调脂治疗靶点的新进展课件

他汀治疗的临床研究中心血管危险性的变化025507510039*7069767678764SWOSCAREHPSProveitTNTCTTMetaAnalysis30%31%24%24%16%24%

>90%心血管危险降低的百分比心血管危险性下降的百分比残存的心血管危险性他汀治疗的临床研究中心血管危险性的变化039*7069767现有调脂药物治疗对心血管事件的降低程度，不能满足临床的要求现有调脂药物治疗对心血管事件调脂治疗新靶点调脂治疗新靶点JUPITER–主要终点

首发CV死亡、非致死性卒中、非致死性MI、UA或动脉血管成形术的时间RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207*ExtrapolatedfigurebasedonAltmanandAndersenmethod安慰剂瑞舒伐他汀20mg危险比0.56(95%可信限0.46-0.69)P<0.00001012340.000.020.040.060.08累计发生率随访（年）2年的NNT=955年*的NNT=25存在风险的人数瑞舒伐他汀安慰剂8,9018,6318,4126,5403,8931,9581,3539835441578,9018,6218,3536,5083,8721,9631,33395553417444%JUPITER–主要终点

首发CV死亡、非致死性卒中、JUPITERLDLreduction,hsCRPreduction,orboth?

N RatePlacebo 7832 1.11LDL>70mg/dL,hsCRP>2mg/L 1384 1.11LDL<70mg/dL,hsCRP>2mg/L 2921 0.62LDL>70mg/dL,hsCRP<2mg/L 726 0.54LDL<70mg/dL,hsCRP<2mg/L 2685 0.38

Placebo 7832 1.11LDL>70mg/dL,hsCRP>1mg/L 1874 0.95LDL<70mg/dL,hsCRP>1mg/L 4662 0.56LDL>70mg/dL,hsCRP<1mg/L 236 0.64LDL<70mg/dL,hsCRP<1mg/L 944 0.241.00.50.252.04.0P<0.001RosuvastatinBetterRosuvastatinWorseP<0.001Ridker,Lancet2009,March29onlineRosuvastatinisindicatedforthetreatmentofdyslipidemiaanddoesnothaveanindicationforpreventionofcardiovasculareventsJUPITER1.00.50.252.04.0P<0.0hsCRP是较明确的他汀药物治疗的新靶点hsCRP是较明确的他汀药物治疗的新靶点PDS-2RVX208apoA-IMilanoTorcetrapibDalcetrapibAnacetrapibPDS-2TorcetrapibLCAT与动脉粥样硬化

（临床研究）1967－LCAT在HDL代谢过程中起重要作用NorumKR,etal.BBA1967:1442008－有关LCAT与CHD的研究很少，缺乏前瞻性研究资料LCAT测定方法复杂LCAT基因变异的频率不明LCAT与动脉粥样硬化

（临床研究）1967－LCAT在HDLCAT基因突变与颈动脉IMT家族对照者（n=74）LCAT变异（FED）携带P值杂合子（n=59）纯合子（n=9）杂合子vs对照纯合子vs对照HDL-C1.29±0.380.80±0.230.10±0.02＜0.0001＜0.0001LDL-C2.28±1.83.03±0.893.09±0.790.03440.4317LCAT活性nmol/h/ml＞2514-181-5--平均CMIT(mm)0.57±0.090.62±0.150.73±0.20＜0.00010.3605CV事件（％）0(0%)4(7%)3(33%)Houngh,etal.2005,Circ112:879LCAT基因突变与颈动脉IMT家族对照者LCAT变异（FED内皮脂酶与动脉粥样硬化内皮脂酶（EL）是TG脂酶家族的成员，主要由血管内皮细胞合成EL通过水解HDL磷脂降低HDL-CEL被认为是有希望的升高HDL-C浓度、预防动脉粥样硬化的治疗靶点内皮脂酶与动脉粥样硬化内皮脂酶（EL）是TG脂酶家族的成员，匹伐他汀对EL浓度和血脂谱的影响匹伐他汀对EL浓度和血脂谱的影响辛伐他汀和阿托伐他汀与ELmRNA*p＜0.01

辛伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀EL浓度（％vs对照）EL浓度（％vs对照）匹伐他汀辛伐他汀和阿托伐他汀与ELmRNA*p＜0.01辛伐EL与动脉粥样硬化在心血管病患者，血清EL水平与血清HDL-C浓度呈负相关在高胆固醇血症患者，他汀类降低血清EL水平，并升高HDL-C通过抑制蛋白异戊烯化和Rho活性，他汀类可以降低内皮细胞EL水平抑制EL有可能成为升高HDL药物治疗的新途径EL与动脉粥样硬化在心血管病患者，血清EL水平与血清HDL-胆固醇外流与CIMT胆固醇外流与CIMTIMT与胆固醇外流相关系数p基本模型*-0.0060.128基本模型*+HDL-C-0.0120.006基本模型*+ApoA-I-0.0130.009*基本模型包括：年龄、性别、种族、BP、BMIIMT与胆固醇外流相关系数p基本模型*-0.0060.128HDL-C与胆固醇外流HDL-C和apoA-I并不能充分反映HDL颗粒的功能胆固醇外流能力作为衡量HDL功能的指标有可能成为评估动脉粥样硬化危险性的工具HDL-C与胆固醇外流HDL-C和apoA-I并不能充分反映调脂治疗新药物、新方法调脂治疗新药物、新方法口服RVX-208在非洲绿猴升高HDL-C服药后时间动物体内研究，RVX-208（60mg/kg/d）*,**p分别＜0.05,0.01

基线28d42d63d64d77d (洗脱)(洗脱)口服RVX-208在非洲绿猴升高HDL-C服药后时间动物体内RVX-208治疗后血脂水平的变化ApoA-IHDL-CApoBLDL-C(mg/dl)时间（天）RVX-208治疗后血脂水平的变化ApoA-I时间（天）RVX-208I期临床研究显示该药耐受性良好这是首个升高apoA-I和HDL-C的化合物该药物将进入临床研究阶段，评价其对动脉粥样硬化的作用RVX-208I期临床研究显示该药耐受性良好HDL颗粒去脂化血浆容器1（来自患者）血浆容器2（去酯化后）选择性去酯化（来自患者）HDL颗粒去脂化血浆容器1血浆容器2选择性去酯化选择性血浆HDL去酯化的流程图HDL去酯过程离体收集患者血浆利用患者自身HDL

去除α-HDL中的胆固醇，形成前β-HDL

去酯后的血浆回输选择性血浆HDL去酯化的流程图HDL去酯过程去酯化后前β-HDL的定量分析HDL亚型去酯化前去酯化后前β-HDL5.6%79.1%α-HDL92.8%20.9%去酯化后前β-HDL的定量分析HDL亚型去酯化前去酯化后前βIVUS斑块体积的变化斑块体积变化（mm3）IVUS斑块体积的变化斑块体积变化（mm3）LipidSciencesSelectiveDelipidationTrial和ApoA-IMilanoTrial中IVUS参数的变化参数（均值±SD）LS-001(n=14)ApoA-IMilano(n=36)总斑块体积的变化（mm3）-12.18±36.75-14.10±39.5斑块体积%的变化-1.0%±4.0%-1.1%±3.2%最重部位粥样斑块体积变化（mm3）-6.24±17.94-7.20±12.60Nissen,etal.JAMA2003,290:2292-2300LipidSciencesSelectiveDelip研究总结临床前研究证实前β-HDL是RCT的关键成份HDL去酯化的可行性和安全性已经得到证实，回输过程顺利，患者依从性好PDS-2系统可以持续、可靠地将α-HDL转化为前β-HDLIVUS数据证实斑块体积降低的趋势研究总结临床前研究证实前β-HDL是RCT的关键成份调脂治疗靶点的新进展课件Varespladib(A-002).AntheraPharmaceutical.SanMateo,CA,USAPLASAMAII:磷脂酶水平和动脉粥样硬化的血清学标志物II（Varespladib：高选择性sPLA2抑制剂)主要研究终点sPLA2质量血脂水平次要研究终点脂蛋白亚类ApoBOx-LDLVarespladib250mgQDVarespladib500mgQDPlaceboQD135患者稳定性CHD

12wkpostMI6wkpostUA冠心病标准治疗(n=45)(n=44)(n=46)8周的双盲治疗阶段Varespladib(A-002).AntheraP安慰剂和Varespladib治疗组LDL-C的变化MeanLDL-C(mg/dL)P=0.3761P<0.0001P=0.68822%15%1%P-valuevsplaceboP=0.47P-valuevsplaceboP=0.0006安慰剂和Varespladib治疗组LDL-C的变化Mean安慰剂和Varespladib治疗组Non-LDL-C和ApoB的变化MeanNon-HDL-C(mg/dL)MeanApo-B(mg/dL)Non-HDL-CP-valuevs.placeboP=0.1499P=0.0002ApoBP-valuevs.placeboP=0.1170P=0.0076P=0.0591P<0.0001P=0.6134P=0.2179P=0.0099P=0.31514%19%1%6%11%6%安慰剂和Varespladib治疗组MeanNon-HDL安慰剂和Varespladib治疗组oxLDL-C的变化*oxLDL-C水平(ng/mL)P=0.5060P=0.0366P=0.85880.1%5%P-valuevsplaceboP=0.6684P-valuevsplaceboP=0.23082%安慰剂和Varespladib治疗组oxLDL-C的变化*o研究总结Varespladib治疗后脂质谱的改善与药物抑制sPLA2对脂蛋白的不良作用有关，这可能影响血管壁内动脉粥样硬化的发生过程Varespladib对LDL和VLDL胆固醇的双重作用可能具有一定的临床意义研究总结Varespladib治疗后脂质谱的改善与药物抑制s总结现有调脂治疗的疗效与临床需求之间仍然存在巨大空间对HDL及RCT过程的探索是目标调脂治疗的主要研究方向调脂治疗的新靶点和新方法的探索仍然在不断进行之中，但目前与临床应用尚有一定距离总结现有调脂治疗的疗效与临床需求之间仍然存在巨大空间他汀治疗的临床研究中心血管危险性的变化025507510039*7069767678764SWOSCAREHPSProveitTNTCTTMetaAnalysis30%31%24%24%16%24%

>90%心血管危险降低的百分比心血管危险性下降的百分比残存的心血管危险性他汀治疗的临床研究中心血管危险性的变化039*7069767现有调脂药物治疗对心血管事件的降低程度，不能满足临床的要求现有调脂药物治疗对心血管事件调脂治疗新靶点调脂治疗新靶点JUPITER–主要终点

首发CV死亡、非致死性卒中、非致死性MI、UA或动脉血管成形术的时间RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207*ExtrapolatedfigurebasedonAltmanandAndersenmethod安慰剂瑞舒伐他汀20mg危险比0.56(95%可信限0.46-0.69)P<0.00001012340.000.020.040.060.08累计发生率随访（年）2年的NNT=955年*的NNT=25存在风险的人数瑞舒伐他汀安慰剂8,9018,6318,4126,5403,8931,9581,3539835441578,9018,6218,3536,5083,8721,9631,33395553417444%JUPITER–主要终点

首发CV死亡、非致死性卒中、JUPITERLDLreduction,hsCRPreduction,orboth?

N RatePlacebo 7832 1.11LDL>70mg/dL,hsCRP>2mg/L 1384 1.11LDL<70mg/dL,hsCRP>2mg/L 2921 0.62LDL>70mg/dL,hsCRP<2mg/L 726 0.54LDL<70mg/dL,hsCRP<2mg/L 2685 0.38

Placebo 7832 1.11LDL>70mg/dL,hsCRP>1mg/L 1874 0.95LDL<70mg/dL,hsCRP>1mg/L 4662 0.56LDL>70mg/dL,hsCRP<1mg/L 236 0.64LDL<70mg/dL,hsCRP<1mg/L 944 0.241.00.50.252.04.0P<0.001RosuvastatinBetterRosuvastatinWorseP<0.001Ridker,Lancet2009,March29onlineRosuvastatinisindicatedforthetreatmentofdyslipidemiaanddoesnothaveanindicationforpreventionofcardiovasculareventsJUPITER1.00.50.252.04.0P<0.0hsCRP是较明确的他汀药物治疗的新靶点hsCRP是较明确的他汀药物治疗的新靶点PDS-2RVX208apoA-IMilanoTorcetrapibDalcetrapibAnacetrapibPDS-2TorcetrapibLCAT与动脉粥样硬化

（临床研究）1967－LCAT在HDL代谢过程中起重要作用NorumKR,etal.BBA1967:1442008－有关LCAT与CHD的研究很少，缺乏前瞻性研究资料LCAT测定方法复杂LCAT基因变异的频率不明LCAT与动脉粥样硬化

（临床研究）1967－LCAT在HDLCAT基因突变与颈动脉IMT家族对照者（n=74）LCAT变异（FED）携带P值杂合子（n=59）纯合子（n=9）杂合子vs对照纯合子vs对照HDL-C1.29±0.380.80±0.230.10±0.02＜0.0001＜0.0001LDL-C2.28±1.83.03±0.893.09±0.790.03440.4317LCAT活性nmol/h/ml＞2514-181-5--平均CMIT(mm)0.57±0.090.62±0.150.73±0.20＜0.00010.3605CV事件（％）0(0%)4(7%)3(33%)Houngh,etal.2005,Circ112:879LCAT基因突变与颈动脉IMT家族对照者LCAT变异（FED内皮脂酶与动脉粥样硬化内皮脂酶（EL）是TG脂酶家族的成员，主要由血管内皮细胞合成EL通过水解HDL磷脂降低HDL-CEL被认为是有希望的升高HDL-C浓度、预防动脉粥样硬化的治疗靶点内皮脂酶与动脉粥样硬化内皮脂酶（EL）是TG脂酶家族的成员，匹伐他汀对EL浓度和血脂谱的影响匹伐他汀对EL浓度和血脂谱的影响辛伐他汀和阿托伐他汀与ELmRNA*p＜0.01

辛伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀EL浓度（％vs对照）EL浓度（％vs对照）匹伐他汀辛伐他汀和阿托伐他汀与ELmRNA*p＜0.01辛伐EL与动脉粥样硬化在心血管病患者，血清EL水平与血清HDL-C浓度呈负相关在高胆固醇血症患者，他汀类降低血清EL水平，并升高HDL-C通过抑制蛋白异戊烯化和Rho活性，他汀类可以降低内皮细胞EL水平抑制EL有可能成为升高HDL药物治疗的新途径EL与动脉粥样硬化在心血管病患者，血清EL水平与血清HDL-胆固醇外流与CIMT胆固醇外流与CIMTIMT与胆固醇外流相关系数p基本模型*-0.0060.128基本模型*+HDL-C-0.0120.006基本模型*+ApoA-I-0.0130.009*基本模型包括：年龄、性别、种族、BP、BMIIMT与胆固醇外流相关系数p基本模型*-0.0060.128HDL-C与胆固醇外流HDL-C和apoA-I并不能充分反映HDL颗粒的功能胆固醇外流能力作为衡量HDL功能的指标有可能成为评估动脉粥样硬化危险性的工具HDL-C与胆固醇外流HDL-C和apoA-I并不能充分反映调脂治疗新药物、新方法调脂治疗新药物、新方法口服RVX-208在非洲绿猴升高HDL-C服药后时间动物体内研究，RVX-208（60mg/kg/d）*,**p分别＜0.05,0.01

基线28d42d63d64d77d (洗脱)(洗脱)口服RVX-208在非洲绿猴升高HDL-C服药后时间动物体内RVX-208治疗后血脂水平的变化ApoA-IHDL-CApoBLDL-C(mg/dl)时间（天）RVX-208治疗后血脂水平的变化ApoA-I时间（天）RVX-208I期临床研究显示该药耐受性良好这是首个升高apoA-I和HDL-C的化合物该药物将进入临床研究阶段，评价其对动脉粥样硬化的作用RVX-208I期临床研究显示该药耐受性良好HDL颗粒去脂化血浆容器1（来自患者）血浆容器2（去酯化后）选择性去酯化（来自患者）HDL颗粒去脂化血浆容器1血浆容器2选择性去酯化选择性血浆HDL去酯化的流程图HDL去酯过程离体收集患者血浆利用患者自身HDL

去除α-HDL中的胆固醇，形成前β-HDL

去酯后的血浆回输选择性血浆HDL去酯化的流程图HDL去酯过程去酯化后前β-HDL的定量分析HDL亚型去酯化前去酯化后前β-HDL5.6%79.1%α-HDL92.8%20.9%去酯化后前β-HDL的定量分析HDL亚型去酯化前去酯化后前βIVUS斑块体积的变化斑块体积变化（mm3）IVUS斑块体积的变化斑块体积变化（mm3）LipidSciencesSelectiveDelipidationTrial和ApoA-IMilanoTrial中IVUS参数的变化参数（均值±SD）LS-001(n=14)ApoA-IMilano(n=36)总斑块体积的变化（mm3）-12.18±36.75-14.10±39.5斑块体积%的变化-1.0%±4.0%-1.1%±3.2%最重部位粥样斑块体积变化（mm3）-6.24±17.94-7.20±12.60Nissen,etal.JAMA2003,290:2292-2300LipidSciencesSelectiveDelip研究总结临床前研究证实前β-HDL是RCT的关键成份HDL去酯化的可行性和安全性已经得到证实，回输过程顺利，患者依从性好PDS-2系统可以持续、可靠地将α-HDL转化为前β-HDLIVUS数据证实斑块体积降低的趋势研究总结临床前研究证实前β-HDL是RCT的关键成份调脂治疗靶点的新进展课件Varespladib(A-002).AntheraPharmaceutical.SanMateo,CA,USAPLASAMAII:磷脂酶水平和动脉粥样硬化的血清学标志物II（Varespladib：高选择性sPLA2抑制剂)主要研究终点sPLA2质量血脂水平次要研究终点脂蛋白亚类ApoBOx-LDL