进展期胃癌化疗新进展课件

进展期胃癌化疗新进展进展期胃癌化疗新进展进展期胃癌化疗新进展进展期胃癌化疗

新进展南京八一医院全军肿瘤中心秦叔逵一.背景情况进展期胃癌化疗新进展进展期胃癌化疗新进展进展期胃癌化疗新进展1进展期胃癌化疗新进展课件2进展期胃癌化疗新进展课件3进展期胃癌化疗新进展课件4进展期胃癌化疗新进展课件5020406080100SouthAfricaWesternEuropeEasternEuropeNorthAmericaChinaJapanKoreaMaleFemaleGLOBOCAN2000:Cancerincidence,mortalityandprevalenceworldwide,IARCCancerBaseNo5,IARCPress,2001(/100,000population)

胃癌是威胁东亚人的主要癌症020406080100SouthAfricaWester6流行病学资料在我国，胃癌高居各种肿瘤之首。每年新诊病人30万，占全球的1/3；而死亡超过16万，占恶性肿瘤死亡的23.03%。在我国，胃癌死亡率仍然在呈上升趋势，平均死亡率高达20/10万，男女之比为3∶1；其中，男性死亡率在20世纪90年代比70年代增长了10.98％，女性增长了6.32％。流行病学资料在我国，胃癌高居各种肿瘤之首。每年新诊病人30万7流行病学资料近年来，胃癌的发病年龄具有明显的年轻化趋势。过去以40岁～60岁年龄组居多，现在则以35岁～55岁年龄组为多。近年来，19岁～35岁的青年发病率明显增加，占到胃癌总数的6％～11％。

在我国，江苏省、山东省、浙江省、上海市、辽宁省及福建省等沿江沿海地区为胃癌高发区，原因不明。有学者认为可能与沿海环境和海产食物受致癌物污染有关；但是还有西北地区（青海、宁夏、甘肃）难以解释

。

流行病学资料近年来，胃癌的发病年龄具有明显的年轻化趋势。过去8流行病学资料胃癌有家庭性聚集的倾向。研究提示：环境因素可能是胃癌发生和流行的主要原因，但遗传和免疫在胃癌形成中也起着一定作用。目前认为，环境因素及幽门螺杆菌（HP）感染在肠型胃癌发生的早期事件中起很重要的作用，而遗传物质或基因异常变化在弥漫型胃癌的发生中起关键性作用。

流行病学资料胃癌有家庭性聚集的倾向。研究提示：环境因素可能是9胃癌的治疗在英国，胃癌术后5年生存率不到20％。即使在美国，胃癌5年生存率仅22％，其中晚期患者的2年生存率11.5％,5年生存率<5％，平均生存期6～9个月；而同样高发的乳腺癌和结肠癌的5年生存率则分别达到86％和62％。在我国，肿瘤局限于胃粘膜的Ⅰa期的10年生存率为65%，而Ⅰb期42%；而已有区域淋巴结转移的5年生存率则<30%，Ⅱ期约55%；ⅢA期约35%，ⅢB期仅10%，Ⅳ期<5%。胃癌的治疗在英国，胃癌术后5年生存率不到20％。即使在美国，10胃癌术后5年生存率SNUH1(Korea)NCC2(Japan)MSKCC3(US)DGCC4(Netherlands)No.ofPts.6,3146,730752331Ia92.691.59581Ib84.084.68561II67.469.35442IIIa50.050.43728IIIb30.630.61113IV13.15.47281.YangHKetal.BJC2001;88:1408-122.SasakoMetal.GastricCancer1997;223-483.KarpehMSetal.AnnSurg2000;232:362-714.BonenkampJJetal.NEJM340;908-14胃癌术后5年生存率SNUH1NCC2MSKCC3DGCC4N11胃癌的治疗胃癌首选治疗是手术；但是在日本以外的多数国家，由于没有实施筛查，早诊率低，确诊时往往已达晚期。>50％的病例早期症状不明显或不典型，一经诊断，常已是局部晚期或侵犯腹膜、远处转移或包围大血管而无法手术；而肿瘤局限者也有近50％无法根治性切除，因此根治手术率仍然较低。胃癌的治疗胃癌首选治疗是手术；但是在日本以外的多数国家，由于12胃癌的治疗仅仅30-50%的新诊断胃癌患者可进行根治性切除手术。在第40-43届ASCO年会上，欧美、日本和我国台湾地区的多项研究表明：对于进展期胃癌，即使在胃癌根治术中采用更广泛的淋巴结清扫术也不能提高长期生存率，多数患者最终死于复发转移。因此，胃癌仍是肿瘤学界面临的严峻挑战。胃癌的治疗仅仅30-50%的新诊断胃癌患者可进行根治性切除手13

二.化疗的必要性

14进展期胃癌：三大问题是否有必要进行化疗？“老药方案”vs.“新药方案”？什么是公认的标准化疗方案？进展期胃癌：三大问题是否有必要进行化疗？15是否需要化疗？已经明确：胃癌在消化道肿瘤中是对化疗比较敏感的一种，大多数进展期胃癌都需要化疗；因此，除了手术之外，药物治疗尤其是化疗极其重要。毫无疑问：化疗已成为胃癌的综合治疗中必不可少的重要组成部分。是否需要化疗？已经明确：胃癌在消化道肿瘤中是对化疗比较敏16化疗vsBSC虽然对化疗相对，但是晚期和转移性胃癌的治疗非常棘手，难以治愈,预后很差，MST仅6～9个月。业已知道：与最佳支持治疗（BSC）相比，规范性化疗确实可以缓解患者临床症状,延长生存期,从而起到较好的姑息性治疗的作用。化疗vsBSC虽然对化疗相对，但是晚期和转移性胃癌的治疗17胃癌可以从化疗中获益进展期胃癌很难治愈，5年生存率<10％；对于具有症状的患者，化疗确有姑息性治疗作用,优于BSC。ProgressinthetreatmentofadvancedGC(MedianSurvival)Bestsupportivecare5-FUmonotherapyFAMFAMTXECF3–4months4–5months4–5months6–8months8–9months胃癌可以从化疗中获益Progressinthetrea18胃癌可以从化疗中获益体力状况好的进展期胃癌患者，能够从化疗中获得超过6个月的额外生存优势；同时，化疗并不降低患者生活质量(QOL)。胃癌可以从化疗中获益体力状况好的进展期胃癌患者，能够从化疗中19联合化疗vsBSC文献来源:综合1993年以来,日,欧,美5篇报告随机分组: PS:0~2, 联合化疗组:FAMTX,FEMTX和ELF方案

对照组:BSC(Bestsupportcare)研究结果: 病例数:化疗组109例vs对照组88例

MST:化疗:对照=10:3.1月(P<0.006) 1年生存率:35-40%:10%,2年生存率:6-10%:0; QOL:化疗组改善。引自SasakiT,(2000)和WilsJ(1996)联合化疗vsBSC文献来源:综合1993年以来,日,20单药化疗20世纪50-90年代，陆续开发了一系列传统化疗药物；其中有一些单药治疗胃癌有效，可以达到客观有效率≥15%；这些药物包括：5-FU/UFT、PDD、ADM/E-ADM、MMC、MTX、HU、BCNU及VP-16等。单药化疗21传统药物的有效率低传统药物的有效率低22联合化疗临床上对于进展期胃癌通常采用数种药物联合化疗，其疗效明显优于单药化疗。在验证有效的方案中含5-Fu和/或PDD的最多，即多数以5-Fu和/或PDD为基础。5-Fu与PDD在抗癌作用上构成互补性抑制,而5-Fu加上CF可以增效，也已经获得学术界共识和公认。

联合化疗临床上对于进展期胃癌通常采用数种药物联合化疗，其疗效23联合化疗可提高RR和MST联合化疗可提高RR和MST24第一代方案第一代联合化疗的代表方案为FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世纪80年代提出并且曾经广泛应用。早期报道，FAM方案有效率可达50％，因此一度曾被美国的ECOG推荐为晚期胃癌的标准治疗方案。第一代方案第一代联合化疗的代表方案为FAM方案，即5-FU+25第一代方案但是后来的单中心和为数较少的多中心研究均报告有效率<20％，MST仅仅5.5～9个月，而且MMC存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久。此后，对于FAM方案进行了多种改良，可是疗后患者生存期与原始FAM方案基本一致。因此，该类方案现已完全淘汰。第一代方案但是后来的单中心和为数较少的多中心研究均报告有效率26第二代方案80年代后期，为了提高胃癌化疗疗效，不断设计出更加强烈的化疗方案，主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM类联合，包括EAP、ELF、ECF、PF（5-FUciv）及FAMTX方案。Ⅱ期临床研究都不同程度地取得了较好的疗效，最初报告有效率高达30～60%，缓解期也有所延长。第二代方案80年代后期，为了提高胃癌化疗疗效，不断设计出更加27第二代方案但在随机的Ⅲ期研究中，其结果多难重复，仅ECF方案(表阿霉素/顺铂/5-FU)被证实具有可比的有效性。在ECF与FAMTX对照的III期试验中，ECF方案因在RR率、PFS以及OS上有显著优势，RR为45％vs.21％（P＝0．0002），同样ECF取得了较好的MST和OR，从而取代了FAMTX方案成为当时晚期胃癌的常规方案。第二代方案但在随机的Ⅲ期研究中，其结果多难重复，仅ECF方案28EORTC随机III期临床试验局部晚期

或

转移性胃癌化疗初治PS2RandomizedFAMTX n=132FUP n=134ELF n=133Vanhoeferetal.2000JClinOncol18:2648EORTC随机III期临床试验局部晚期或转移性胃癌Ran29总缓解率:

FAMTX—12%,FUP—20%,ELF—9%;生存:所有方案的MST均为7个月;结论:这三种方案治疗晚期胃癌产生了适度的疗效，但是均无法确立标准治疗的地位;在晚期胃癌治疗中需要新的策略以取得更佳的疗效结果。

Vanhoeferetal.JClinOncol,200018:2648EORTC随机III期临床试验总缓解率:EORTC随机III期临床试验30第二代方案而ELF、FP（5-FU连续静点）和FAMTX方案的有效率仅10～25%，并且很少获得CR，即使能达到也很短暂；在多数研究中，对于晚期胃癌患者生存期延长很有限，总生存期一般<10个月，而随后的二线治疗也很少奏效，因此也说明胃癌细胞对这些抗癌药可以迅速地产生耐药性。

第二代方案而ELF、FP（5-FU连续静点）和FAMTX方案31第二代方案同时，EAP和FAMTX方案伴随着严重的毒性反应，患者往往不能耐受，化疗相关死亡率较高。因此，第二代方案并不理想，迫切需要寻求无交叉耐药性的新药，并且去组成疗效高而且安全性好的新型化疗方案。第二代方案同时，EAP和FAMTX方案伴随着严重的毒性反应，32“老药”方案评价

尽管说胃癌是相对化疗敏感的肿瘤，“老药”方案联合化疗的缓解率较高(RR30～40%)，但是与BSC相比,化疗仅使晚期胃癌的OS略微延长，MST均小于9个月，2年生存率仅10%；而且对于部分患者,化疗仅可以改善QOL。“老药”方案评价尽管说胃癌是相对化疗敏感的肿瘤，“老药”33“老药”方案其中，CF/5-FU+PDD的PLF或PF方案被认为是胃癌治疗的基本方案或标准选择方案；其有效率30～40％，TTP为3～4个月，MST7～9个月,OS仅6～9个月，其临床疗效，特别是生存受益不能令人满意;有些方案设计具有明显缺陷，由于治疗强烈，毒性也相当大。

“老药”方案其中，CF/5-FU+PDD的PLF或PF方案被34

“老药”方案

以PDD/5FU为基础的方案体外试验，两药具有协同机制；PF方案:RR40%,MST9～10月；ECF(E-ADM/CDDP/5-FU):RR59%～71%,

但是，MST却无明显延长。“老药”方案以PDD/5FU为基础的方案35“老药”方案：总的评价主要问题:-有效性低，完全缓解罕见； -缓解期较短；-延长生存期有限，生存受益较小（3-5%）； -有的毒性很大，难以耐受，往往治疗不能按计划完成。“老药”方案：总的评价主要问题:36第三代方案因此，第三代方案就应运而生，主要是引入具有突出疗效的新药，并且注意到有效性与安全性兼顾，这就是所谓的“新药方案”。由于客观疗效明显提高,能够明显缓解症状，延长患者生存期，且毒副反应可以耐受，正在成为晚期胃癌的主流治疗方案。第三代方案因此，第三代方案就应运而生，主要是引入具有突出疗效37“新药”方案“新药”方案38

新一代的药物

紫杉类(Taxanes

):紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）和多西紫杉醇（Docetaxel,DTX）；第三代铂类:奥沙利铂(Oxaliplatin)；新型口服氟嘧啶类（Oral5-FUprodrugs）:卡培他滨(Xeloda)和S-1;拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康（CPT-11）。

单药有效率为17%～30%，生存期有所延长。

新一代的药物

紫杉类(Taxanes):紫杉醇（Pac39三.新药方案三.新药方案40卡培他滨奥沙利铂紫杉醇依立替康多西紫杉醇“五子登科”单药有效率为17%～30%，生存期有所延长。奥沙利铂多西紫杉醇“五子登科”单药有效率为17%～30%，生41晚期胃癌化疗的新进展TAX325LBA4016ML17032REAL×2客观缓解率提高肿瘤进展时间延长生存期延长耐受性好紫杉类为主

DCF希罗达为主

XP奥沙利铂、希罗达EOX奥沙利铂为主FLO晚期胃癌化疗的新进展TAX325客观缓解率提高紫杉类为主希罗42

1.含紫杉类化疗1.含紫杉类化疗43紫杉类药物紫杉类、喜树硷类和鬼臼毒素被誉为90年代抗癌药研发的三大里程碑。近10年来，紫杉类药物广泛用于进展期胃癌，在日本和韩国业已获得政府药监部门批准可以用于治疗晚期胃癌。一般认为，紫杉类药物单药治疗胃癌的有效率可以达到20%以上。紫杉类药物紫杉类、喜树硷类和鬼臼毒素被誉为90年代抗癌药研发44

作者剂量(mg/m2)例数

先前治疗CR(%)PR(%)MST(月)紫杉醇单药治疗晚期胃癌Ajani25033 N017NRCascinu22536Y0228Ohtsu21060Y 02311Horikoshi21032Y0287.8作者剂量(mg/m2)例数45多西紫杉醇单药治疗胃癌

以前 剂量病例数 ORR

作者

化疗 (mg/m2)入组/可评估(95%CI)Sulkes1994 N 100 37/33 24%(9-39%)Einzig 1995 N 100 41/36 17%(8-30%)Vanhoefer1999Y 100 27/25 20%(7-41%)Mavroudis1999N 100+G-CSF 30/30 20%(6-34%)Taguchi1997 Y 60 57/45 22%(11-37%)Bang2002 N 75 44/40 18%(7-33%)

多西紫杉醇单药治疗胃癌 以前 剂量46紫杉类药物可以明确:紫杉类药物,特别是DTX已经成为治疗晚期胃癌的新一类高效药物。在我国需要注意：应该适当调整其给药强度、密度和给药方法，并且积极应用造血刺激因子(G-CSF)支持，预防和降低中性粒细胞减少的发生率，保证疗效的同时提高安全性。

紫杉类药物可以明确:紫杉类药物,特别是DTX已经成为治疗晚期47紫杉类联合化疗现今,多主张紫杉类与其他药物，主要是PDD和/或5-FU联合化疗。2001年以来，历届ASCO年会上,应用含紫杉类的联合方案治疗进展期胃癌的文章都比较多；除了与PDD和/或5-Fu联合外，还有与Xeloda、CPT-11及S-1等,说明有关研究已成为新的热点。紫杉类联合化疗现今,多主张紫杉类与其他药物，主要是PDD和/48泰索帝/顺铂治疗晚期胃癌II期临床试验泰索帝/顺铂治疗晚期胃癌II期临床试验49泰索帝治疗进展期胃癌泰索帝治疗进展期胃癌50TAXV325II期研究美国MDAnderson癌症中心的JAAjani和比利时Leuven大学医院的EVanCutsem教授联合主持进行：DTX/CPDD/5FU(DCF)一线治疗晚期胃癌与CPDD/5FU(CF)比较的多国、多中心随机临床试验(TAXV325)。TAXV325II期研究美国MDAnderson癌症中51V-325:PhaseII/III研究Docetaxel–cisplatinDocetaxel–cisplatin–5-FUPhaseIIstagePhaseIIanalysisCisplatin–5-FUPatientsrandomizedPhaseIIIstageFinalanalysisDocetaxel–cisplatin–5-FUPatientsrandomizedAjaniJ.(ASCO2003),E.VanCutsem(ECCO2003)V-325:PhaseII/III研究Docetaxel52TAXV325II期研究在TAXV325的II期研究阶段中:DCF方案（DTX／CDDP／5-Fu）入组79例，可评价61例，RR55.7%,NC31.1%,PD13.1%；DC方案（DTX／CDDP）入组76例,可评价63例，RR34.9%,NC6.0%,PD19.0%(P=0.012)；TTP分别为5.9和5.0个月(P=0.0008)，MST分别为9.6和10.5个月(P=0.0064);

TAXV325II期研究在TAXV325的II期研究阶53TAXV325II期研究6个月,9个月和1年生存率，在DCF组分别达到72.1%,53.2%和44.1%,而DC组分别为63.1%,45.0%和31.6%;DCF组的6个月,9个月时无进展生存率(PFS)分别为45.9%和30.7%,而DCF组仅为26.1%和11.2%。

TAXV325II期研究6个月,9个月和1年生存率，在D54TAXV325II期研究DCF的血液学毒性可以预期和得到有效控制；两组的中性粒细胞减少发生率为85.3%vs.85.15；DCF组的非血液学毒性--感染和胃肠道毒副反应较DC方案高,前者分别为12%vs.6%,后者主要是口腔炎和腹泻,分别为30%vs.23%和20%vs.8%。TAXV325II期研究DCF的血液学毒性可以预期和得到55TAXV325II期研究该项II期临床试验表明：DCF方案疗效优于DC，而其毒性反应可以耐受和控制，因此独立数据评估委员会(IDMC)推荐三药联合的DCF方案作为进一步的III期临床研究的优选方案。TAXV325II期研究该项II期临床试验表明：56TAXV325II期研究EVan

Cutsem指出:“与接受DC方案相比,接受DCF方案的患者生存期更长。我们第一次看到,晚期胃癌患者的一年生存率达到44%”。该研究在2002年完成,同年5月已在第38届ASCO年会上公布结果。TAXV325II期研究EVanCutsem指出:57TAXV325III期研究

2005年6月初，在第41届ASCO年会上，J.A.

Ajani和E.VanCutsem教授等，在上述II期研究的基础上，再次报告了III期临床研究的最终分析结果。TAXV325III期研究2005年6月初，在第41届58研究设计:V325III期分层因素:肝转移既往胃切除史

可测量vs.

可评估疾病前3个月体重下降(>5%)研究中心

需要充分的水化和抗呕吐

无论治疗方案，每8周评估疗效随机化CDDP100mg/m2/IVover1-3hrs每4周重复DTX75mg/m2IVover1hrCDDP75mg/m2IVover1-3hrs

Day15-FU750mg/m2/daybyCIVover

5daysDays1-5每3周重复5-FU1000mg/m2/daybyCIVover

5daysDays1-5AjaniJA.,etal.Proc.ASCO2003(abs999)

研究设计:V325III期分层因素:肝转移既往胃切除59V325最终分析的人群

人群

病人数(%)TCFCFTotal随机分组[ITT]227(100.0)230(100.0)457(100.0)可评估人群[FAP]221(97.4)224(97.4)445(97.4)安全人群[SP]221(97.4)224(97.4)445(97.4)

60ITT:Intenttotreat,allrandomizedpatientsanalyzedintheirallocatedarmFAP:allrandomizedandtreatedpatients,analyzedintheirallocatedarmSP:Safetypopulation;allrandomizedandtreatedpatients,analyzedintheactuallyreceivedarmV325最终分析的人群人群病人数(%)TCFCF60接受计划治疗的情况CF中位治疗持续时间(weeks)19

(3–56)16

(4–50)总周期数1186906中位周期数(min–max)

6(1–16)4

(1–12)N=221N=224中位给药剂量强度(mg/m²/wk)TC5-FUC5-FU23231107241181Number(%)ofpatientsTCF61接受计划治疗的情况CF中位治疗持续时间(weeks)1961Number(%)ofpatientsTCFCFN=221N=224Completeresponse(CR)4(1.8)3(1.3)疾病进展(PD)37(16.7)58(25.9)总有效率(CR+PR)81(36.7)57(25.4)95%CI(30.3-43.4)

(19.9-31.7)

AlltumorresponsesweredeterminedbyERRC,exceptfor8patientsAllPRorCRwereconfirmedatleast4weeksaftertheoccurrenceofresponsep-value²0.0106治疗有效持续时间（fromonsetofPR/CR）6.1(5.0-8.3)5.6(4.2-6.4)Logrank0.3175中位数,months(95%CI)持续有效超过9个月以上者（％）21/81(25.9%)8/57(14.0%)治疗有效率Number(%)ofpatientsTCFCFN=262p=0.0004HR:1.473(95%CI:1.189-1.825)Riskreduction:32.1%03691215182124PatientsatriskTCF:2211487140171076CF:2241194218105monthsProbability(%)0102030405060708090100TCFCF

TCF

CFMedian(months) 5.6 3.7(95%CI) (4.86-5.91) (3.45-4.47)AnyTTPevent167(75.6%)174(77.7%)疾病进展时间（TTP）Cut-offMay2003p=0.000403633-4级非血液学毒性反应Dataorderedbyfrequencyofgrade3-4intheTCFarmNumber(%)ofpatientsTCF(N=221)CF(N=224)乏力47(21.3)40(17.9)口炎46(20.8)61(27.2)腹泻45(20.4)18(8.0)感染36(16.3)23(10.3)恶心35(15.8)42(18.8)呕吐33(14.9)42(18.8)厌食29(13.1)26(11.6)感觉神经异常17(7.7)7(3.1)静脉炎17(7.7)13(5.8)脱发11(5.0)3(1.3)180(81.4)169(75.4)3-4级非血液学毒性反应64Number(%*)ofpatientsTCFCF血液学异常(3-4度)中性粒细胞减少贫血血小板减少粒缺性发热或粒细胞减少性感染181(82.3)40(18.2)17(7.7)66(30.0)126(56.8)57(25.6)30(13.5)30(13.5)N=221N=22462(28.3)5(12.2)29(13.1)3(15.0)2194122220可评价的病人数G-CSF预处理Febrileneutropenia:grade2feverconcomitantwithgrade4neutropeniaNeutropenicinfection:grade2infectionconcomitantwithgrade3-4neutropenia3-4度血液学毒性无无有有65不考虑预防处理粒缺性发热或粒细胞减少性感染Number(%*)ofpatientsTCFCF65Number(%)ofpatientsTCFCF

N=221治疗过程中死亡(末次治疗后的30天内）因毒性反应导致的死亡感染肝功能衰竭23(10.4)8(3.6)7(3.1)1(0.5)19(8.5)12(5.4)7(3.1)-N=224严重不良事件和死亡至少一项SAE*137(62.0)101(45.1)*RegardlessofrelationshipNumber(%)ofpatientsTCFCFN=66p=0.0201HR:1.293(95%CI:1.041-1.606)Riskreduction:22.7%0369121518212427303336PatientsatriskTCF:221199149936845362822171275CF:22419513687543517118monthsSurvivalProbability(%)0102030405060708090100

TCF

CFMedian(months) 9.2 8.6(95%CI) (8.38-10.58) (7.16-9.46)Death 162(73.3%) 172(76.8%)总生存期67Oneyearsurvival 40.2% 31.6%Twoyearsurvival 18.4% 8.8%TCFCFp=0.020103667

QoL及临床获益

危害比(>1favorsTCF)EORTCQLQ-C30(5%明确恶化的时间)整体健康状况(n=384)躯体功能(n=389)社会功能(n=387)恶心呕吐(n=390)疼痛(n=391)胃纳减退(n=388)EQ-5D体温(n=223)临床获益KPS更差的时间(n=444)体重减轻5%的时间(n=444)胃纳更差的时间(n=425)无痛生存(n=200)癌痛首次需要阿片类药物的时间(n=355)1.62.02.468QoL及临床获益危害比(>1favorsTCF)E68V325结论

TAXV325是用紫杉类药物一线治疗晚期胃癌的最大规模随机III期临床试验;DCF方案应该用于晚期胃癌的一线治疗.各项参数都证明含泰索帝更为有效–RR(37%vs.25%),OS(9.2mvs.8.6m),TTP(5.6mvs.3.7m)，死亡危险性下降23％,2年生存率明显提高（18.4%vs.8.8%);尽管观察到DCF方案的血液学毒性,但可以预期且易于处理,QOL能保持更长的时间.

69V325结论TAXV325是用紫杉类药物一线治疗晚期胃69V325总结2006年4月，美国FDA对新药上市补充申请（sNDA）进行优先审核后，批准了泰索帝联合PDD和5-Fu治疗（DCF方案）以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，包括胃食管交界处癌(GE，贲门)患者。这是FDA近10多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。因此，为医师和患者提供了一个重要的新选择。这一新药补充申请已经通过欧洲医药产品评价署（EMEA）人类用药委员会（CHMP）评审。V325总结2006年4月，美国FDA对新药上市补充申请（s70V325研究评价

Ajani教授指出：“以泰索帝(多西紫杉醇)为基础的化疗方案可能是近20年来胃癌治疗的最重要进展。”提醒注意：DCF方案可以在我国引进应用，但需要进行适当的改良。Ajani教授指出：71ATTAX:StudyDesignRTaxotere30mg/m2weekly(d1,8)Cisplatin60mg/m2d15-FU200mg/m2/dcontinuouslyN=106PatientswithmetastaticesophagealorgastriccarcinomaObjective: MaintainactivityofweeklyTaxotere-based combinationchemotherapyregimenswhile reducingtoxicityPrimaryendpoint:

ConfirmedresponserateTaxotere30mg/m2weekly(d1,8)Capecitabine1600mg/m2/dd1-14Coursesgivenevery3weeksTebbuttNetal.ASCO2007.Abstract4528.wTCFwTXATTAX:StudyDesignRTaxotere372ATTAX:ResultswTCFTCF(TAX325)wTXORR47%37%26%PFS5.8mo-4.6moTTP-5.6mo-OS11.4mo9.2mo10.1moTebbuttNetal.ASCO2007.Abstract4528.VanCutsemetal.JCO2006;24:4991-7.ATTAX:ResultswTCFTCFwTXORR4773ATTAX:Toxicity%allgrades(grade3/4)wTCF(n=49)wTX(n=55)

Diarrhea55(10)44(7)

Hand-footsyndrome14(4)23(2)

Stomatitis56(22)27(2)

Febrileneutropenia(4)(2)

Infectionwithoutneutropenia10(6)13(2)

Vomiting34(8)27(4)

Fatigue72(10)63(4)

Wateryeyes14(0)

9(0)Notreatment-relateddeathsTebbuttNetal.ASCO2007.Abstract4528.ATTAX:Toxicity%allgrades(g74

2.含奥沙利铂化疗

2.含奥沙利铂化疗75

FOLFOX方案评价奥沙利铂(Oxaliplatin,OXA，L-OHP)与CF/5-FU并用的FOLFOX方案最初是用来治疗晚期大肠癌，后来发现这一方案也显示对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉抗药性，因此可以作为晚期或转移性胃癌的二线化疗方案或救援性治疗使用。

FOLFOX方案评价奥沙利铂(Oxaliplatin,76FOLFOX4方案对于铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用FOLFOX4方案的II期研究显示：客观有效率为26％（6/23），中位的总生存时间仍然达到7.3个月。FOLFOX4方案对于铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用FOL77FOLFOX4方案在2002年第38届ASCO年会上,ArtruP,ChaoY和金懋林分别发表了3篇Ⅱ期临床试验报告,共118例可以评价,结果：有效率在42.5%～55.2%之间,TTP5～6个月,MST8～8.5个月。FOLFOX4方案在2002年第38届ASCO年会上,A78FOLFOX4方案2003年第39届ASCO年会上,金懋林和Kim等进一步报告了类似研究结果；同时Al-Batran和Cavanna等报告2篇共51例患者,有效率在43%～50%。2004年6月第40届ASCO年会上，Cavanna又有类似的一篇报告，另外还有含OXA的方案治疗胃癌的论文7篇。2005，2006和2007年都有类似研究报告。FOLFOX4方案2003年第39届ASCO年会上,金懋79FOLFOX方案因此，国内、外学者均认为：FOLFOX方案治疗晚期或转移性胃癌活性较高,效果好，毒性可以耐受,值得进一步应用和研究。现在，Ajani等已经改良应用FOX－48方案，即不应用CF，也无5-FU推注，仅OXA+5-FU持续静滴48小时；可以减轻其粘膜毒性。FOLFOX方案因此，国内、外学者均认为：FOLFOX方80LBA4016:FLO比较FLPIII期研究晚期胃腺癌

一线治疗随机化FLP

方案5-Fu2000mg/m224hivgtt每2周重复FLO

方案5-Fu2600mg/m224hivgttLV200mg/m2OXA85mg/m2每2周重复LV

200mg/m2

qw

PDD50mg/m2Al-BatranSetal.Pro2006ASCO，182s(abs4016)

2003年8月至2006年1月,

220例；FLO/FLP：112/108LBA4016:FLO比较FLPIII期研究晚期胃腺癌81LBA4016:FLO比较FLPIII期研究目的：比较FLO(5-FU/LV/OXA)与FLP(5-FU/LV/PDD)方案一线治疗晚期胃腺癌的III期临床研究，以确定在晚期胃腺癌一线治疗中使用FLO方案能否减少毒性，延长TTP。

Al-BatranSetal.Pro2006ASCO，182s(abs4016)

LBA4016:FLO比较FLPIII期研究目的：比较82LBA4016:FLO比较FLPIII期研究主要终点指标：TTP；次要终点指标：毒性、TTF和OS。根据218例计划样本数，试验设计80%的统计效力可以检测3.5月到5.0月中位TTP的改善(单侧Log-rank检验；统计学意义水平为0.05)。LBA4016:FLO比较FLPIII期研究主要终点指83Number(%)ofPatientsFLOFLPN=112N=108中位TTP

5.7m3.8m中位TTF5.3m3.1m客观有效率34%27%

0.019

P-value

8.9%18.6%0.046治疗相关严重不良反应中位治疗时间

4.3m

3.0m治疗:有效率和SAE0.028Number(%)ofPatientsFLOFLPN=84LBA4016:FLO比较FLPIII期研究相比之下，FLO方案的1-4度WBC减少、恶心、脱发、疲劳和肾毒性较少见，而FLP方案的外周神经毒性比较少见(P<0.05)。Al-BatranSetal.Pro2006ASCO，182s(abs4016)

LBA4016:FLO比较FLPIII期研究相比之下，85LBA4016:FLO比较FLPIII期研究结论：含奥沙利铂的FLO方案与含顺铂的FLP方案相比，更为优越，前者能够提高疗效，减少毒性；并且在将来的研究中可以考虑FLO方案与靶向治疗药物联合来进一步提高晚期胃癌的疗效。

Al-BatranSetal.Pro2006ASCO，182s(abs4016)

LBA4016:FLO比较FLPIII期研究结论：含奥86

3.含CPT-11化疗3.含CPT-11化疗87Ajani的观点近10多年有关晚期胃癌随机临床研究显示，尽管化疗有较高的缓解率，但是患者的MST均<9个月，包括新近在JCO上发表的JACOG研究的结果也是如此。在晚期胃癌的临床研究中，泰索帝（DCT）和开普拓（CPT-11）比奥沙利铂、S-1和其他正在进行早期研究的新药显得更有发展前景。美国MDAnderson癌症中心教授

Ajani的观点近10多年有关晚期胃癌随机临床研究显示，尽88Ajani的观点CPT-11在胃癌治疗中显示了较高的疗效，而联合方案治疗胃癌也引起了广泛的兴趣。CPT-11的各种联合化疗方案对于胃癌均显示了相当高的缓解率，这些联合方案包括CPT-11/PDD，CPT-11/5-FU/CF以及CPT-11/MMC等。

美国MDAnderson癌症中心教授Ajani的观点CPT-11在胃癌治疗中显示了较高的疗效，89EricVanCutsem的观点多西紫杉醇(DCT)和伊立替康(CPT-11)是治疗晚期胃癌具有活性的细胞毒药物，两者单药治疗胃癌均有效。在随机II期临床中，CPT-11/5-FU，DCT/PDD或DCT/5-FU/PDD治疗晚期胃癌均显示了卓越的疗效。尽管还没有III期临床研究的结果，CPT-11/DCT的联合也是一个有效的晚期胃癌治疗方案。

EORTC胃肠道分会主席，比利时Leuven大学Gasthuisberg医院教授

EricVanCutsem的观点多西紫杉醇(DCT)和伊90CPT-11治疗胃癌CPT-11在胃腺癌治疗中显示了较高的疗效。日本的4项研究表明CPT-11单药用于进展期胃癌一线或二线治疗的有效率为18%～43%，中位缓解期和生存期分别为2.3和5.8个月，显示了较高的疗效。CPT-11治疗胃癌CPT-11在胃腺癌治疗中显示了较高的疗91

CPT-11治疗胃癌

多种含CPT-11联合化疗方案也显示了相当好的缓解率。鉴于多项临床前研究均表明：CPT-11与PDD之间具有加成/协同效应，国外学者早已开始探索应用CPT-11联合PDD治疗进展期胃癌，总的有效率为28％～51％，MST为7～10个月。

CPT-11治疗胃癌

多种含CPT-11联合化疗方案也显示92RANDOMI

ZEDLV5FU2(A组)(n=45)LV

200mg/m²,IV,2h,5Fu400mg/m²,bolus,600mg/m²civ22hrs,d1,d2;q2w

PDD/LV5FU2(B组)

(n=44)

LV5FU2+PDD50mg/m²,IV>1hr,d1,d2,q2wFFCD9803:CPT-11/LV5FU2,PDD/LV5FU2

对照LV5FU2治疗转移性胃癌

BoucheOetal,JCO,2004,22(21):4319研究设计CPT-11/LV5FU2(C组)(n=45)LV5FU2+CPT-11180mg/m²,IV>2h,d1,q2w

RANDOMI

ZEDLV5FU2(A组)(n=4593LV5FU2(n=45)P/LV5FU2I/LV5FU2(n=44)(n=45)有效率

(%)13.027.040.0无进展生存期(月)中位生存期(月)6.89.511.3

FFCD9803:CPT-11/LV5FU2,PDD/LV5FU2

对照LV5FU2治疗转移性胃癌

表1三组疗效比较

BoucheOetal,JCO,2004,22(21):4319LV5FU2P/LV5FU2I/LV5FU2有效率(94LV5FU2(n=45)P/LV5FU2I/LV5FU2(n=44)(n=45)粒细胞减少

(%)116140贫血(%)163016恶心/呕吐(%)11239腹泻(%)2222CPT-11/LV5FU2,PDD/LV5FU2

对照LV5FU2治疗转移性胃癌表2三组安全性(3/4度不良反应)比较

BoucheOetal,JCO,2004,22(21):4319LV5FU2P/LV5FU2I/LV5FU2粒细胞减95V306:CPT-11联合5-FU治疗AGC

----III期临床研究（2005ASCO）n=170CPT-1180mg/m2CF500mg/m25FU2000mg/m2civ1/wx6wn=163PDD100mg/m2d15FU1000mg/m2/dd1-5q4wN=333AGCRR31.8%25.8%TTP5.0m4.2m(P=0.05)AEs10.0%21.5%(P=0.004)OS9.0m8.7m(P=0.530)M.Dank2005ASCOabs4003V306:CPT-11联合5-FU治疗AGC

----II96CPT-11治疗胃癌（1）CPT-11是治疗胃癌新的有效药物，含CPT-11方案已被列入新版的NCCN指南；（2）多项II期临床研究表明，只要剂量强度和密度适当，CPT-11/PDD,CPT-11/5-Fu/CF(尤其是FOLFIRI方案)以及CPT-11/MMC方案的疗效和安全性均较好，患者可以耐受，但是缺乏Ⅲ期临床试验资料，应该进一步积极研究。CPT-11治疗胃癌（1）CPT-11是治疗胃癌新的有效药物97

4.含希罗达化疗进展期胃癌化疗新进展课件98希罗达（Xeloda）

卡培他滨（Xeloda，希罗达）单药一线治疗晚期胃癌的有效率为24%。联合用药方案,多是由Xeloda结合PDD组成,即XP方案。希罗达（Xeloda）卡培他滨（Xeloda，希罗达）单药99Xeloda单药一线治疗报告者 例数 用法 RR% 不良反应

(III-IV)

Koizumi(2001)23 1657mg/(m2.d)×3wq4w24%<5%Hong(2002) 392500mg/(m2.d)×3wq4w28%HFS6.8%KoizumiW,etal.ProcASCO,2001,20:142b(abstr2320).HongY,etal.ProcASCO,2002,21:156a(abstr623)Xeloda单药一线治疗报告者 例数 100XP方案文献报道PF方案(大剂量静滴5-FU/PDD)的有效率为37%，中位PFS为6个月，中位MST为9.7个月。相比之下，Xeloda口服给药方便，疗效可靠。因此，XP方案更为患者乐于接受。XP方案文献报道PF方案(大剂量静滴5-FU/PDD)的有效101XP方案病例数：一线治疗晚期胃癌的II期研究方法：XP方案，Xeloda1250mg/m2，po.Bid,连用2周休息一周；PDD60mg/m2，iv，d1，q3w。结果：RR为54.8%，中位TTP6.3个月，MST10.1个月。一年生存率45.8%。主要毒性：3/4度ANC下降32.5%；手足综合症（HFS）27.5%。结论：XP方案治疗晚期胃癌疗效高，同时耐受性好。

Kim,etal.ASCO,2002.XP方案病例数：一线治疗晚期胃癌的II期研究102XP方案病例数：中国人晚期转移性胃癌130例方法：Xeloda1000mg/m2p.o.Bid,d1-14;PDD

20mg/m2i.v.d1-5;q3w.结果：CR8%,PR37%,SD39%,PD16%,即RR45%。有关的TTP和生存期仍在观察。未见4度毒副反应，3度<5%,5例发热。作者认为Xeloda+PDD一线治疗晚期转移性胃癌高效而耐受性良好。

JinM,etal.ASCO,2004,

Abstract

4047XP方案病例数：中国人晚期转移性胃癌130例103

ML17032：XP比较FP方案Ⅲ期研究背景资料：（1）在结直肠癌和乳腺癌的临床研究中已经证实了口服氟尿嘧啶类药物--卡培他滨（Xeloda）的疗效和安全性；（2）晚期胃癌(AGC)的II期临床研究业已表明XP方案的疗效与标准的FP方案疗效相当，并且有潜在的安全性和方便性的优势。KangY.etal.Pro2006ASCO,183s(abs4018)

ML17032：XP比较FP方案Ⅲ期研究背景资料：104ML17032：XP比较FP方案Ⅲ期研究晚期胃腺癌316例

一线治疗随机化FP

方案每2周重复XP

方案Xeloda1000mg/m2pobidd1~14PDD80mg/m2ivd1，q3w5-FU800mg/m2/d，civd1~5

PDD80mg/m2ivd1，q3w

KangY.etal.Pro2006ASCO,183s(abs4018)

治疗直到肿瘤进展或不能耐受的毒性为止;主要终点指标:PFS。ML17032：XP比较FP方案Ⅲ期研究晚期胃腺癌316例105ML17032：XP比较FP方案Ⅲ期研究自2003年3月至2005年1月，来自亚洲、南美、东欧13个国家的46个中心总共入组了316例晚期胃癌患者；两组患者的年龄、性别和一般状况评分匹配良好；中位化疗5个周期，中位随访22.1个月。ML17032：XP比较FP方案Ⅲ期研究自2003年3月至106XP方案(n=158)FP方案P值

(n=158)客观有效率(%)

41.0%

29.0%

0.03PFS的风险比PFS

0.815.6m

5.0m0.08总生存期(m)10.5

9.3

0.27

ML17032：XP比较FP方案Ⅲ期研究表1两组的疗效比较

KangY.etal.Pro2006ASCO,183s(abs4018)XP方案FP方案P值客107

ML17032：XP比较FP方案Ⅲ期研究EstimatedprobabilityHR=0.81(95%CI:0.63–1.04)ComparedtoHRupperlimit1.25,P=0.00080Months24681012141618202224261.00.20.0PerprotocolanalysisXP(n=139)FP(n=137)MedianPFS

months(95%CI)5.6(4.9–7.3)5.0(4.2–6.3)EstimatedprobabilityHR=0.81(108XP方案(%)

(n=158)

FP方案(%)

(n=158)

粒细胞减少1619

贫血5

3呕吐7

9

腹泻口腔炎1-4度手足综合症5222

57

4

ML17032：XP比较FP方案Ⅲ期研究表2两组安全性(3/4度不良反应)比较XP方案(%)FP方案(%)粒细胞减109ML17032：XP比较FP方案Ⅲ期研究结论：(1)与FP相比，XP方案让患者看病的次数减少了80%（接受FP和XP治疗患者每3周分别需5天和1天时间）。

(2)

XP方案的PFS不低于FP，总缓解率明显优于FP，两方案的安全性相似；(3)表明：卡培他滨应该成为AGC治疗的新选择，可以减少住院时间和简化方案。

KangY.etal.Pro2006ASCO,183s(abs4018)ML17032：XP比较FP方案Ⅲ期研究结论：110REAL-2研究英国的REAL-2临床试验：以ECF方案为参考方案评价新药奥沙利铂(O)、卡培他滨(X)在晚期食管癌胃癌一线治疗中的疗效而设计的2×2的III期随机、多中心临床研究。目的：试图阐明Xeloda能否取代5-FU或PDD；同时，OXA能否取代PDD治疗食管癌、贲门癌和胃癌。

Cunninghametal.ASCO2006

REAL-2研究英国的REAL-2临床试验：以ECF方案111REAL-2研究该试验入组的是经病理学检查证实的食管、贲门癌或胃的腺癌、鳞癌或未分化癌患者。随机接受2×2设计的四个化疗方案之一:ECF、EOF、ECX或EOX。剂量：E-ADM(E)50mg/m2，PDD(C)60mg/m2，OXA(O)130mg/m2IV，q3w；5-FU(F)200mg/m2IV，qd，Xeloda(X)625mg/m2po，Bidd1～d14。治疗8周期。REAL-2研究该试验入组的是经病理学检查证实的食管、贲门癌112REAL-2研究

Epirubicin

Cisplatin5-FUEpirubicinCisplatinXeloda

Epirubicin

Eloxatin5-FUEpirubicinEloxatin

Xeloda21-daycyclePlanneddurationoftreatment:24weeks(8cycles)Target

randomizationn=1002Eloxatin

130mg/m2day1CAPE

625mg/m2twicedailydays1–21Eprirubucin

50mg/m2day1;Cisplatin60mg/m2day1;5-FU200mg/m2/dayREAL-2研究EpirubicinEpirubici113REAL-2研究主要终点指标：总生存期OS研究中心：英国等61个中心，随机入组1,002例患者;各组人口学特征匹配良好；中位随访17.1个月。

Cunninghametal.ASCO2006

REAL-2研究主要终点指标：114E Epirubicin50mg/m2i.v.C Cisplatin60mg/m2i.v.F PVI5-FU200mg/m2/day

q3weeksREAL-2:研究设计Primaryendpoint:Overallsurvival(non-inferiority)

CapecitabineoverPVI5-FU

OxaliplatinovercisplatinE Epirubicin50mg/m2i.v.C Cisplatin60mg/m2i.v.