有机磷农药中毒与抢救

有机磷农药中毒与抢救呼伦贝尔市疾病预防控制中心孙丽萍第一章有机磷农药概述德国化学家格哈德施拉德博士于1936年成功地研制出毒性很高的有机磷化合物“塔崩”。由于意外事故，研究者中毒而出现一系列胆碱能危象。这才意识到塔崩对人体有巨大的毒性。此时化学战正处于盛行时期。塔崩很快用于军事战争并发挥了巨大的作用。所以在战争中使用过的杀虫剂便成了军用毒剂。由于塔崩在军事上的特殊用途，研究人员开始深入地研究塔崩的结构，在此基础上相继合成了一系列神经性毒剂。最具代表性的四个神经毒剂是：塔崩(tabun)二甲胺氰磷酸乙酯沙林(sarin)甲氟磷酸异内酯梭曼(soman)甲氟磷酸特己酯维埃克斯(vx)这类毒剂对乙酰胆碱酯酶活性有强烈的抑制作用，使乙酰胆碱在体内蓄积，从而使中枢和外围胆碱能神经功能严重紊乱。因其毒性强、作用快，能通过皮肤、呼吸道粘膜、胃肠道及眼等吸收而引起全身中毒，加之性质稳定，生产容易，使用性能良好，使用范围日益广泛。几十年来有机磷毒剂无论在品种上和产量上均不断增加，目前，已经和成数千种有机磷酸酯类化合物，广泛用于农业上的约有上百种，有些甚至是禁用的农药。其中最常用的是对硫磷（1605）、马拉硫磷（4049）、乐果、敌百虫、敌敌畏等。已经禁用有3911（甲伴磷）、甲胺磷、内吸磷等一、理化性质①有机磷农药均为磷酸酯类化合物。②少数为固体，大部分为油状液体。③工业品多呈暗褐色，多有类似大蒜味之臭味。④除敌百虫外，一般不溶于水，易溶于有机溶剂和动植物油中。⑤在酸性和中性溶液中较稳定。（采样时，如怀疑是有机磷，那么样品用酸固定）⑥在碱性溶液中迅速分解而失去毒性。但也有例外，敌百虫分解后，其产物敌敌畏的毒性则更大（增大十倍）。⑦对光、热、氧较稳定，略具挥发性，遇高热可异构化，加热遇碱可以加速分解，其产物无毒或毒性减弱，故可用氨水、碳酸氢钠、漂白粉、氢氧化钠与之共同加热以减毒。

二、分类

以有机磷农药毒性的大小或结构有机磷农药毒性大小指毒物对机体的损害程度。任何毒物侵入机体产生毒性作用，都是在一定数量的基础上出现的。药物毒性一般采用“致死剂量”（LD）作为互相比较时的指标。①绝对致死量（LD100）:是可以使一群动物全部死亡的药量。LD100是最可靠的致死剂量②半数致死量（LD50）:是可以使一群动物有一半中毒死亡的药量。半数致死量的标准，可以代表一般的抵抗力③最小致死量（MLD）④最大耐受量（LD0）等人们为了事先了解药剂对人畜的毒性，都是先用人畜以外的动物做中毒试验。常用的实验动物有鼠、兔、狗、猴子等。对于任何一种有机磷农药来说，半数致死量或绝对致死量越小，它的毒性越大；半数致死量或绝对致死量越大，它的毒性越小。动物（包括人在内）中毒死亡的药量和体重关系很大，一般而论，体重越大，中毒死亡所需的药量也越大。为了统一比较毒性的大小，通常采用一公斤体重所需要的中毒死亡药量来计算，以mg/kg来表示。（一）毒性分类有机磷农药按其对人的毒性作用可分为三组：剧毒组：3911、1605（对硫磷)、甲基1605、1059(内吸磷）、甲基1059、特普等中毒组：如敌敌畏、二嗪农、乐果等低毒组：包括马拉硫磷、氯硫磷、敌百虫等。有机磷的毒性与化学结构有关。其结构通式为RO2-P=O(S)\X在变更其中不同的分子基因时，可致死毒性改变。（二）化学分类有机磷农药按化学结构可分为：（1）硫代磷酸酯类：对硫磷（1605）、内吸磷（1059）、甲拌磷（3911）、马拉硫磷（4049）等。（2）焦磷酸酯类：八甲磷（OMPSA）、特普（TEPP）、乙硫磷（1240）等。（3）磷酸酯类及其衍生物敌百虫、敌敌畏（DDVP）乐果等。三、吸收和和分布（一）吸收收有机磷化合合物可经胃胃肠道、呼呼吸道、皮皮肤和粘膜膜吸收。吸吸收后6-12小时时血液浓度度达到高峰峰，24小小时后难以以测出，48小时后后完全消失失。气态、、雾态、气气溶胶状态态或粉状的的有机磷易易为呼吸道道吸收，液液态可经眼眼结膜、皮皮肤或胃肠肠道吸收。。呼吸道和和消化道吸吸收有机磷磷的速度较较皮肤吸收收迅速而完完全。一般般有机磷对对皮肤并无无刺激，因因此当全身身症状出现现以前，局局部吸收不不易被察觉觉。几乎所所有有机磷磷都是具有有高度经皮皮毒性，即即使属低毒毒效的敌百百虫，也可可因持续的的小量吸收收而引起中中毒。（二）分布布有机磷在体体内的分布布特性，很很大程度上上取决于进进入的途径径，在首先先接触的组组织中存留留最多。至于渗透血血脑屏障的的能力，则则取决于其其化学结构构，一般认认为具有氟氟、氰等基基团的有机机磷，其穿穿透血脑屏屏障的能力力最强。有有些脂溶性性大，分子子量小的有有机磷能通通过胎盘屏屏障到达胎胎儿体内。。四、生物转转化有机磷进入入机体后，，其生物转转化方式主主要有氧化化和水解。。氧化的产产物都比原原来毒性更更强，这种种反应在昆昆虫体内比比较明显，，而水解的的结果则毒毒性减弱。。就是有机机磷不致在在细胞内大大量聚集，，这种生物物转化作用用，称为““生物解毒毒作用”。。（一）氧化化作用氧化脱硫反反应分子结构中中含有P=S的有机机磷农药的的脂溶性较较强，它们们能够通过过皮肤侵入入机体，进进行氧化脱脱硫反应，，使P=S转化为P=O而增增强其抗胆胆碱酯酶活活性，因而而具有更大大的毒性作作用。因此此，这种氧氧化脱硫反反应属于有有机磷化合合物的一种种激活作用用。例如，对硫硫磷氧化脱脱硫成为对对氧磷后，，其LD50可以降降低1/4-1/5，马拉硫硫磷转化为为马拉氧磷磷后的抗胆胆碱酯酶活活性可以增增强1000倍，乐乐果则激活活为毒性更更大的氧乐乐果。SoC2H5O氧氧化C2H5OP—O———NO2P—O———NOC2H5OC2H5O对硫磷对对氧磷SCH2COOC2H5OCH2COOC2H5CH3O氧氧化化CH3OP—S—CHCOOC2H5P—S—CHCOOC2H5CH3OCH3O马拉硫磷马马拉氧磷SOCH3O氧氧化CH3OP—S—CH2COCHCH3P—S—CH2CONHCH3CH3OCH3O乐果氧氧乐果果含有P=O的有机磷磷农药的抗抗胆硷酯酶酶活性比含含有P=S的强。这这是由于O原子的的负电性大大于S原子子，促使磷磷原子的正正电性增大大，因而使使磷原子更更易于与胆胆硷酯酶的的活性中心心相结合，，抑制酶活活性的作用用也就更强强。有机磷农药药的氧化脱脱硫反应在在昆虫体内内很活跃，，而在哺乳乳类动物体体内却较弱弱，故常选选作杀虫剂剂。（二）、水水解反应水解作用是是有机磷农农药在哺乳乳动物体内内生物转化化的主要方方式，在多多种水解酶酶的催化下下，使一些些有机磷农农药被降解解，从而毒毒性减低。。如：磷酸酯酯酶能水解解某些有机机磷，使其其失去抑制制胆硷酯酶酶的作用，，敌百虫在在体内就能能较快水解解，并以三三氯乙醇形形式排出体体外。磷酸酶羧基酯酶酰胺酶分解相当的的有机磷农农药，根据据酶的不同同，分解相相应的有机机磷农药。。综上所述，，有机磷农农药在生物物体内转化化过程是以以多种方式式进行的，，有些经氧氧化激活毒毒性更强，，这种生物物转化在昆昆虫体内显显著。大多多数有机磷磷农药在哺哺乳动物体体内主要是是通过水解解作用而减减少毒性作作用。了解各种有有机磷农药药的化学特特性，掌握握在生物体体内的代谢谢规律，预预测对机体体的影响，，有利于选选择高效低低毒的杀虫虫剂，以减减少对人畜畜的危害性性。第二章中中毒途径径、原因及及临床表现现一、中毒途途径1、消化道道:2、呼吸道道:3、经皮肤肤吸收中毒毒：这类中中毒是因为为药剂接触触到皮肤或或粘膜以后后，经过皮皮肤或粘膜膜吸入到体体内造成的的，经皮肤肤吸收的途途径有三：：1）通过表表皮屏障；；2）通过毛毛囊；3）极少数数可通过汗汗腺导管。。二、中毒毒原因（一）生产产性中毒（二）误服服或误用中中毒（三）配药药和用药时时中毒生产性中毒毒：使用农农药中毒和和生产农药药中毒合称称为生产性性中毒。生活性中毒毒：把误食食、误用称称为生活性性中毒。将生产性中中毒与生活活性中毒的的发生率和和死亡率、、中毒的农农药，品种种和途径比比较如下：：（表2-12-2）表2-1某某地1973-1975年年有机磷农农药中毒发发生情况年度生产性中毒生活性中毒中毒人数死亡死亡率中毒人数死亡死亡率1973年39030.76%6107812.62%1974年38720.51%3385516.27%1975年10110.90%1672917.3%合计87860.68%111516214.52%表2-2某地有机磷磷中毒的农农药品种和和中毒途径径农药品种中毒途径总计喷洒农药污染食物误食内吸磷82221105乐果335460敌敌畏303740对硫磷2211639敌百虫021315马拉硫磷2024总计1128143263从表2-1表2-2可以看看出，生活活性中毒甚甚至比生产产性中毒发发病人数还还多，而死死亡率亦比比生产性中中毒为高。。生活性中中毒由于口口服有机磷磷农药浓度度很高，故故死亡率高高。所以临临床工作者者对口服中中毒的病例例更应提高高警惕，降降低死亡率率。要加强对农农药的管理理，否则就就会为误食食、误用等等事故创造造条件。各部门加强强产品中有有机磷农药药的监测，，从源头抓抓起，使食食品安全问问题得到彻彻底解决。。三有机磷磷农药中毒毒的临床表表现（一）急性性中毒1，轻度中中毒：头晕晕、头痛、、无力、恶恶心、呕吐吐、腹痛、、腹泻、视视力模糊，，少数患者者有瞳孔缩缩小，血液液胆碱酯酶酶活性在70～80％。2，中度中中毒：除上上诉症状外外，还可以以有肌束震震颤、瞳孔孔中度缩小小（1～2毫米）、、轻度意意识障碍、、全身紧束束感、动作作不灵活、、发音含糊糊，胸闷，，同时气管管分泌增加加，轻度呼呼吸困难，，大汗，流流涎，血压压轻度上升升，步行蹒蹒跚，心率率减慢，血血液胆碱酶酶活性一般般在30～～50％。。此期典型型症状为瞳瞳孔缩小，，多汗，肌肌肉震颤。。3，重度中中毒除以上二型型的症状和和体征外，，患者发病病后很快昏昏迷，瞳孔孔缩小如针针尖状，呼呼吸极度困困难，肺水水肿，肌束束震颤更加加明显，心心跳加快，，血压增高高（严重者者可能血压压下降），，大小便失失禁，昏厥厥或呼吸麻麻痹。少数数病例病情情险恶，可可在十分钟钟左右出现现昏迷，肺肺水肿，呼呼吸衰竭，，个别患者者可发生循循环衰竭而而出现休克克症状。血血液胆碱酯酯酶活性在在30％以以下。值得注意的的是，不可可因就诊时时症状较轻轻而放松警警惕，即使使症状消失失，也应该该继续观察察24小时时，防治恶恶化或症状状继续出现现。对重度度病人更应应该严密观观察至少48小时，，遇到病情情恶化时，，除立即加加强抢救外外，同时积积极寻找恶恶化原因。。乐果中毒的的患者，一一般在第三三天出现症症状，这一一点亦应引引起注意。。急性中毒毒者在三个个月内，不不宜再接触触有机磷。。有机磷中毒毒还可以引引起下列改改变：肝功能损害害，如中毒毒性肝炎，，肝硬化等等；凝血功能改改变，如对对硫磷可使使凝血功能能加强，凝凝血酶元时时间缩短；；血溶型贫血血；接触性皮炎炎；怀孕妇女，，经期妇女女则出现月月经周期紊紊乱，以及及妊娠障碍碍。（二）慢性性中毒多见于长期期从事有机机磷农药生生产的工人人，也可见见于长期接接触农药的的人员。表表现为血液液中胆碱酯酯酶活性显显著而持久久的下降，，而症状较较轻。临床表现为为头晕，头头痛，食欲欲减退，恶恶心，气短短，胸闷，，乏力，多多汗。有较较轻的肌束束震颤。在在慢性中毒毒的基础上上，若加上上一次较大大剂量的吸吸收，则可可能呈急性性中毒样发发作。第三章诊诊断与鉴鉴别诊断一，诊断有机磷中毒毒的准确诊诊断，应根根据接触史史，症状，，体征以及及化验检查查等各方面面的资料进进行综合分分析，尽量量避免片面面性和主观观性。有机磷接触触史有机磷中毒毒的典型症症状和体征征。（特异异性诊断意意义的四项项，即肌肉肉纤维性震震颤，瞳孔孔缩小，大大汗，肺水水肿。）实验室检查查血液胆碱酯酯酶活性的的测定：血血液胆碱酯酯酶活性的的测定是诊诊断有机磷磷中毒的一一项最可靠靠，最敏感感的诊断指指标，同时时可作为判判断中毒程程度，观察察治疗效果果的参考指指标。有急急性接触史史人员的胆胆碱酯酶活活性下降至至均值的70％，常常出现轻度度中毒症状状；下降至至平均值的的30～40％时，，症状即相相当严重（（中度中毒毒），下降降至均值的的30％以以下，即出出现重度中中毒。有机磷化合合物的实验验室检测：：采样：采集集中毒者的的所有的可可疑食物、、患者的粪粪便共22种。检测：根据据现场流调调的结果，，由内蒙疾疾控中心检检测，采用用国家标准准方法:气气相色谱法法，22种种样品有7份甲伴磷磷阳性，6份样品中中甲拌磷强强阳性，22号样品品中甲拌磷磷含量达317.7mg/kg,高出出甲拌磷半半数致死量量2.1mg/kg150多倍，浓浓度相当的的高，四人人中毒一人人死亡，瞳孔改变对对有机磷中中毒的诊断断问题许多文献特特别强调瞳瞳孔的变化化对有机磷磷中毒的诊诊断的重要要性，有的的作者把瞳瞳孔缩小当当成是有机机磷农药中中毒的最特特异性体征征。较为严严重的中毒毒几乎都有有瞳孔改变变，但是也也有少数例例外。据161例急急性中毒患患者统计，，瞳孔正常常者46例例，占28.2％，，缩小者104例，，占64.6％，扩扩大者11例占6.8％。瞳瞳孔正常或或者散大可可能和下列列因素有关关：中毒早期尚尚未表现瞳瞳孔缩小。。早期使用阿阿托品，对对于轻度中中毒患者可可不表现瞳瞳孔缩小，，如过量使使用阿托品品甚至会扩扩大。交感神经兴兴奋中枢神经系系统和支配配眼的神经经受损，可可使瞳孔散散大或者不不等大。观察瞳孔的的时间和光光线条件不不同。鉴于以上情情况，我们们认为瞳孔孔改变是有有机磷中毒毒的特异性性指标，但但是不应该该认为必须须有瞳孔缩缩小才符合合诊断；应应该结合其其他症状和和体征综合合考虑，有有条件的地地方最好做做胆碱酯酶酶活性测定定和实验室室检测。在在临床诊断断中指瞳孔孔缩小或不不缩小作为为是否中毒毒的分界线线往往造成成误诊，对对于瞳孔扩扩大者更要要慎重，如如果不是因因为阿托品品过量的原原故，往往往是病情严严重了。三鉴别别诊断与误误诊有机磷农药药中毒与食食物中毒、、中暑、乙乙型脑炎、、脑血管意意外、中毒毒性肺炎、、中毒性菌菌痢、外科科性急性腹腹症及砷中中毒巴比妥妥类药物中中毒等加以以鉴别。（（表2－3，表2－－4）表2－3有有机磷农农药中毒与与急性肠胃胃炎的鉴别别项目有机磷农药中毒急性肠胃炎病史密切接触或口服农药不洁饮食史流涎、出汗常见且明显无，少见瞳孔缩小有无体温微升或无热常升高表2－4有有机机磷农药中中毒与中暑暑的鉴别项目有机磷农药中毒中暑病史密切接触受高热或者太阳曝晒瞳孔缩小有无肌肉痉挛纤维性颤动为主多见腓肠肌痉挛阿托品试验症状减轻面色潮红，口渴，心动过速病程不处理则发展轻症稍休息能好转例1：患者者男性，25岁，工工人，主诉诉为“头昏昏不适，周周身倦怠无无力一天””。体格检检查无异常常发现。检检查过程中中，病人曾曾抽泣、流流泪，当时时印象为““神经官能能症”。给给三溴合剂剂、奋乃静静，并肌注注鲁米那0.1克。。回家后症症状加剧，，且抽搐、、口吐白沫沫、气短、、意识不清清而再来急急诊室。当当时血压190/100毫米米汞柱，抽抽搐，口鼻鼻有大量白白沫涌出，，皮肤多汗汗，瞳孔正正常大小，，双肺有大大量湿罗音音，心率140次/分。当时诊断为为“肺水肿肿”。疑有有中毒，但但患者否认认农药接触触史。给西西地兰、氨氨茶碱山梨梨醇、呼吸吸兴奋剂并并吸氧等。。因疑有有有机磷中毒毒，故静脉脉给阿托品品3毫克，，症状有好好转，肺水水肿减轻。。以后其本本单位同志志谈起该病病人于四十十五天前搬搬运农药甲甲拌磷时，，不慎将药药洒在工作作服的后背背部分，以以后工作服服曾间断洗洗涤和穿用用（共洗过过六次）并并无任何症症状。在发发病前一日日晚，病人人穿此衣服服看电影时时出汗很多多，次日即即感觉全身身不适，不不能起床，，午后即来来医院初诊诊。急查胆碱酯酯酶活性，，结果为15单位（（正常对照照为75单单位），确确诊有机磷磷农药中毒毒无疑。此此例农药接接触史在发发病四十五五天前，衣衣服虽经洗洗过六次，，但是甲拌拌磷系油状状液体，在在水中的溶溶解度为百百分之四十十，故未能能将农药完完全洗去，，在天热大大量出汗的的情况下，，药液经皮皮肤吸收而而致中毒。。常见的误诊诊原因：由于本病的的早期症状状是非特异异性的，若若忽略有机机磷接触史史，可将早早期轻症中中毒误诊为为其他疾病病。抢救危重患患者往往较较为紧张忙忙乱，若未未能详询病病史，全面面分析，即即可导致误误诊。对疑似病例例未及时作作血液胆碱碱酯酶活性性测定及阿阿托品试验验。部分患者（（或家属））有意隐瞒瞒农药接触触史，主诉诉不符合客客观情况，，造成诊断断混乱。有的重度中中毒者送入入医院时已已呈昏迷状状态，如仅仅注意到昏昏迷和瞳孔孔缩小，容容易误诊为为吗啡或巴巴比妥类药药物中毒。。例2：患患儿，，26天。。因发热1天，于2006年年6月10号9am以急性上上呼吸道感感染收入本本科治疗,入院时查查体：T38℃，，脉搏130次/min，，呼吸36次/min，体体重2.5kg。患患儿反应稍稍差，呼吸吸深大，口口唇无明显显紫绀，双双侧瞳孔等等大等圆，，直径约2mm，对对光反应尚尚灵敏，无无咳嗽，无无口吐泡沫沫，双肺呼呼吸音粗糙糙，未闻及及干湿性罗罗音，皮肤肤无红斑，，入院后给给予抗生素素、抗病毒毒、激素等等药物治疗疗，病情无无好转。入入院后于1:55pm出现呛呛奶一次,即给予吸吸痰、吸氧氧等处理，，呼吸逐渐渐转平稳,当晚7pm患儿出出现叹气样样呼吸，面面色灰暗、、口唇紫绀绀、双侧瞳瞳孔等