肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件

肝癌免疫治疗的机遇和挑战肝癌免疫治疗的机遇和挑战1报告提纲>免疫治疗与肝癌新型免疫治疔研究单药治疗研究联合治疗研究三>总结和展望报告提纲2恶性肿瘤药物治疗发展历史1960年,抑制BCR-ABL相关的酪氢酸激酶活性治疗CML的发现,为恶性肿疤靶1943年,氢荞首欠用于治疗非1997年,FDA批准第种单克隆抗体刂妥昔单抗用于治疗非翟奇金淋巴癌化疗发展拉开序幕2001年,FDA批准甲磺酸伊马替尼应19505,氢喋呤和甲氢喋呤的用于临床,开创了恶性肿分子靶向治合成,开创了人工合成化疗药疗的新时代1978年,FDA批准“化疗药物靶向治疗2的青莓素”-顺铂上市1992年,FDA批准“化疗药物新型免疫治疗2中的常青树”-紫杉醇上1991年,Weissman首次报道了K细跑抗肿癌的疗效评估,使人们将目光聚集到了肿癌免疫疗法2011年,FDA批准第一种免疫检查点抑制剂伊匹单抗细胞毒化疗12013年,IO被《科字》杂志评为十大科字突破之首2014玍,美国FDA批了两种抗细胞程序性死亡受体-1药物(PD-1抑制剂)一帕博利珠单抗和钠武利尤单抗,用于治疗转移性素2018年,我国首次批准肿瘗免疫治疗药物PD1免疫检点抑制洲用于临床1.冯林森漫谈恶性种化疗的今普与末来医学与苦字201637(11)93-972.郭子寒肿精药学发简史上海医药2018,39(5恶性肿瘤药物治疗发展历史3免疫治疗的演变历史2011TLA-4单1978首次在中首次培养出获批用于临1960s了肿癌特性抗原单隆抗体质疑个肿窟疫苗肿癌的佐剂(科利毒索)(例如卡介1985-20001998肾细胞癌2010-12IFN-c获批(RCC)和用于毛细胞1996黑色素窟治IFNc获疗2014(HCL)的批用于辅FDA批准了PD-1首次发现了能免疫疗法1953引发黑色素窟1980=112科利的研究批用于的列(Nivolumab成果首次发疫成分脲癌治疗2000复兴激情1991克隆出第1978-1985Weinberg,RTheBiologyof免疫治疗的演变历史4健全的免疫系统能够及时有效地清除肿瘤细胞激活的T淋巴细胞向肿瘤迁移T淋巴细胞因为发现肿瘤抗原(外来威胁)而被激活和增殖,准备工作6T淋巴细胞浸润肿瘤坏中肿瘤抗原呈递(先天树突细胞等免疫细胞将肿T淋巴细胞对肿进行识别瘤抗原呈递给T细跑)肿瘤细胞死亡并7T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞(PD抗体抑制剂加入,解除T细胞身上的PD1和肿瘤表面的PD-L1的结合,让T细胞开始对肿瘤杀伤)munity.2013Jl25:391)1-10健全的免疫系统能够及时有效地清除肿瘤细胞5肿瘤利用人体正常免疫负向调节等机制达到兔下调抗原的表达促使T细胞识别TCR免疫逃逸/抑制》MHCI下调APcs上共刺激因子B7.1配体(如B71)及诱导型共刺激因子配体ICOSL)的表达,导致免疫功能缺陷2CCL21TGF阝肿瘤细胞IDOPD-LTVEGFIL-10建立免疫抑制微环境,促使抑制性免表达抑制性受体(如PD-L1,PD疫细胞的分化和扩增3L2)导致T细胞功能抑制31.Toofer.etaL.203.Mellman.etal.2011.肿瘤利用人体正常免疫负向调节等机制达到兔6肿瘤免疫治疗的基本策略转变增强免疫免疫正常化恢复免疫平衡-2CARTcella)teg,anti-PDtherapypressuretheblock非特异性免疫治疗+特异性免疫治疗SanmamedMF,ChenLCell.2018:175(2):313-326肿瘤免疫治疗的基本策略转变7肿瘤免疫疗法获2018年诺贝尔生理学/医学奖2018年10月1日,诺贝尔生理医学奖授予两位免疫学家:美国的詹姆斯艾利森(Jamesp.Allison)与日本的本庶佑〔TasukuHonjo):两位分别发现井阐明了PD-1和cTLA-4作用,有效阻断PD1PD-1、cTLA4等免疫检查点的抑制性免疫调节作用,可间接强化抗肿瘤免疫反应,提高免疫治疗效果CTLA-4PD-1nature肿瘤免疫疗法获2018年诺贝尔生理学/医学奖8免疫治疗(I-o)重点:增强T细胞功能活化性受体抑制性受体Activating(Inhibitoryreceptoors)receptorsCTLA-4踩“油松“刹T细车CD27HVEM激动性抗体刺激T细跑用断性抗体AgonisticBlockingantibodies)BTLA=B和「淋巴细减因子;GR=糖皮质素说导的肿栓坏死因子受体;H李病西入侵介号分子2018年CSco大会免疫专场TM-3=T细泡免疫球蛋白黏蛋白3:ⅥSTA=T细胞默活抑制物免球蛋白可变区结构城W.Na!Rev免疫治疗(I-o)重点:增强T细胞功能9PD-1与PD-L1/PD-L2通路PD-1,最初认为该分子与细跑死亡相关,因此被称为程序性跑死亡1(Pr。grammeddeath-1,PD-1);随后发现PD1并非直接与细胞程序性凋亡相关,而进一步的研究表明PD-1具有负向调节免疫的功能。研究发现PD-1的第1个配体,即PD-L1;随后发现PD-1的第2个配体PD2(又称87树突状细眴),两者均属于B7家族成员。PD-L1与PD-L2氢基酸序列有约40%相同,都是工型跨膜蛋白由细胞外区、疏水性跨膜结构域细胞内区组成。PD-L1广泛表达在T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、多种肿瘤细胞以及某些非淋巴组织上,而PDL2的表达分布则比较局限,仅表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞及某些肿细胞上>研究表明:肿痼细胞PD-L1高表达的患者预后差;而PD-L2与肿的关系要比PD-L与肿瘤的关系更为复杂肿瘤免疫与免疫治疗PD-1与PD-L1/PD-L2通路10肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件11肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件12肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件13肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件14肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件15肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件16肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件17肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件18肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件19肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件20肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件21肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件22肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件23肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件24肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件25肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件26肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件27肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件28肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件29肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件30肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件31肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件32肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件33肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件34肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件35肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件36肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件37肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件38肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件39肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件40肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件41肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件42肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件43肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件44肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件45肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件46肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件47肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件48肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件49肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件50肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件51肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件52肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件53肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件54肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件55肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件56肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件57肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件58肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件59肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件60肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件61肝癌免疫治疗的机遇和挑战肝癌免疫治疗的机遇和挑战62报告提纲>免疫治疗与肝癌新型免疫治疔研究单药治疗研究联合治疗研究三>总结和展望报告提纲63恶性肿瘤药物治疗发展历史1960年,抑制BCR-ABL相关的酪氢酸激酶活性治疗CML的发现,为恶性肿疤靶1943年,氢荞首欠用于治疗非1997年,FDA批准第种单克隆抗体刂妥昔单抗用于治疗非翟奇金淋巴癌化疗发展拉开序幕2001年,FDA批准甲磺酸伊马替尼应19505,氢喋呤和甲氢喋呤的用于临床,开创了恶性肿分子靶向治合成,开创了人工合成化疗药疗的新时代1978年,FDA批准“化疗药物靶向治疗2的青莓素”-顺铂上市1992年,FDA批准“化疗药物新型免疫治疗2中的常青树”-紫杉醇上1991年,Weissman首次报道了K细跑抗肿癌的疗效评估,使人们将目光聚集到了肿癌免疫疗法2011年,FDA批准第一种免疫检查点抑制剂伊匹单抗细胞毒化疗12013年,IO被《科字》杂志评为十大科字突破之首2014玍,美国FDA批了两种抗细胞程序性死亡受体-1药物(PD-1抑制剂)一帕博利珠单抗和钠武利尤单抗,用于治疗转移性素2018年,我国首次批准肿瘗免疫治疗药物PD1免疫检点抑制洲用于临床1.冯林森漫谈恶性种化疗的今普与末来医学与苦字201637(11)93-972.郭子寒肿精药学发简史上海医药2018,39(5恶性肿瘤药物治疗发展历史64免疫治疗的演变历史2011TLA-4单1978首次在中首次培养出获批用于临1960s了肿癌特性抗原单隆抗体质疑个肿窟疫苗肿癌的佐剂(科利毒索)(例如卡介1985-20001998肾细胞癌2010-12IFN-c获批(RCC)和用于毛细胞1996黑色素窟治IFNc获疗2014(HCL)的批用于辅FDA批准了PD-1首次发现了能免疫疗法1953引发黑色素窟1980=112科利的研究批用于的列(Nivolumab成果首次发疫成分脲癌治疗2000复兴激情1991克隆出第1978-1985Weinberg,RTheBiologyof免疫治疗的演变历史65健全的免疫系统能够及时有效地清除肿瘤细胞激活的T淋巴细胞向肿瘤迁移T淋巴细胞因为发现肿瘤抗原(外来威胁)而被激活和增殖,准备工作6T淋巴细胞浸润肿瘤坏中肿瘤抗原呈递(先天树突细胞等免疫细胞将肿T淋巴细胞对肿进行识别瘤抗原呈递给T细跑)肿瘤细胞死亡并7T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞(PD抗体抑制剂加入,解除T细胞身上的PD1和肿瘤表面的PD-L1的结合,让T细胞开始对肿瘤杀伤)munity.2013Jl25:391)1-10健全的免疫系统能够及时有效地清除肿瘤细胞66肿瘤利用人体正常免疫负向调节等机制达到兔下调抗原的表达促使T细胞识别TCR免疫逃逸/抑制》MHCI下调APcs上共刺激因子B7.1配体(如B71)及诱导型共刺激因子配体ICOSL)的表达,导致免疫功能缺陷2CCL21TGF阝肿瘤细胞IDOPD-LTVEGFIL-10建立免疫抑制微环境,促使抑制性免表达抑制性受体(如PD-L1,PD疫细胞的分化和扩增3L2)导致T细胞功能抑制31.Toofer.etaL.203.Mellman.etal.2011.肿瘤利用人体正常免疫负向调节等机制达到兔67肿瘤免疫治疗的基本策略转变增强免疫免疫正常化恢复免疫平衡-2CARTcella)teg,anti-PDtherapypressuretheblock非特异性免疫治疗+特异性免疫治疗SanmamedMF,ChenLCell.2018:175(2):313-326肿瘤免疫治疗的基本策略转变68肿瘤免疫疗法获2018年诺贝尔生理学/医学奖2018年10月1日,诺贝尔生理医学奖授予两位免疫学家:美国的詹姆斯艾利森(Jamesp.Allison)与日本的本庶佑〔TasukuHonjo):两位分别发现井阐明了PD-1和cTLA-4作用,有效阻断PD1PD-1、cTLA4等免疫检查点的抑制性免疫调节作用,可间接强化抗肿瘤免疫反应,提高免疫治疗效果CTLA-4PD-1nature肿瘤免疫疗法获2018年诺贝尔生理学/医学奖69免疫治疗(I-o)重点:增强T细胞功能活化性受体抑制性受体Activating(Inhibitoryreceptoors)receptorsCTLA-4踩“油松“刹T细车CD27HVEM激动性抗体刺激T细跑用断性抗体AgonisticBlockingantibodies)BTLA=B和「淋巴细减因子;GR=糖皮质素说导的肿栓坏死因子受体;H李病西入侵介号分子2018年CSco大会免疫专场TM-3=T细泡免疫球蛋白黏蛋白3:ⅥSTA=T细胞默活抑制物免球蛋白可变区结构城W.Na!Rev免疫治疗(I-o)重点:增强T细胞功能70PD-1与PD-L1/PD-L2通路PD-1,最初认为该分子与细跑死亡相关,因此被称为程序性跑死亡1(Pr。grammeddeath-1,PD-1);随后发现PD1并非直接与细胞程序性凋亡相关,而进一步的研究表明PD-1具有负向调节免疫的功能。研究发现PD-1的第1个配体,即PD-L1;随后发现PD-1的第2个配体PD2(又称87树突状细眴),两者均属于B7家族成员。PD-L1与PD-L2氢基酸序列有约40%相同,都是工型跨膜蛋白由细胞外区、疏水性跨膜结构域细胞内区组成。PD-L1广泛表达在T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、多种肿瘤细胞以及某些非淋巴组织上,而PDL2的表达分布则比较局限,仅表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞及某些肿细胞上>研究表明:肿痼细胞PD-L1高表达的患者预后差;而PD-L2与肿的关系要比PD-L与肿瘤的关系更为复杂肿瘤免疫与免疫治疗PD-1与PD-L1/PD-L2通路71肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件72肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件73肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件74肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件75肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件76肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件77肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件78肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件79肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件80肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件81肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件82肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件83肝癌免疫治疗的机遇和挑战课件84