新理念念介绍绍与无菌菌药品品相关关的新新要求求无菌药药品GMP管理的的基本本原则则洁净度度级别别的标标准无菌药药品的的厂房房、设设备设设计环境监监测无菌操操作更衣无菌生生产操操作培养基基模拟拟灌装装灭菌方方法44445、新版版GMP新理念念介绍绍与无菌菌药品品相关关的新新要求求无菌药药品GMP管理的的基本本原则则为降低低微生生物、、微粒粒和热热原污污染的的风险险，无无菌药药品的的生产产应有有各种种特殊殊要求求这在很很大程程度上上取决决于生生产人人员的的技能能、所所接受受的培培训及及其工工作态态度质量保保证极极为重重要，，无菌菌药品品的生生产必必须严严格按按照精精心制制订并并经验验证的的方法法及规规程进进行产品的的无菌菌或其其它质质量特特性绝绝不能能仅依依赖于于任何何形式式的最最终操操作或或成品品检验验45455、新版版GMP新理念念介绍绍WHOGMP美国209E美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD洁净度度级别别的标标准46465、新版版GMP新理念念介绍绍洁净度度级别别的标标准（（新版版GMP）A级区高风险险操作作区，，如：：灌装装区、、放置置胶塞塞桶、、敞口口注射射剂瓶瓶的区区域及及无菌菌装配配或连连接操操作的的区域域。通通常用用单向向流操操作台台（罩罩）来来维护护该区区的环环境状状态。。单向向流系系统在在其工工作区区必须须均匀匀送风风，风风速为为0.36-0.54m/s（指导导值））。应应有数数据证证明单单向流流的状状态必必须验验证。。在密闭闭的隔隔离操操作器器或手手套箱箱内，，可使使用较较低的的风速速。B级区指无菌菌配制制和灌灌装等等高风风险操操作A级区所所处的的背景景区域域。C、D级区指生产产无菌菌药品品过程程中重重要程程度较较低的的洁净净操作作区。。47475、新版版GMP新理念念介绍绍级别静态动态空气尘粒最大允许数/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净度度级别别的标标准（（新版版GMP）各级别别空气气悬浮浮粒子子的标标准48485、新版版GMP新理念念介绍绍洁净度度级别别的标标准（（新版版GMP）级别浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－洁净区区微生生物监监测的的动态态标准准49495、新版版GMP新理念念介绍绍MERCKMAS-100Millipore浮游菌菌采样样仪50505、新版版GMP新理念念介绍绍与无菌菌药品品相关关的新新要求求无菌药药品的的厂房房、设设备设设计最终目标是批批次中的每个个产品都没有有活的微生物物人是最大的污污染源无菌操作过程程中任何干预预或中断都可可能增加污染染的风险，用用于无菌生产产设备的设计计应限制人员员对无菌过程程干预的次数数和复杂程度度通常采用以下下方法将人员与环境境隔离限制人员接触触无菌物品使其完全离开开（操作）环环境上述方法结合合使用无菌药品各项项生产操作所所对应的环境境洁净度等级级应产品特性性、工艺和设设备综合考虑虑后合理选择择51515、新版GMP新理念介绍C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗最终灭菌产品品的生产操作作示例（新版版GMP）52525、新版GMP新理念介绍非最终灭菌产产品的生产操操作示例（新版GMP）B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌5353关键操作区气气流方向示例例MMSCIP灭菌直接包材接触部100级10000级5、新版GMP新理念介绍54545、新版GMP新理念介绍MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”关键点操作者不能进进入Grade””A”区域。关键操作区气气流方向示例例55555、新版GMP新理念介绍生产用隔离器器56565、新版GMP新理念介绍生产用隔离器器57575、新版GMP新理念介绍生产用隔离器器58585、新版GMP新理念介绍与无菌药品相相关的新要求求环境监测考虑以下方面面洁净度级别空调净化系统统验证中获得得的结果风险评估合理确定取样样点的位置污染风险分析析每个位置与工工艺的关系对人流和物流流有良好理解解强调产品存在在风险的区域域59595、新版GMP新理念介绍与无菌药品相相关的新要求求无菌操作更衣无菌生产操作作当无菌操作正正在进行时，，应特别注意意减少洁净区区内的各种活活动。人员走动应有有控制并十分分小心，以避避免剧烈活动动散发