《小课讨论乙肝疫苗》课件

乙肝病毒感染免疫系统反应？免疫学讨论课1精品医学乙肝病毒感染免疫系统反应？免疫学讨论课1精品医学乙型肝炎的发病机理

乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细胞的病变，只是在肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表达在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染病毒的肝细胞并清除之急性乙肝如果机体的免疫功能被激活，但处于低下状态，机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症

慢性乙肝如果机体的免疫功能处于耐受状态，不能识别乙肝病毒，因此不攻击已感染病毒的肝细胞，病毒与人体“和平共处”乙肝病毒携带者2精品医学乙型肝炎的发病机理乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答3精品医学保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答3精品医学天然免疫IFN抗病毒（IFN-,),激活NK(IFN-）NKcell杀伤病毒感染细胞特异性免疫细胞免疫:CD8+CTL杀伤病毒感染细胞体液免疫:Ab中和作用，调理作用机体对乙肝V/乙肝疫苗的保护性免疫应答4精品医学天然免疫机体对乙肝V/乙肝疫苗的保护性免疫应答4精品医学5精品医学5精品医学MenuFB6精品医学MenuFB6精品医学7精品医学7精品医学TheadaptiveimmuneresponsetoHBVCD4+ThcellCD8+CTLHepatocyteTNF-aIFN-gLysisIFN-gAPCYYBcellYTh2>Th1cytokinesa-HBea-HBca-HBs8精品医学Theadaptiveimmuneresponset抗原递呈外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整Virus的衣壳蛋白被APC摄取处理，以MHCII类分子递呈给CD4+T细胞；内源性抗原：肝炎病毒感染宿主细胞后合成的蛋白，以MHCI类分子递呈给CD8+Th细胞识别；9精品医学抗原递呈外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整Viru活化增殖分化CD4T细胞活化增殖分化为Th1和Th2Th2辅助B细胞活化增殖分化Th1辅助CD8T细胞活化增殖和分化10精品医学活化增殖分化CD4T细胞活化增殖分化为Th1和Th210精效应阶段体液免疫应答效应CTL效应Th1效应11精品医学效应阶段体液免疫应答效应11精品医学Mechanismsofactionofanti-HBs?LiverYYYYRapidclearanceofinfectionImproveantigenpresentationImproveTcellresponseYmFTPreventcellentryHBVAnti-HBsUptakeviaFcR12精品医学Mechanismsofactionofanti-H13精品医学13精品医学14精品医学14精品医学保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答15精品医学保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答15精品医学免疫耐受大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免疫耐受。病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。但病人无抗体、无肝功能损伤如有外因，可诱导发病。16精品医学免疫耐受大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答17精品医学保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答17精品医学*II型超敏反应造成肝组织损伤（ADCC，CDC，NK）*HBsAg+anti-HBSimmunecomplexesⅢHypersensitivity血管炎，关节炎，皮疹及肾脏损伤.*CTL的杀伤作用乙肝病毒所致的超敏反应18精品医学*II型超敏反应造成肝组织损伤（ADCC，CDC，NK）乙Hostfactorsdetermining

responsetoHBvaccinesGenderAgeConcomitantillnessGeneticfactor-MHC19精品医学Hostfactorsdetermining

respResponsetoHBvaccine:

multipleHLAgenesareinvolved

GOODRESPONSEisassociatedwith DRB1*010- DR5 DPB1*040- DQB1*0301 DQB1*0501NON/POORRESPONSEisassociatedwith

DRB1*07 DPB1*1101 DQB1*020-Desombereetal.TissueAntigens1998;51:593-60420精品医学ResponsetoHBvaccine:

multip第八章MHC分子1.概念：主要组织相容性抗原、主要组织相容性复合体、人类白细胞抗原2.HLA复合体的结构及遗传学特点（多态性、单元型、连锁不平衡）3.MHCI类抗原和II类抗原的分子结构、结构功能和组织分布4.HLA的生物学功能21精品医学第八章MHC分子1.概念：主要组织相容性抗原、主要组

HLA复合体的结构HLA复合体位于人第六染色体短臂,有224个基因座(locus)，按其产物的结构、分布与功能分为两类。22精品医学

HLA复合体的结构HLA复合体位于人第六染色体短经典的HLA-I/II类抗原1．分子结构(1)肽结合区(2)Ig样区(3)跨膜区(4)胞浆区2．组织分布23精品医学经典的HLA-I/II类抗原1．分子结构23精品医学MHC分子的生物学功能1．抗原递呈

MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性的方式供T细胞识别→启动特异性免疫应答。2.参与T细胞限制性识别：

双识别及限制抗原递呈的细胞类型3.由抗原提呈衍生的其他功能

*参与T细胞在胸腺的发育*诱导同种移植排斥反应*参与免疫应答的遗传控制

24精品医学MHC分子的生物学功能1．抗原递呈24精品医学1.概念：抗原递呈细胞、抗原处理、抗原递呈、溶酶体途径、胞质溶胶途径2.成熟与未成熟DC的生物学特征及DC的生物学功能。3.单核/巨噬细胞的生物学功能4.MHCII类抗原提呈途径和MHCI类抗原提呈途径

第十章抗原递呈细胞和抗原提呈25精品医学1.概念：抗原递呈细胞、抗原处理、抗原递呈、溶酶体途径、胞质组织中未成熟DC-强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC-不再有吞噬能力-表达共刺激分子(B7-1,B7-2)-高表达MHC和黏附分子-抗原递呈能力强26精品医学组织中未成熟DC26精品医学

DC的生物学功能*强的吞饮作用*受体介导的内吞(FcR/CR/甘露糖受体）*吞噬作用*表面捕获(FDC)FcR和C3bR抗原提呈免疫调节*

激活初始T细胞，启动免疫应答*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化发育*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞*利用未成熟DC诱导免疫耐受27精品医学

MPS的主要生物学功能吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcR和C3bR)介导的内吞、吞饮；

杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；抗肿瘤：直接杀伤、ADCC、激发抗瘤免疫；参与免疫应答：

-加工和递呈抗原，提供第二活化信号；-参与Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。参与免疫调节:-正调：产生IL-1/12，TNF-a-负调：前列腺素、TGF-b介导炎症反应:吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。28精品医学MPS的主要生物学功能吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcRMenuFB29精品医学MenuFB29精品医学溶酶体途径外源性抗原新合成的MHC-II类分子（内质网中）吞噬小体li占据抗原结合槽溶酶体蛋白酶MIIC吞噬溶酶体liCLIP蛋白酶作用DM降解成1318AA小肽+CLIP脱落,暴露抗原结合槽抗原肽/MHCII类分子复合物转运至APC表面,供CD4+T细胞识别吞噬、内吞、吞饮30精品医学溶酶体途径外源性抗原MenuFB31精品医学MenuFB31精品医学内源性抗原递呈途径

内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质↓被蛋白酶体酶解抗原肽（含8-13个AA）↓经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物↓转运至APC表面递呈给CD8+T细胞识别32精品医学内源性抗原递呈途径内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)321.概念：免疫应答、免疫反应、细胞免疫应答、体液免疫应答2.Th1细胞免疫应答3.CD8T细胞介导的免疫应答

第十一章T细胞免疫应答33精品医学1.概念：免疫应答、免疫反应、细胞免疫应答、体液免疫应答第十T细胞介导的免疫应答一、识别阶段：抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞对抗原的加工、处理和提呈:外源性抗原:APC/MHCIICD4+T细胞内源性抗原:靶细胞/MHCICD8+T细胞对抗原的识别:

双识别:TCR-肽，TCR-MHC共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI34精品医学T细胞介导的免疫应答一、识别阶段：34精品医学TCR的MHC限制性识别产生T细胞活化所需的第一信号（抗原特异性信号）T细胞活化还需第二信号（协同刺激信号35精品医学35精品医学二、活化、增殖和分化阶段：CD4T细胞1.CD4T细胞活化的信号要求：(1)活化信号1（抗原特异性信号） *双识别:TCR-肽TCR-MHCII*共受体:CD4-MHCII,*CD3传递特异性抗原识别信号(2)活化信号2(协同刺激信号) *如B7-CD28分子等黏附分子结合(3)细胞因子(IL-1、IL-12等)2、CD4T细胞的增殖和分化T细胞活化→表达多种细胞因子及受体(IL-2及IL-2R)→T细胞克隆增殖→分化为效应T细胞(效应Th１、Th2及效应Tc细胞)

36精品医学二、活化、增殖和分化阶段：CD4T细胞1.CD4T细胞活化的APC与T细胞间协同刺激分子及相应配体相互作用产生第二信号37精品医学APC与T细胞间协同刺激分子及相应配体相互作用产生第二信号3细胞的增殖和分化TTeTeTeTm38精品医学细胞的增殖和分化TTeTeTeTm38精品医学Th细胞增殖分化成Th1细胞39精品医学Th细胞增殖分化成Th1细胞39精品医学二、活化、增殖和分化阶段：CD8+T细胞1.T细胞活化的信号要求：(1)活化信号1（抗原特异性信号） *双识别:TCR-肽TCR-MHCI*共受体:CD8-MHCI,*CD3传递特异性抗原识别信号(2)活化信号2(协同刺激信号)*如B7-CD28分子等黏附分子结合（直接激活）*Th促进APC表达B7，向CD8T提供共刺激信号（间接激活）(3)细胞因子（IL-1等）

2.T细胞的增殖和分化T细胞活化→表达多种细胞因子受体如IL-2R，接受自分泌IL-2或Th细胞产生的IL-2（间接激活）→T细胞克隆增殖→分化为效应T细胞(效应Th１、Th2及效应Tc细胞)

40精品医学二、活化、增殖和分化阶段：CD8+T细胞1.T细胞活化的信A：病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CTL并使其分泌IL-2直接激活机制B：IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增AB41精品医学A：病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子，从而提供活化信号间接激活机制（一）A：经活化信号1、2激活的Th细胞分泌IL-2ABB：经活化信号1激活的CTL细胞B表达IL-2RIL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增42精品医学间接激活机制（一）A：经活化信号1、2激活的Th细胞分泌IL间接激活机制（二）A：经活化信号1激活的Th细胞促使APC表达协同刺激分子ABB：表达协同刺激分子的APC提供活化信号1、2激活CTL分泌IL-2IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增43精品医学间接激活机制（二）A：经活化信号1激活的Th细胞促使APC表44精品医学44精品医学活化CD4+Th1释放多种淋巴因子,引起单个核细胞向炎症部位的浸润。1.促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子：*TNF、LT:促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附分子；*趋化因子：MCF、LCF等；2.作用巨噬细胞的因子：MCF、MAF、MIF等；3.作用淋巴细胞的因子：LCF、IL-2、IL-3等；4.效应因子：IFN-γ、TNF、LT等.三、效应阶段：Th1细胞的效应机制45精品医学活化CD4+Th1释放多种淋巴因子,引起单个核细胞三、效Th1细胞活化后产生多种淋巴因子作用于多种细胞46精品医学46精品医学（1）特异性识别与结合阶段：

*黏附分子非特异结合

*(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合(2)细胞极化：*细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细胞接触方向重新排列和分布。（3）致死性打击阶段：

脱颗粒机制

*释放穿孔素(perforin)→靶细胞坏死

*释放颗粒酶→靶细胞凋亡(apoptosis)

死亡受体介导的杀伤机制

*Fas-FasL；*TNF-TNFR→靶细胞凋亡三、效应阶段：CTL的胞毒效应47精品医学（1）特异性识别与结合阶段：三、效应阶段：CTL的胞毒效应脱颗粒(颗粒酶)及死亡受体介导

的靶细胞凋亡48精品医学脱颗粒(颗粒酶)及死亡受体介导

的靶细胞凋亡48精品医学细胞免疫参与的主要免疫学效应

1.抗感染:杀伤胞内寄生微生物2.抗肿瘤:Tc的杀伤、NK、巨噬细胞及CK的杀伤作用3.参与病理过程:

*迟发型超敏反应

*移植排斥反应

*自身免疫病49精品医学细胞免疫参与的主要免疫学效应1.抗感染:杀伤胞内寄生微生物第十二章B细胞介导的体液免疫应答一、识别阶段：APC-Th1.抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.抗原的加工、处理和提呈:MHCII途径3.抗原的识别:双识别:TCR-肽/MHCII共受体:CD4-MHCII(二)活化、增殖和分化阶段1.Th细胞的活化、增殖和分化：（1）Th细胞的活化：双信号和细胞因子（IL-1等）（2）Th细胞的增殖和分化：活化的Th细胞表达IL-2及IL-2RTh细胞增殖、分化成效应Th细胞（部分成为Tm)50精品医学第十二章B细胞介导的体液免疫应答一、识别阶段：APC-Th2.B细胞的活化、增殖和分化：

（1）B细胞的活化

活化信号1BCR单识别抗原的B细胞决定基CD19/CD21/CD81辅助受体提高B细胞对抗原刺激的敏感性Igα和Igβ传递特异性识别信号

活化信号2B细胞通过BCR摄入抗原，加工、处理以抗原肽/MHCII复合物提呈给Th细胞Th细胞CD40L与B细胞的CD40结合提供活化信号2

细胞因子

活化Th细胞分泌

(IL-4、IL-5、IL-6等)→辅助B细胞的活化、增殖和分化（2）B细胞的增殖、分化及转归活化B细胞表达各种细胞因子的受体→接受Th细胞分泌的细胞因子→B细胞增殖、分化→浆细胞→IgM

生发中心体细胞突变（抗体亲和力成熟）、抗体类别转换分化成浆细胞IgG记忆B细胞（再次应答）51精品医学2.B细胞的活化、增殖和分化：51精品医学CD19/CD21/CD81复合物52精品医学CD19/CD21/CD81复合物52精品医学53精品医学53精品医学促进B细胞活化、增殖和分化的细胞因子54精品医学促进B细胞活化、增殖和分化的细胞因子54精品医学（三）效应阶段中和毒素激活补体→CDC调理作用ADCC参与机体局部免疫55精品医学（三）效应阶段中和毒素55精品医学56精品医学56精品医学抗体依赖的细胞介导的细胞毒57精品医学抗体依赖的细胞介导的细胞毒57精品医学DC、M初次应答特性再次应答B细胞APC抗原浓度抗体生成潜伏期高峰浓度维持时间Ig类别亲和力无关抗体

高低

5-10天

较低

短

主要为IgM

低

多

2-5天

较高

长

IgG、A

高

少

初次应答和再次应答的异同58精品医学DC、M初次应答特性再次应答B细胞APC抗保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答59精品医学保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答59精品医学（一）中枢免疫耐受机制

克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官的阴性选择）

（二）外周耐受

1.自身反应性淋巴细胞克隆清除:

AICD

2.自身反应性淋巴细胞克隆失能

*缺乏第二活化信号,如非专职APC缺乏协同刺激分子；

*缺乏Th细胞的辅助；

3.自身反应性淋巴细胞克隆忽视：

*缺乏第一活化信号：不识别抗原、信号转导通路关闭；

4.自身反应性淋巴细胞克隆抑制

*Ts细胞的作用

→释放抑制性细胞因子

→关闭相关细胞的信号转导通路

*抑制性细胞因子（TGF-b,IL-10)的抑制作用

*独特型与抗独特型

免疫耐受的机制60精品医学（一）中枢免疫耐受机制

克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。1957年Burnet的克隆丢失学说（clonaldeletiontheory）61精品医学胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细活化诱导的细胞死亡(AICD)62精品医学活化诱导的细胞死亡(AICD)62精品医学体液免疫

Bcell识别乙肝V(衣壳蛋白）/疫苗（HBsAg)(TDAg),需Th2辅助。Bcell与Th2相互作用：初始Th识别DC递呈的抗原肽-MHCII复合物效应Th效应Th识别B细胞表面抗原肽-MHCII复合物（Bcell的BCR将v抗原降解，形成B细胞表面抗原肽-MHCII复合物，供Th2识别，两者识别不同表位）诱导表达CD40L提供Bcell激活的信号2。细胞免疫63精品医学体液免疫63精品医学体液免疫

Bcell识别乙肝V(衣壳蛋白，TDAg),需Th2辅助

提供信号2，及细胞因子（IL-4)

Ab中和作用；（大多数疫苗的效应）调理作用(Ab+complement)ADCC

64精品医学体液免疫64精品医学Acquiredimmunity:thekeyplayers65精品医学Acquiredimmunity:thekeyplB细胞对TD-Ag的识别*BCR直接识别抗原的B细胞表位；*BCR特异性结合抗原，通过内化将其摄入，并将抗原降解为肽段，形成T细胞表位-MHC-II类分子复合物；*T、B细胞分别识别同一抗原的T细胞表位和B细胞表位，才能相互作用。66精品医学B细胞对TD-Ag的识别*BCR直接识别抗原的B细胞表位；BCR直接识别抗原的B细胞表位67精品医学BCR直接识别抗原的B细胞表位67精品医学B细胞和T细胞识别同一抗原的不同表位68精品医学B细胞和T细胞识别同一抗原的不同表位68精品医学一、B细胞活化

（一）活化信号1(抗原识别信号)

*BCR特异性结合抗原的B细胞表位，启动第一信号，并由Igα/Igβ将信号传递到B细胞内； *共受体：CD21/CD19/CD81

（二）活化信号2(共刺激信号)

*T、B细胞分别识别TD-Ag的T细胞表位和B细胞表位，使Th2细胞对抗原特异性B细胞予以辅助；

*活化Th2与B细胞间共刺激分子相互作用(如CD40L/CD40)；

（三）细胞因子(IL-1、IL-4等)发生部位：外周淋巴组织的T细胞区69精品医学一、B细胞活化 （一）活化信号1(抗原识别信号)发生部位：Th细胞辅助B细胞活化、增殖、分化70精品医学Th细胞辅助B细胞活化、增殖、分化70精品医学Th2细胞的极化并分泌IL-4作用于B细胞71精品医学Th2细胞的极化并分泌IL-4作用于B细胞71精品医学BidirectionalT-Bcellinteraction72精品医学BidirectionalT-Bcellinterac（一）活化B细胞的转归*部分B细胞迁移至髓质，增殖分化为可产生抗体的浆细胞；*部分B细胞迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖并形成生发中心。

二、B细胞的增殖、分化73精品医学（一）活化B细胞的转归二、B细胞的增殖、分化73精品医学*体细胞高频突变与Ig亲和力成熟*抗原受体编辑*抗体类别转换

（二）B细胞在生发中心的分化成熟74精品医学（二）B细胞在生发中心的分化成熟74精品医学75精品医学75精品医学Germinalcenterreaction76精品医学Germinalcenterreaction76精品医*B细胞增殖分化→浆细胞→骨髓→分泌抗体*B细胞增殖分化→记忆B细胞→淋巴细胞再循环

（三）生发中心发育成熟的B细胞转归77精品医学（三）生发中心发育成熟的B细胞转归77精品医学Phaseofthehumoral

immuneresponse78精品医学Phaseofthehumoralimmunere*B细胞对TD抗原的识别*B细胞活化、增殖和分化*体液免疫应答的一般规律*B细胞应答的效应B细胞对TD-Ag的应答79精品医学*B细胞对TD抗原的识别B细胞对TD-Ag的应答79精品医

特定抗原初次刺激机体所引发的应答。*须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体；*产生抗体以IgM类为主；*抗体亲和力较低。

初次免疫应答（Primaryimmuneresponse）80精品医学 初次免疫应答（Primaryimmunerespons 同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答。*记忆性B细胞作为APC；*潜伏期明显缩短；*抗体产量高,维持时间长；*抗体以IgG为主，亲和力高。再次免疫应答（secondaryimmuneresponse）81精品医学 同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、特异地产Primaryandsecondaryhumoralimmuneresponses82精品医学Primaryandsecondaryhumoral初次应答和再次应答抗体浓度时间（天）103总抗体量潜伏期IgGIgM初次抗原刺激再次抗原刺激潜伏期83精品医学初次应答和再次应答抗体浓度时间（天）103总抗体量潜伏期Ig*中和作用*免疫调理作用*激活补体*ADCC*局部抗感染*免疫损伤作用B细胞应答的效应84精品医学*中和作用B细胞应答的效应84精品医学NeutralizationByAntiviralAntibodies85精品医学NeutralizationByAntiviralAn细胞免疫Virus

多为胞内寄生，胞内合成的病毒蛋白（利用宿主细胞成分）为内源性抗原，可与MHCI分子结合，递呈给CD8+T;CD8+T增殖分化为CTL杀伤靶细胞胞内寄生的乙肝病毒抗体无法作用，此时主要由细胞免疫发挥作用。86精品医学细胞免疫Virus多为胞内寄生，Virusinfectedcells“Endogenousantigen”Virusinfectedcell87精品医学Virusinfectedcells“EndogenouViralproteinVirusinfectedcells“Endogenousantigen”88精品医学ViralproteinVirusinfectedceRecognizecellswhichexpressendogenousantigenCD8+lymphocytes(CytotoxicTcells)VirusinfectedcellsCelllysis89精品医学RecognizecellswhichexpressT细胞特异性识别抗原（一）APC向T细胞递呈抗原的一般过程*外源性抗原（早期，完整Virus的衣壳蛋白）的递呈-以抗原肽-MHCII复合物形式表达，供CD4+Th细胞识别；*内源性抗原的（病毒感染宿主细胞后合成的蛋白）递呈-以抗原肽-MHCI复合物形式表达，供CD8+Th细胞识别；90精品医学T细胞特异性识别抗原（一）APC向T细胞递呈抗原的一般过*T细胞特异性识别抗原肽-MHC分子复合物。

TCRαβ链同时识别APC表面的抗原肽(T细胞表位)APC表面的MHC分子(MHC限制性)（二）APC与T细胞的相互作用*T细胞和APC表面共刺激分子的相互作用*作用地点：淋巴结深皮质区91精品医学*T细胞特异性识别抗原肽-MHC分子复合物。TCT细胞活化、增殖和分化

一、CD4+T细胞的活化

（1）活化信号1(抗原识别信号)

*Th细胞表面TCR特异性识别抗原肽-MHCII复合物产生的信号(由CD3分子传导)。

（2）活化信号2(协同刺激信号)

*APC表面粘附分子与T细胞表面相应配体(如B7-CD28分子等)结合，促进APC与T细胞直接接触，产生T细胞活化的协同刺激信号。

（3）细胞因子(IL-1等)92精品医学T细胞活化、增殖和分化 一、CD4+T细胞的活化92精品医T细胞活化信号1（抗原识别信号）T细胞活化信号2（协同刺激信号）93精品医学93精品医学二、CD4+T细胞的增殖分化多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程。增殖：IL-2等；分化：IL-4、IL-12等。94精品医学二、CD4+T细胞的增殖分化多种细胞因子参与T细胞增殖和分化95精品医学95精品医学

(一)Th细胞非依赖性

病毒感染的DC直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。

三、CD8+T细胞的活化、增殖和分化(二)Th细胞依赖性病毒抗原从宿主cell脱落，以可溶性抗原被APC摄取；*交叉提呈：APC表面同时存在抗原肽-MHC-I类分子复合物和抗原肽-MHC-II类分子复合物；*CD4+T细胞和CD8+T细胞识别同一APC所递呈的特异性抗原；*CD4+T细胞提供协同刺激分子或IL-2，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。96精品医学(一)Th细胞非依赖性三、CD8+T细胞的活化、增殖和TeTeTeTm活化T细胞的转归97精品医学TeTeTeTm活化T细胞的转归97精品医学CTL连续杀伤靶细胞98精品医学CTL连续杀伤靶细胞98精品医学Antibodyproductionrequirescooperationbetweenmacrophages,TcellsandBcellsHLADP,DQ,DRTCRPeptidefragmentofantigenNon-responseresidesatthelevelofAPC-TCRinteraction99精品医学Antibodyproductionrequiresc乙肝病毒感染免疫系统反应？免疫学讨论课100精品医学乙肝病毒感染免疫系统反应？免疫学讨论课1精品医学乙型肝炎的发病机理

乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细胞的病变，只是在肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表达在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染病毒的肝细胞并清除之急性乙肝如果机体的免疫功能被激活，但处于低下状态，机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症

慢性乙肝如果机体的免疫功能处于耐受状态，不能识别乙肝病毒，因此不攻击已感染病毒的肝细胞，病毒与人体“和平共处”乙肝病毒携带者101精品医学乙型肝炎的发病机理乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答102精品医学保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答3精品医学天然免疫IFN抗病毒（IFN-,),激活NK(IFN-）NKcell杀伤病毒感染细胞特异性免疫细胞免疫:CD8+CTL杀伤病毒感染细胞体液免疫:Ab中和作用，调理作用机体对乙肝V/乙肝疫苗的保护性免疫应答103精品医学天然免疫机体对乙肝V/乙肝疫苗的保护性免疫应答4精品医学104精品医学5精品医学MenuFB105精品医学MenuFB6精品医学106精品医学7精品医学TheadaptiveimmuneresponsetoHBVCD4+ThcellCD8+CTLHepatocyteTNF-aIFN-gLysisIFN-gAPCYYBcellYTh2>Th1cytokinesa-HBea-HBca-HBs107精品医学Theadaptiveimmuneresponset抗原递呈外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整Virus的衣壳蛋白被APC摄取处理，以MHCII类分子递呈给CD4+T细胞；内源性抗原：肝炎病毒感染宿主细胞后合成的蛋白，以MHCI类分子递呈给CD8+Th细胞识别；108精品医学抗原递呈外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整Viru活化增殖分化CD4T细胞活化增殖分化为Th1和Th2Th2辅助B细胞活化增殖分化Th1辅助CD8T细胞活化增殖和分化109精品医学活化增殖分化CD4T细胞活化增殖分化为Th1和Th210精效应阶段体液免疫应答效应CTL效应Th1效应110精品医学效应阶段体液免疫应答效应11精品医学Mechanismsofactionofanti-HBs?LiverYYYYRapidclearanceofinfectionImproveantigenpresentationImproveTcellresponseYmFTPreventcellentryHBVAnti-HBsUptakeviaFcR111精品医学Mechanismsofactionofanti-H112精品医学13精品医学113精品医学14精品医学保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答114精品医学保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答15精品医学免疫耐受大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免疫耐受。病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。但病人无抗体、无肝功能损伤如有外因，可诱导发病。115精品医学免疫耐受大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答116精品医学保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答17精品医学*II型超敏反应造成肝组织损伤（ADCC，CDC，NK）*HBsAg+anti-HBSimmunecomplexesⅢHypersensitivity血管炎，关节炎，皮疹及肾脏损伤.*CTL的杀伤作用乙肝病毒所致的超敏反应117精品医学*II型超敏反应造成肝组织损伤（ADCC，CDC，NK）乙Hostfactorsdetermining

responsetoHBvaccinesGenderAgeConcomitantillnessGeneticfactor-MHC118精品医学Hostfactorsdetermining

respResponsetoHBvaccine:

multipleHLAgenesareinvolved

GOODRESPONSEisassociatedwith DRB1*010- DR5 DPB1*040- DQB1*0301 DQB1*0501NON/POORRESPONSEisassociatedwith

DRB1*07 DPB1*1101 DQB1*020-Desombereetal.TissueAntigens1998;51:593-604119精品医学ResponsetoHBvaccine:

multip第八章MHC分子1.概念：主要组织相容性抗原、主要组织相容性复合体、人类白细胞抗原2.HLA复合体的结构及遗传学特点（多态性、单元型、连锁不平衡）3.MHCI类抗原和II类抗原的分子结构、结构功能和组织分布4.HLA的生物学功能120精品医学第八章MHC分子1.概念：主要组织相容性抗原、主要组

HLA复合体的结构HLA复合体位于人第六染色体短臂,有224个基因座(locus)，按其产物的结构、分布与功能分为两类。121精品医学

HLA复合体的结构HLA复合体位于人第六染色体短经典的HLA-I/II类抗原1．分子结构(1)肽结合区(2)Ig样区(3)跨膜区(4)胞浆区2．组织分布122精品医学经典的HLA-I/II类抗原1．分子结构23精品医学MHC分子的生物学功能1．抗原递呈

MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性的方式供T细胞识别→启动特异性免疫应答。2.参与T细胞限制性识别：

双识别及限制抗原递呈的细胞类型3.由抗原提呈衍生的其他功能

*参与T细胞在胸腺的发育*诱导同种移植排斥反应*参与免疫应答的遗传控制

123精品医学MHC分子的生物学功能1．抗原递呈24精品医学1.概念：抗原递呈细胞、抗原处理、抗原递呈、溶酶体途径、胞质溶胶途径2.成熟与未成熟DC的生物学特征及DC的生物学功能。3.单核/巨噬细胞的生物学功能4.MHCII类抗原提呈途径和MHCI类抗原提呈途径

第十章抗原递呈细胞和抗原提呈124精品医学1.概念：抗原递呈细胞、抗原处理、抗原递呈、溶酶体途径、胞质组织中未成熟DC-强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC-不再有吞噬能力-表达共刺激分子(B7-1,B7-2)-高表达MHC和黏附分子-抗原递呈能力强125精品医学组织中未成熟DC26精品医学

DC的生物学功能*强的吞饮作用*受体介导的内吞(FcR/CR/甘露糖受体）*吞噬作用*表面捕获(FDC)FcR和C3bR抗原提呈免疫调节*

激活初始T细胞，启动免疫应答*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化发育*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞*利用未成熟DC诱导免疫耐受126精品医学

MPS的主要生物学功能吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcR和C3bR)介导的内吞、吞饮；

杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；抗肿瘤：直接杀伤、ADCC、激发抗瘤免疫；参与免疫应答：

-加工和递呈抗原，提供第二活化信号；-参与Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。参与免疫调节:-正调：产生IL-1/12，TNF-a-负调：前列腺素、TGF-b介导炎症反应:吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。127精品医学MPS的主要生物学功能吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcRMenuFB128精品医学MenuFB29精品医学溶酶体途径外源性抗原新合成的MHC-II类分子（内质网中）吞噬小体li占据抗原结合槽溶酶体蛋白酶MIIC吞噬溶酶体liCLIP蛋白酶作用DM降解成1318AA小肽+CLIP脱落,暴露抗原结合槽抗原肽/MHCII类分子复合物转运至APC表面,供CD4+T细胞识别吞噬、内吞、吞饮129精品医学溶酶体途径外源性抗原MenuFB130精品医学MenuFB31精品医学内源性抗原递呈途径

内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质↓被蛋白酶体酶解抗原肽（含8-13个AA）↓经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物↓转运至APC表面递呈给CD8+T细胞识别131精品医学内源性抗原递呈途径内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)321.概念：免疫应答、免疫反应、细胞免疫应答、体液免疫应答2.Th1细胞免疫应答3.CD8T细胞介导的免疫应答

第十一章T细胞免疫应答132精品医学1.概念：免疫应答、免疫反应、细胞免疫应答、体液免疫应答第十T细胞介导的免疫应答一、识别阶段：抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞对抗原的加工、处理和提呈:外源性抗原:APC/MHCIICD4+T细胞内源性抗原:靶细胞/MHCICD8+T细胞对抗原的识别:

双识别:TCR-肽，TCR-MHC共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI133精品医学T细胞介导的免疫应答一、识别阶段：34精品医学TCR的MHC限制性识别产生T细胞活化所需的第一信号（抗原特异性信号）T细胞活化还需第二信号（协同刺激信号134精品医学35精品医学二、活化、增殖和分化阶段：CD4T细胞1.CD4T细胞活化的信号要求：(1)活化信号1（抗原特异性信号） *双识别:TCR-肽TCR-MHCII*共受体:CD4-MHCII,*CD3传递特异性抗原识别信号(2)活化信号2(协同刺激信号) *如B7-CD28分子等黏附分子结合(3)细胞因子(IL-1、IL-12等)2、CD4T细胞的增殖和分化T细胞活化→表达多种细胞因子及受体(IL-2及IL-2R)→T细胞克隆增殖→分化为效应T细胞(效应Th１、Th2及效应Tc细胞)

135精品医学二、活化、增殖和分化阶段：CD4T细胞1.CD4T细胞活化的APC与T细胞间协同刺激分子及相应配体相互作用产生第二信号136精品医学APC与T细胞间协同刺激分子及相应配体相互作用产生第二信号3细胞的增殖和分化TTeTeTeTm137精品医学细胞的增殖和分化TTeTeTeTm38精品医学Th细胞增殖分化成Th1细胞138精品医学Th细胞增殖分化成Th1细胞39精品医学二、活化、增殖和分化阶段：CD8+T细胞1.T细胞活化的信号要求：(1)活化信号1（抗原特异性信号） *双识别:TCR-肽TCR-MHCI*共受体:CD8-MHCI,*CD3传递特异性抗原识别信号(2)活化信号2(协同刺激信号)*如B7-CD28分子等黏附分子结合（直接激活）*Th促进APC表达B7，向CD8T提供共刺激信号（间接激活）(3)细胞因子（IL-1等）

2.T细胞的增殖和分化T细胞活化→表达多种细胞因子受体如IL-2R，接受自分泌IL-2或Th细胞产生的IL-2（间接激活）→T细胞克隆增殖→分化为效应T细胞(效应Th１、Th2及效应Tc细胞)

139精品医学二、活化、增殖和分化阶段：CD8+T细胞1.T细胞活化的信A：病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CTL并使其分泌IL-2直接激活机制B：IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增AB140精品医学A：病毒感染的DC细胞持续性高表达B7分子，从而提供活化信号间接激活机制（一）A：经活化信号1、2激活的Th细胞分泌IL-2ABB：经活化信号1激活的CTL细胞B表达IL-2RIL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增141精品医学间接激活机制（一）A：经活化信号1、2激活的Th细胞分泌IL间接激活机制（二）A：经活化信号1激活的Th细胞促使APC表达协同刺激分子ABB：表达协同刺激分子的APC提供活化信号1、2激活CTL分泌IL-2IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增142精品医学间接激活机制（二）A：经活化信号1激活的Th细胞促使APC表143精品医学44精品医学活化CD4+Th1释放多种淋巴因子,引起单个核细胞向炎症部位的浸润。1.促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子：*TNF、LT:促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附分子；*趋化因子：MCF、LCF等；2.作用巨噬细胞的因子：MCF、MAF、MIF等；3.作用淋巴细胞的因子：LCF、IL-2、IL-3等；4.效应因子：IFN-γ、TNF、LT等.三、效应阶段：Th1细胞的效应机制144精品医学活化CD4+Th1释放多种淋巴因子,引起单个核细胞三、效Th1细胞活化后产生多种淋巴因子作用于多种细胞145精品医学46精品医学（1）特异性识别与结合阶段：

*黏附分子非特异结合

*(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合(2)细胞极化：*细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细胞接触方向重新排列和分布。（3）致死性打击阶段：

脱颗粒机制

*释放穿孔素(perforin)→靶细胞坏死

*释放颗粒酶→靶细胞凋亡(apoptosis)

死亡受体介导的杀伤机制

*Fas-FasL；*TNF-TNFR→靶细胞凋亡三、效应阶段：CTL的胞毒效应146精品医学（1）特异性识别与结合阶段：三、效应阶段：CTL的胞毒效应脱颗粒(颗粒酶)及死亡受体介导

的靶细胞凋亡147精品医学脱颗粒(颗粒酶)及死亡受体介导

的靶细胞凋亡48精品医学细胞免疫参与的主要免疫学效应

1.抗感染:杀伤胞内寄生微生物2.抗肿瘤:Tc的杀伤、NK、巨噬细胞及CK的杀伤作用3.参与病理过程:

*迟发型超敏反应

*移植排斥反应

*自身免疫病148精品医学细胞免疫参与的主要免疫学效应1.抗感染:杀伤胞内寄生微生物第十二章B细胞介导的体液免疫应答一、识别阶段：APC-Th1.抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.抗原的加工、处理和提呈:MHCII途径3.抗原的识别:双识别:TCR-肽/MHCII共受体:CD4-MHCII(二)活化、增殖和分化阶段1.Th细胞的活化、增殖和分化：（1）Th细胞的活化：双信号和细胞因子（IL-1等）（2）Th细胞的增殖和分化：活化的Th细胞表达IL-2及IL-2RTh细胞增殖、分化成效应Th细胞（部分成为Tm)149精品医学第十二章B细胞介导的体液免疫应答一、识别阶段：APC-Th2.B细胞的活化、增殖和分化：

（1）B细胞的活化

活化信号1BCR单识别抗原的B细胞决定基CD19/CD21/CD81辅助受体提高B细胞对抗原刺激的敏感性Igα和Igβ传递特异性识别信号

活化信号2B细胞通过BCR摄入抗原，加工、处理以抗原肽/MHCII复合物提呈给Th细胞Th细胞CD40L与B细胞的CD40结合提供活化信号2

细胞因子

活化Th细胞分泌

(IL-4、IL-5、IL-6等)→辅助B细胞的活化、增殖和分化（2）B细胞的增殖、分化及转归活化B细胞表达各种细胞因子的受体→接受Th细胞分泌的细胞因子→B细胞增殖、分化→浆细胞→IgM

生发中心体细胞突变（抗体亲和力成熟）、抗体类别转换分化成浆细胞IgG记忆B细胞（再次应答）150精品医学2.B细胞的活化、增殖和分化：51精品医学CD19/CD21/CD81复合物151精品医学CD19/CD21/CD81复合物52精品医学152精品医学53精品医学促进B细胞活化、增殖和分化的细胞因子153精品医学促进B细胞活化、增殖和分化的细胞因子54精品医学（三）效应阶段中和毒素激活补体→CDC调理作用ADCC参与机体局部免疫154精品医学（三）效应阶段中和毒素55精品医学155精品医学56精品医学抗体依赖的细胞介导的细胞毒156精品医学抗体依赖的细胞介导的细胞毒57精品医学DC、M初次应答特性再次应答B细胞APC抗原浓度抗体生成潜伏期高峰浓度维持时间Ig类别亲和力无关抗体

高低

5-10天

较低

短

主要为IgM

低

多

2-5天

较高

长

IgG、A

高

少

初次应答和再次应答的异同157精品医学DC、M初次应答特性再次应答B细胞APC抗保护性应答天然免疫特异性免疫免疫耐受免疫损伤机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答158精品医学保护性应答机体对乙肝V/乙肝疫苗的免疫应答59精品医学（一）中枢免疫耐受机制

克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官的阴性选择）

（二）外周耐受

1.自身反应性淋巴细胞克隆清除:

AICD

2.自身反应性淋巴细胞克隆失能

*缺乏第二活化信号,如非专职APC缺乏协同刺激分子；

*缺乏Th细胞的辅助；

3.自身反应性淋巴细胞克隆忽视：

*缺乏第一活化信号：不识别抗原、信号转导通路关闭；

4.自身反应性淋巴细胞克隆抑制

*Ts细胞的作用

→释放抑制性细胞因子

→关闭相关细胞的信号转导通路

*抑制性细胞因子（TGF-b,IL-10)的抑制作用

*独特型与抗独特型

免疫耐受的机制159精品医学（一）中枢免疫耐受机制

克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。1957年Burnet的克隆丢失学说（clonaldeletiontheory）160精品医学胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细活化诱导的细胞死亡(AICD)161精品医学活化诱导的细胞死亡(AICD)62精品医学体液免疫

Bcell识别乙肝V(衣壳蛋白）/疫苗（HBsAg)(TDAg),需Th2辅助。Bcell与Th2相互作用：初始Th识别DC递呈的抗原肽-MHCII复合物效应Th效应Th识别B细胞表面抗原肽-MHCII复合物（Bcell的BCR将v抗原降解，形成B细胞表面抗原肽-MHCII复合物，供Th2识别，两者识别不同表位）诱导表达CD40L提供Bcell激活的信号2。细胞免疫162精品医学体液免疫63精品医学体液免疫

Bcell识别乙肝V(衣壳蛋白，TDAg),需Th2辅助

提供信号2，及细胞因子（IL-4)

Ab中和作用；（大多数疫苗的效应）调理作用(Ab+complement)ADCC

163精品医学体液免疫64精品医学Acquiredimmunity:thekeyplayers164精品医学Acquiredimmunity:thekeyplB细胞对TD-Ag的识别*BCR直接识别抗原的B细胞表位；*BCR特异性结合抗原，通过内化将其摄入，并将抗原降解为肽段，形成T细胞表位-MHC-II类分子复合物；*T、B细胞分别识别同一抗原的T细胞表位和B细胞表位，才能相互作用。165精品医学B细胞对TD-Ag的识别*BCR直接识别抗原的B细胞表位；BCR直接识别抗原的B细胞表位166精品医学BCR直接识别抗原的B细胞表位67精品医学B细胞和T细胞识别同一抗原的不同表位167精品医学B细胞和T细胞识别同一抗原的不同表位68精品医学一、B细胞活化

（一）活化信号1(抗原识别信号)

*BCR特异性结合抗原的B细胞表位，启动第一信号，并由Igα/Igβ将信号传递到B细胞内； *共受体：CD21/CD19/CD81

（二）活化信号2(共刺激信号)

*T、B细胞分别识别TD-Ag的T细胞表位和B细胞表位，使Th2细胞对抗原特异性B细胞予以辅助；

*活化Th2与B细胞间共刺激分子相互作用(如CD40L/CD40)；

（三）细胞因子(IL-1、IL-4等)发生部位：外周淋巴组织的T细胞区168精品医学一、B细胞活化 （一）活化信号1(抗原识别信号)发生部位：Th细胞辅助B细胞活化、增殖、分化169精品医学Th细胞辅助B细胞活化、增殖、分化70精品医学Th2细胞的极化并分泌IL-4作用于B细胞170精品医学Th2细胞的极化并分泌IL-4作用于B细胞71精品医学BidirectionalT-Bcellinteraction171精品医学BidirectionalT-Bcellinterac（一）活化B细胞的转归*部分B细胞迁移至髓质，增殖分化为可产生抗体的浆细胞；*部分B细胞迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖并形成生发中心。

二、B细胞的增殖、分化172精品医学（一）活化B细胞的转归二、B细胞的增殖、分化73精品医学*体细胞高频突变与Ig亲和力成熟*抗原受体编辑*抗体类别转换

（二）B细胞在生发中心的分化成熟173精品医学（二）B细胞在生发中心的分化成熟74精品医学174精品医学75精品医学Germinalcenterreaction175精品医学Germinalcenterreaction76精品医*B细胞增殖分化→浆细胞→骨髓→分泌抗体*B细胞增殖分化→记忆B细胞→淋巴细胞再循环

（三）生发中心发育成熟的B细胞转归176精品医学（三）生发中心发育成熟的B细胞转归77精品医学Phaseofthehumoral

immuneresponse177精品医学Phaseofthehum