氨基糖苷林可酰胺和多粘菌素类药物-课件

陈佰义

中国医科大学第一医院感染病科/辽宁省感染性疾病医疗中心中国医科大学第一医院感染管理办公室/辽宁省医院感染管理质控中心医院处方集中抗生素遴选的基础与临床

-大环内脂、氨基糖苷、林可酰胺与多粘菌素陈佰义 中国医科大学第一医院感染病科/辽宁省感染性疾病医疗中1抗感染感染药物分类

青霉素类-天然青霉素/耐酶青霉素/广谱青霉素 头孢菌素类(I/II/II/IV代) 头霉烯类（头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺）ß-内酰胺类青霉烯类（法罗培南）

碳青霉烯类（I类/II类） 单环ß-内酰胺类氨曲南) ß-内酰胺酶抑制剂的复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可酰胺类抗生素甘氨酰类(四环素、替加环素)

氯霉素类 抗结核药物 糖肽类(万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素)抗感染药物 喹诺酮类 硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类

呋喃类 恶唑烷酮类(利奈唑胺) 抗真菌抗生素抗真菌药物 合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药抗感染感染药物分类ß-内酰胺类青霉烯类（法罗培南） 碳青霉烯2

选择哪种抗菌药物?

感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用

考虑药代动力学/药效动力学

(PK/PD)

考虑病人生理和病理生理状态

高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全

其它因素经验性抗感染治疗－合理选择药物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗

－单药VS联合？•评估病原体

－有的而放矢！•评估耐药性 －到位不越位！

+•评估严重性 －广谱VS窄谱？ 选择哪种抗菌药物?经验性抗感染治疗－合理选择药物杀菌和抑3由链霉菌产生弱碱性抗生素结构特征–内酯结构的十四元或十六元大环–通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合 成碱性甙OOH大环内酯类抗生素

OOROH

NOH

OOR'

HO OO O由链霉菌产生弱碱性抗生素–内酯结构的十四元或十六元大4氨基糖苷林可酰胺和多粘菌素类药物-课件5大环内酯类抗生素14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（米欧卡霉素）大环内酯类抗生素14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉6大环内酯类抗生素-作用机制与核糖体50s亚基23SrRNA结合阻止肽酰基tRNA和mRNA自A位移向P位阻止新的氨酰基tRNA结合至A位选择性抑制细菌蛋白质合成与细菌核糖体50s亚基的L22蛋白质直接结合 核糖体结构破坏 肽酰tRNA在肽链延长阶段 较早从核糖体上解离大环内酯类抗生素-作用机制与核糖体50s亚基23SrR7大环内酯类抗生素的特点抗菌谱窄

需氧G+和G-菌、部分厌氧菌、不典型病原体不同品种间交叉耐药性碱性环境中抗菌活性较强，故尿路感染时要碱化尿液血药浓度低，在前列腺浓度相对较高药物不易透过血脑屏障大环内酯类抗生素的特点抗菌谱窄8大环内酯类抗生素的特点主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；毒性低微，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害；口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物；细胞内浓度>细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体。大环内酯类抗生素的特点主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；9吸收分布排泄红霉素交沙霉素罗红霉素克拉霉素阿奇霉素易被胃酸破坏，肠道吸收口服吸收迅速完全组织和体液中有广泛的分布体内分布广泛，药代动力学与红霉素相仿主要经胆汁排泄，部分肠道重吸收，尿液排出7－15％部分在肝代谢，胆汁排泄较多，尿中排出10％

耐酸，生物利用度高

72－85％，进食使 吸收减少。胃酸稳定，口服吸收迅速良好50－60％，进食不影响吸收。胃酸稳定，生物利用度高37－40％，半衰期长48－72h渗透性好组织和细胞穿透性好组织浓度为血药浓度10－100倍半衰期较长，8.4-15.5h，胆管、肺、尿排泄尿液浓度高主要以原形自胆管、小部分自尿排出吸收分布排泄红霉素罗红霉素易被胃酸破坏，组织和体液中有主要经10

大环内脂类－抗菌谱抗菌活性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌红霉素脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、脆弱拟杆菌和梭状杆

菌以外的厌氧菌

军团菌、支原体、衣原体、螺旋体交沙霉素抗菌谱相仿，抗菌作用略差，非诱导耐药型。罗红霉素对流感杆菌、卡他莫拉菌的作用比红霉素弱，对厌氧菌与红霉素相仿， 对嗜肺军团菌作用略强于红霉素。克拉霉素对G+菌的抗菌活性最强，对流感杆菌的抗菌活性较红霉素增高， 对嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶脲脲原体最强。阿奇霉素对大多数革兰阳性菌抗菌活性较红霉素强，对革兰阴性菌的抗菌活 性明显增强，部分肠杆菌科细菌敏感，对肺炎支原体作用最强。 大环内脂类－抗菌谱抗菌活性红霉素脑膜炎球菌、淋球菌、流感11大环内酯类-不良反应胃肠道反应：

腹痛、腹胀、恶心、呕吐 机制：内酯环C3及C5位上的双甲基氨 结构能诱发胃肠蠕动素释放而 刺激胃肠蠕动。肝损害： 以胆汁淤积为主，亦可发生肝实质损害耳毒性：

耳聋为主，听力下降，前庭功 能受损

剂量高于4g时易发生用药1-2周时出现老年肾功能不良者发生机会多静脉给药常可见血栓性静脉炎，注入肌肉或皮下会引起剧痛、局部硬结甚至坏死心脏毒性：心电图复极异常、Q-T间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速药疹、药物热溶血性贫血、间质性肾炎、肾功能衰竭等罕见大环内酯类-不良反应胃肠道反应：损害耳毒性：用药1-12

大环内酯类-药物相互作用只有红霉素和克拉霉素是细胞色素p450系统抑 制剂，可使很多药物清除率降低：

地高辛环孢素西沙必利茶碱类卡马西平阿司咪唑华法林 大环内酯类-药物相互作用 地高辛茶碱类13大环内酯类-临床需求链球菌感染百日咳咽炎、猩红热、丹毒（用于青霉素过敏患者）携带者的治疗/密切接触人员的预防白喉根除白喉棒状杆菌 不能改变白喉棒状杆菌急性感染进程幽门螺杆菌克拉霉素应用最广性传播性疾病（STD）社区获得性肺炎（CAP）大环内酯类-临床需求链球菌感染咽炎、猩红热、丹毒（用于青霉14泌尿生殖系统感染-支原体感染相关疾病敏感试验/红霉素肺炎支原体 （M.pneumoniae） 人型支原体 （M.hominis） 解脲支原体 （M.ureaplasma）发酵支原体 （M.fermentans）支原体肺炎 盆腔炎、肾盂肾炎 盆腔炎、流产后发热、 产后热 非淋菌尿道炎、尿道前列腺 炎、附睾炎、反复自发性流 产、死胎 发热、呕吐、腹 泻和关节感染

*阿奇霉素和克林霉素敏感

敏感 耐药 敏感** 耐药***可有部分耐药泌尿生殖系统感染-支原体感染相关疾病敏感试验/红霉素肺炎支原15相关疾病治疗泌尿生殖系统感染-衣原体感染沙眼衣原体泌尿生殖系统感染:红霉素2g/日，分4次，2－3周

尿道炎、子宫内膜炎、输卵管炎、阿奇霉素1g/日 附睾炎及性病淋巴肉芽肿罗红霉素0.15g日2次 克拉霉素0.5g日2次7－14天沙眼和包含体结膜炎0.5%红霉素软膏 红霉素40mg/kd，4次每日，共10新生儿/婴幼儿感染:结膜炎、肺炎－14天。

2019美国CDC性传播疾病指南推荐衣原体感染的治疗方案 阿奇霉素是治疗沙眼衣原体感染的一线选择

WilliamM.Geisleretal.ClinInfectDis2019;44s77-s83相关疾病治疗泌尿生殖系统感染-衣原体感染沙泌尿生殖系统感染:16ß-内酰胺类＋新大环内酯类

-如何选择ß-内酰胺?

-肺炎链球菌对大环内酯耐药并不影响其在联合治疗中的地位！

CAP治疗中大环内酯的地位氟喹诺酮类的地位?

-左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星ß-内酰胺类＋新大环内酯类 -如何选择ß-内酰胺? C17Watereretal.ArchInternMed2019;

SurvivalbyTherapywith

BacteremicPneumococcalPneumonia•Retrospectivestudyof225ptswithbacteremicpneumococcalpneumonia•AllhadPSIScore>90•MortalityintheSETwashigherthanintheDETgroupp=.04(OR=3.0)Watereretal.ArchInternMed18ProbabilityofsurvivalCombinationTherapyinSevereCAPProspective,multicenter observationalstudyof 844adultswith bacteremiaduetoS. pneumoniaeAmongcriticallyillpatients,mortalityreduced:23.4%vs.55.3%,P=0.0015BaddourLM,etal.AmJRespirCritCareMed.2019;170:440-44.0.01.00.80.60.40.2072835

1421Dayspostbloodculture

Combinationtherapyn=47 Monotherapyn=47ProbabilityofsurvivalCombina19死亡患者比例(%)联合治疗患者(n=2,220)非联合治疗患者(n=658)联合治疗可降低CAP相关病死率

p<0.01 p=0.05ArnoldFW.AmJRespirCritCareMed.2019;175:1086-1093217/2,220110/658

总死亡101/2,22041/658 CAP-相关死亡率死亡患者比例(%)联合治疗患者(n=2,220)20试验设计：开放性、非对照、多中心;受试者：轻度-中度成人肺炎患者（n=86）治疗方案：阿奇霉素500mg每日1次给药，疗程3天。InterMed48:527-535,2009阿奇霉素治疗包括耐大环内酯类肺炎链球菌感染在内的CAP疗效评价试验设计：开放性、非对照、多中心;受试者：轻度-中度成人肺21阿奇霉素对高水平耐药肺炎链球菌CAP仍有良好疗效共7例分离出阿奇霉素耐药肺炎链球菌(MICs>256μg/Ml)且携带ermB基因,6例临床疗效良好Mostptsresponedwelltoazithromycin,indicatingthatazithromycinmightbeclinicallyeffectiveforthetreatmentofCAPwithmacrolide-resistantS.pneumoniae.阿奇霉素对高水平耐药肺炎链球菌CAP仍有良好疗效共7例分离出22联合大环内酯使CAP病人受益•可能机制－覆盖非典型病原体！？－独特的PK/PD特性－抑制肺链(包括耐药肺链)毒力因子肺炎链球菌溶血素(pneumolysin)－抗炎与免疫调节作用－抑制铜绿粘液分泌/密度感知系统联合大环内酯使CAP病人受益•可能机制－覆盖非典型病原体！？23氨基糖苷林可酰胺和多粘菌素类药物-课件24Macrolides,atsub-MICs,butnototherclassesofantibiotic,subverttheproductionofpneumolysin,eveninthepresenceof(andirrespectiveofthemechanismof)macrolideresistanceinS.pneumoniaeMacrolides,atsub-MICs,butpr25•AzithromycinpromotiononmucociliaryclearanceTakeyamaetal,JPP1993;Tamaokietal,KokyuTJ1991;Nishietal,NKSGZ1993;Cervinetal,OtolHNS2019Feldmanetal,Inflamm2019•AzithormycininhibitiononMucusproductionKanekoetal,AmJPhysiolLungCellMP2019;Takeyamaetal,JpnJAntib2019;Tamaokietal,KZ2019;Rheeetal,AnnOtolRL2000•AzithromyicnpromotiononneutrophilactivityandfunctionLabroetal,JAC1989;UmekiS,Chest1993;Gorrinietal,ARRD2019;Lietal,Chest2019Yamaryoetal,AAC2019;LinHetal,RespMed2000•AzithromycineffectsoncytokineproductionIchiyamaetal,JpnJAnti2019;Morikawaetal,IntJAA2019•AzithromycineffectonothermediatorsandfunctionMiyazakietal,ProsLEFA2019；Tatsunamietal,AnticancerRes2019•Azithromycinpromotiononmuc26Millerunits(x1000)lasISomebedsidequestions:dowehaveanswers?P.aeruginosaisinsensitivebyconventionalstandardstotherapeuticconcentrationsofmacrolides,HOWEVER

•Themajorityofclinicalstudies reportpositivetrendsconcerning thetherapeuticpotentialof macrolidetherapyinCFpatients

•Macrolides(Azi)improvesFEV1andreducesn°ofexacerbationsinpatientswithCF•Panbronchiolitisrespondsdrammaticallytomacrolidetreatment

VirulencefactorsofPAcontrolledbyacomplexregulatorycircuitquorumsensingTwosystemsdescribedlasR/lasIsystemrhl(rhamnolipidproduction)MacrolidesinhibitthequorumsensingcircuitryinPseudomonasaeruginosaAz0Az+

Az0

rhlITatedaetal,AAC2019;Lespritetal,ARRD2019;Long-termcultureofmucoidPAinalkalinephosphatasemediumafter14daysMediumviscositymarkedlyincreasedbyalginateproductionIncontrast,viscosityincreasewasnotobservedinaculturetowhich10µg/mLofazithromycinhadbeenadded

KobayashiH,AmJMed2019

40

Az0200Millerunits(x1000)lasISomebe27HighPrevalenceofMacrolideResistanceinMycoplasmapneumoniaeIsolatesfromAdultandAdolescentPatientswithRespiratoryTractInfectioninChinaClinicalInfectiousDiseases2019;51(2):000–000

Table3.PatientswithMacrolidesasInitialAntibioticsPatientAge,SexPSIInitialantibiotic(dose)DefervescenceT1,T2,MIC,mg/mL

yearsP05117M17

afterinitialantibioticsAzithromycin(500mgdailyivfor48h)No

Antibioticchange(dose)Cefuroxime(1.5gtwiceperdayiv)4896ErythromycinAzithromycinlevo >25680.25plusazithromycin(500mgiv)P05623M23Azithromycin(500mgdailyorallyfor48h)NoLevo(500mgiv)247225640.25P07826F16Azithromycin(500mgdailyivfor72h)NoCefuroxime(1.5gtwiceperdayiv)plusazithromycin(500mgiv)4812012840.25P08829F19Rovamycin(200mg3timesdailyorallyfor168h)NoLevofloxacin(500mgorally)4821612820.25P092P099P119P121P124P175

2116 341619 25MFFMFM2162416 9 25Azithromycin(500mgdailyorallyfor96h) Azithromycin(500mgdailyivfor72h) Azithromycin(500mgdailyivfor72h) Azithromycin(250mgdailyivfor120h) Azithromycin(250mgdailyorallyfor72h) Azithromycin(500mgdailyorallyfor144h)NoYes No No No NoLevofloxacin(500mgiv) Levofloxacin(500mgiv) Azithromycin(500mgiv) Levofloxacin(500mgiv) Levofloxacin(500mgiv)2412072128424144 2496 48192>2560.008 >256>256 25612840.0088842

0.25 0.250.500.25 0.25 2T1isdurationoffeverafterantibioticchange.T2istotaldurationoffeverfrominitialantibiotictherapy.HighPrevalenceofMacrolideR28新大环内酯在CAP治疗中的地位?有选择地用于没有MDRSP病人

-使治疗更具“目标性”ß-内酰胺＋新大环内酯联合治疗降低病死率

-临床效果至少不低于呼吸喹诺酮类(有研究超过呼吸FQ) -提供多样化的治疗选择,避免过渡使用某一类药物大环内酯耐药不应成为“问题”，如果

选择性单药使用大环内酯

对于具有危险因素者采取联合治疗新大环内酯在CAP治疗中的地位?有选择地用于没有MDRSP29

氨基苷类抗生素的历史第一个氨基苷类抗生 素-链霉素

人类第二个发现的抗生

素塞尔曼.瓦库斯曼于土 壤中发现了链霉素降低了白色瘟疫——结 核的死亡率1952年诺贝尔医学和生 理学奖平板培养皿中生长霉菌含有天然的抗生素 氨基苷类抗生素的历史 素平板培养皿中生长30天然氨基苷类小单孢菌属 庆大霉素(gentamicin)

小诺米星(micronomicin)

西索米星(sisomicin)链霉菌属 链霉素(streptomycin)

卡那霉素(kanamycin)

妥布霉素(tobramycin)

新霉素(neomycin)人工半合成氨基苷类

阿米卡星(Amikacin) 奈替米星(Netilmicin)

异帕米星(Isepamicin)氨基苷类抗生素天然氨基苷类小单孢菌属链霉菌属人工半合成氨基苷类氨基苷类31共同特点有相似的体内过程（ADE）由于氨基苷类的分子结构中含有多个的氨基和胍基等碱性基团，为比较强的有机碱，因此A（absorption）：口服难吸收，适用于肠道感染和肠道消毒，全身感染需注射给药D（distribution）：与血浆蛋白结合率低（<10%），主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，但在耳淋巴液和肾皮质中分布浓度高；E（elimination）在体内不被代谢，约90％以原形经肾小球滤过排泄，尿药浓度高，适用于泌尿道感染，在碱性尿液中抗菌作用增强。抗菌谱相似对多数需氧G-杆菌有强大的抗菌作用，对G-球菌效差部分品种对金葡菌有抗菌活性，对其它G+球菌如链球菌作用微弱，肠球菌属大多耐药部分品种对铜绿假单胞菌有效部分药物对结核杆菌有效，如链霉素、卡那霉素、阿米卡星作用机制相似主要作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白质的合成静止期杀菌剂►氨基糖苷类分子吸附于菌体表面

►少数的氨基糖苷类分子进入菌体与核糖体结合

►影响肽链延长过程，合成异常蛋白质

►异常蛋白质进入细菌膜，导致细菌膜渗漏

►大量的氨基糖苷类分子进入菌体，合成更多的异常蛋白

►蛋白质合成的起始阶段全部停止，重要物质外泄，细菌死亡共同特点有相似的体内过程（ADE）较强的有机碱，因此A（32共同特点-主要不良反应过敏反应第八对脑神经损害

前庭功能损害 耳蜗神经损害肾毒性神经肌肉阻断作用前庭功能损害的毒性依次为： 链霉素>庆大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星耳蜗功能损害的毒性依次为： 新霉素>阿米卡星=卡那霉素>妥布霉素=庆大霉素=链霉素>奈替米星肾毒性大小依次为：

新霉素>庆大霉素≥妥布霉素≥阿米卡星≥奈替米星>链霉素氨基糖苷抗生素主要损害近曲小管上皮细胞，一般不影响肾小球。临床上出现：蛋白尿、管型尿、红细胞。尿量一般不减少。严重者出现肾功能减退尿液变化一般出现在用药后3-6天，大多为可逆性，停药后数日逐渐恢复正常共同特点-主要不良反应过敏反应前庭功能损害的毒肾毒性大33 萘替米星对革兰阴性菌包括肠杆菌科及铜绿假单胞菌等均有良好抗菌作用对葡萄球菌属和其他革兰氏阳性球菌的作用优于其他氨基糖苷类抗生素

依替米星对多数肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等具良 好活性 对流感嗜血杆菌和甲氧西林敏感葡萄球菌亦有良好作用

对部分铜绿假单胞菌和不动杆菌属有一定作用常用氨基苷类药物萘替米星对革兰阴性菌包括肠杆菌科及铜绿假单胞菌等均有良好抗34 链霉素仍是第一线抗结核药物之一。链霉素对细胞外的结核菌有快速杀灭作用主要用于结核病初治阶段,应与其他抗结核药联合应用兔热病与鼠疫治疗的首选药，后者常与四环素联合应用与四环素合用治疗布鲁菌病庆大霉素为广谱抗生素，对各种革兰阳性和阴性菌都有良好抗菌作用80年代后耐药性迅速增加，在全国各地成为严重问题。随着各种抗革兰阴性细菌感染药物广泛应用，已少单独使用。妥布霉素对多数革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌有良好作用与B-内酰胺联合对铜绿假单胞菌有协同作用主要用于铜绿假单胞菌所致的严重感染及G-菌所致全身感染

阿米卡星优点是对许多肠道革兰阴性杆菌和绿脓杆菌产生的钝化酶稳 定，较广泛用于对铜绿假单胞菌的联合治疗中。链霉素仍是第一线抗结核药物之一。35适应症《抗菌药物临床应用指导原则》1.中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β内酰胺类或其他抗生素联合应用。2.严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)。3.中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。4.链霉素可用于结核病联合疗法；链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者治疗需与其他药物联合应用。5.新霉素口服可用于结肠手术前准备，或局部用药；巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病；大观霉素仅适用于单纯性淋病。适应症《抗菌药物临床应用指导原则》1.中、重度铜绿假单胞菌感36氨基糖苷类-临床需求假单胞菌的联合治疗-优选抗假单胞菌活性强者（如阿米卡星）肠球菌感染性疾病的联合治疗-优选抗肠球菌活性强者（如庆大霉素）青霉素、头孢菌素过敏的资源受限时的手术部位感染（SSI）的预防用药氨基糖苷类-临床需求假单胞菌的联合治疗-优选抗假单胞菌活37抗菌药物联合药敏

药物联合能够提高 铜绿假单胞菌对药 物的敏感率 (平均增加3.4～9.2％)CID2019，40(Suppl2)：S89一S98抗菌药物联合药敏 药物联合能够提高38NovelAntibioticCombinationsagainstInfectionswithAlmostCompletelyResistantPseudomonasaeruginosaandAcinetobacterSpecies•缺乏严格的大规模、随机、对照临床研究•考虑联合治疗！-绿脓杆菌肺炎并菌血症-IE-在高耐药地区，先联合，药敏 结果明确后考虑停用一种药物RahalJJ.CID2019;43:S95–9NovelAntibioticCombinations39林克酰胺类林可霉素于1962年从链霉菌中分离克林霉素是林可霉素的半合成衍生物吸收更好，抗菌谱更广。作用机制通过与50S核糖体亚基结合抑制蛋白合成典型表现为抑菌活性,高浓度时对于敏感 菌可表现为杀菌活性G＋需氧菌•••MSSAonly肺炎链球菌(onlyPSSP)链球菌组和草绿色链球菌厌氧菌–隔上厌氧菌

消化链球菌 某些拟杆菌属

放线菌 普雷沃尔菌属 丙酸杆菌 梭杆菌属 梭菌(非难辨梭菌)其它细菌–肺孢子菌,属弓形 体,疟疾林克酰胺类林可霉素于1962年从链霉菌中分离克林霉素是林40

Clindamycin－Pharmacology吸收–IV和口服快速和完全吸收(F=90%);食物对吸收极小分布

无论PO还是IV血清浓度极佳

组织穿透性佳，包括骨骼可透过胎盘，渗入乳汁，禁用于孕妇及婴儿

穿过CSF极少排泄

主要肝脏代谢;半衰期2.5～3小时

透析时不被清除 Clindamycin－Pharmacology快速和41临床需求•体内分布：骨髓组织浓度最高•临床应用-敏感细菌引起的骨髓炎和骨关节感染-盆、腹腔感染的联合治疗（覆盖厌氧菌）需要注意厌氧菌对其耐药性增加的问题临床需求•体内分布：骨髓组织浓度最高•临床应用-敏感细菌引起42多粘菌素（Polymyxin）多粘菌素（Polymyxin）43多粘菌素（Polymyxin）•多粘菌素（polymyxin）是发现于多粘 杆菌（Bacilluspolymyxa）培养液中的 抗菌性多肽，有A、B、C、D、E等五 种。多粘菌素B和E供药用.•抗菌谱广，对革兰阴性细菌作用强

大肠、绿脓、副大肠、肺克、嗜酸杆菌、百日 咳杆菌及痢疾杆菌等•临床应用:敏感菌引起UTIs、脑膜

炎、败血症、烧伤感染及皮肤粘膜感 染•1980年代由于肾脏副作用被废弃作用机制（MOA）:

靶位:

-细胞膜

-通过与阳离子多肽（黏菌素） 和革兰阴性菌外膜上的阴离子 LPD分子间的相互作用 细胞膜改变

细胞膜通透性增加 细胞内容物外漏

最终细胞死亡多粘菌素（Polymyxin）•多粘菌素（polymyxin44临床需求PDR铜绿假单胞菌（多 粘菌素敏感铜绿假单 胞菌）感染的治疗PDR不动杆菌（多粘菌 素敏感不动杆菌）感 染的治疗

2019-2019CMSS：P.aeruginosa（552）Susceptibility2019-2019CMSS：Acinetobacterspp（454）Susceptibility临床需求PDR铜绿假单胞菌（多 2019-2019CM45COLISTINConditionCure/SurvivalrateVAPICUinfectAb/PaCancerAb/PaVAPAb/PaVAPAb/PaN55643160Colistin 29% 39% 48% 58%Comparator Imipenem-29% BL/FQ-24% Merem-47% Merem-54%Pa=P.aeruginosaAb=A.baumanniiLancetID2019;8:403COLISTINConditionCure/Survival46Polymyxin–注意事项对肾脏的损害较多见，肾功能不全者应减量。静注可能招致呼吸抑制，一般不采用。鞘内注射量1次不宜超过5mg，以防引起对脑膜或神经组织的刺激。不应与其他有肾毒性或神经肌肉阻滞作用的药物联合应用，以免发生意外。Polymyxin–注意事项对肾脏的损害较多见，肾功能47途径剂量IV2.5-5mg/kg/天,分为2-4次(1mg等于12,500IU).

肾功不全时需要调整剂量IM同IV吸入体重<40kg病人，40mg(500,000IU) Q12h；体重>40kg病人，80mg(1 millionIU)Q12h对于反复肺部感染者，剂量应增加 到160mg(2millionIU)Q8h脑室/鞘内(FDA未批准)

~鞘内注射剂量3.2mg10mg每天 一次脑室内注射剂量I0mg~20mg每天( 分成两个剂量)

来源于病例报告的有限数据CID2019;37:e154–60Polymyxin应用建议病人剂量疗程中度肾功不全(肌酐水平1.6–2.5mg/dL)天，分2次，每12-h5.0mg/kg/医生决定

-根据临床随访中临床症状严重肾功不全(肌酐水平2.6–4.0mg/dL)血清肌酐水平14.0mg/dL或行血透2.5mg/kg/和体征天，单剂1.0mg/kg/天，单剂23例多重耐药铜绿假单胞菌重症感染多粘菌素E对细菌MIC90为2mg/L，MIC90均<4mg/L途径剂量IV2.5-5mg/kg/天,分为2-448THANKYOUTHANKYOU49陈佰义

中国医科大学第一医院感染病科/辽宁省感染性疾病医疗中心中国医科大学第一医院感染管理办公室/辽宁省医院感染管理质控中心医院处方集中抗生素遴选的基础与临床

-大环内脂、氨基糖苷、林可酰胺与多粘菌素陈佰义 中国医科大学第一医院感染病科/辽宁省感染性疾病医疗中50抗感染感染药物分类

青霉素类-天然青霉素/耐酶青霉素/广谱青霉素 头孢菌素类(I/II/II/IV代) 头霉烯类（头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺）ß-内酰胺类青霉烯类（法罗培南）

碳青霉烯类（I类/II类） 单环ß-内酰胺类氨曲南) ß-内酰胺酶抑制剂的复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可酰胺类抗生素甘氨酰类(四环素、替加环素)

氯霉素类 抗结核药物 糖肽类(万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素)抗感染药物 喹诺酮类 硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类

呋喃类 恶唑烷酮类(利奈唑胺) 抗真菌抗生素抗真菌药物 合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药抗感染感染药物分类ß-内酰胺类青霉烯类（法罗培南） 碳青霉烯51

选择哪种抗菌药物?

感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用

考虑药代动力学/药效动力学

(PK/PD)

考虑病人生理和病理生理状态

高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全

其它因素经验性抗感染治疗－合理选择药物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗

－单药VS联合？•评估病原体

－有的而放矢！•评估耐药性 －到位不越位！

+•评估严重性 －广谱VS窄谱？ 选择哪种抗菌药物?经验性抗感染治疗－合理选择药物杀菌和抑52由链霉菌产生弱碱性抗生素结构特征–内酯结构的十四元或十六元大环–通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合 成碱性甙OOH大环内酯类抗生素

OOROH

NOH

OOR'

HO OO O由链霉菌产生弱碱性抗生素–内酯结构的十四元或十六元大53氨基糖苷林可酰胺和多粘菌素类药物-课件54大环内酯类抗生素14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（米欧卡霉素）大环内酯类抗生素14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉55大环内酯类抗生素-作用机制与核糖体50s亚基23SrRNA结合阻止肽酰基tRNA和mRNA自A位移向P位阻止新的氨酰基tRNA结合至A位选择性抑制细菌蛋白质合成与细菌核糖体50s亚基的L22蛋白质直接结合 核糖体结构破坏 肽酰tRNA在肽链延长阶段 较早从核糖体上解离大环内酯类抗生素-作用机制与核糖体50s亚基23SrR56大环内酯类抗生素的特点抗菌谱窄

需氧G+和G-菌、部分厌氧菌、不典型病原体不同品种间交叉耐药性碱性环境中抗菌活性较强，故尿路感染时要碱化尿液血药浓度低，在前列腺浓度相对较高药物不易透过血脑屏障大环内酯类抗生素的特点抗菌谱窄57大环内酯类抗生素的特点主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；毒性低微，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害；口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物；细胞内浓度>细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体。大环内酯类抗生素的特点主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；58吸收分布排泄红霉素交沙霉素罗红霉素克拉霉素阿奇霉素易被胃酸破坏，肠道吸收口服吸收迅速完全组织和体液中有广泛的分布体内分布广泛，药代动力学与红霉素相仿主要经胆汁排泄，部分肠道重吸收，尿液排出7－15％部分在肝代谢，胆汁排泄较多，尿中排出10％

耐酸，生物利用度高

72－85％，进食使 吸收减少。胃酸稳定，口服吸收迅速良好50－60％，进食不影响吸收。胃酸稳定，生物利用度高37－40％，半衰期长48－72h渗透性好组织和细胞穿透性好组织浓度为血药浓度10－100倍半衰期较长，8.4-15.5h，胆管、肺、尿排泄尿液浓度高主要以原形自胆管、小部分自尿排出吸收分布排泄红霉素罗红霉素易被胃酸破坏，组织和体液中有主要经59

大环内脂类－抗菌谱抗菌活性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌红霉素脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、脆弱拟杆菌和梭状杆

菌以外的厌氧菌

军团菌、支原体、衣原体、螺旋体交沙霉素抗菌谱相仿，抗菌作用略差，非诱导耐药型。罗红霉素对流感杆菌、卡他莫拉菌的作用比红霉素弱，对厌氧菌与红霉素相仿， 对嗜肺军团菌作用略强于红霉素。克拉霉素对G+菌的抗菌活性最强，对流感杆菌的抗菌活性较红霉素增高， 对嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶脲脲原体最强。阿奇霉素对大多数革兰阳性菌抗菌活性较红霉素强，对革兰阴性菌的抗菌活 性明显增强，部分肠杆菌科细菌敏感，对肺炎支原体作用最强。 大环内脂类－抗菌谱抗菌活性红霉素脑膜炎球菌、淋球菌、流感60大环内酯类-不良反应胃肠道反应：

腹痛、腹胀、恶心、呕吐 机制：内酯环C3及C5位上的双甲基氨 结构能诱发胃肠蠕动素释放而 刺激胃肠蠕动。肝损害： 以胆汁淤积为主，亦可发生肝实质损害耳毒性：

耳聋为主，听力下降，前庭功 能受损

剂量高于4g时易发生用药1-2周时出现老年肾功能不良者发生机会多静脉给药常可见血栓性静脉炎，注入肌肉或皮下会引起剧痛、局部硬结甚至坏死心脏毒性：心电图复极异常、Q-T间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速药疹、药物热溶血性贫血、间质性肾炎、肾功能衰竭等罕见大环内酯类-不良反应胃肠道反应：损害耳毒性：用药1-61

大环内酯类-药物相互作用只有红霉素和克拉霉素是细胞色素p450系统抑 制剂，可使很多药物清除率降低：

地高辛环孢素西沙必利茶碱类卡马西平阿司咪唑华法林 大环内酯类-药物相互作用 地高辛茶碱类62大环内酯类-临床需求链球菌感染百日咳咽炎、猩红热、丹毒（用于青霉素过敏患者）携带者的治疗/密切接触人员的预防白喉根除白喉棒状杆菌 不能改变白喉棒状杆菌急性感染进程幽门螺杆菌克拉霉素应用最广性传播性疾病（STD）社区获得性肺炎（CAP）大环内酯类-临床需求链球菌感染咽炎、猩红热、丹毒（用于青霉63泌尿生殖系统感染-支原体感染相关疾病敏感试验/红霉素肺炎支原体 （M.pneumoniae） 人型支原体 （M.hominis） 解脲支原体 （M.ureaplasma）发酵支原体 （M.fermentans）支原体肺炎 盆腔炎、肾盂肾炎 盆腔炎、流产后发热、 产后热 非淋菌尿道炎、尿道前列腺 炎、附睾炎、反复自发性流 产、死胎 发热、呕吐、腹 泻和关节感染

*阿奇霉素和克林霉素敏感

敏感 耐药 敏感** 耐药***可有部分耐药泌尿生殖系统感染-支原体感染相关疾病敏感试验/红霉素肺炎支原64相关疾病治疗泌尿生殖系统感染-衣原体感染沙眼衣原体泌尿生殖系统感染:红霉素2g/日，分4次，2－3周

尿道炎、子宫内膜炎、输卵管炎、阿奇霉素1g/日 附睾炎及性病淋巴肉芽肿罗红霉素0.15g日2次 克拉霉素0.5g日2次7－14天沙眼和包含体结膜炎0.5%红霉素软膏 红霉素40mg/kd，4次每日，共10新生儿/婴幼儿感染:结膜炎、肺炎－14天。

2019美国CDC性传播疾病指南推荐衣原体感染的治疗方案 阿奇霉素是治疗沙眼衣原体感染的一线选择

WilliamM.Geisleretal.ClinInfectDis2019;44s77-s83相关疾病治疗泌尿生殖系统感染-衣原体感染沙泌尿生殖系统感染:65ß-内酰胺类＋新大环内酯类

-如何选择ß-内酰胺?

-肺炎链球菌对大环内酯耐药并不影响其在联合治疗中的地位！

CAP治疗中大环内酯的地位氟喹诺酮类的地位?

-左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星ß-内酰胺类＋新大环内酯类 -如何选择ß-内酰胺? C66Watereretal.ArchInternMed2019;

SurvivalbyTherapywith

BacteremicPneumococcalPneumonia•Retrospectivestudyof225ptswithbacteremicpneumococcalpneumonia•AllhadPSIScore>90•MortalityintheSETwashigherthanintheDETgroupp=.04(OR=3.0)Watereretal.ArchInternMed67ProbabilityofsurvivalCombinationTherapyinSevereCAPProspective,multicenter observationalstudyof 844adultswith bacteremiaduetoS. pneumoniaeAmongcriticallyillpatients,mortalityreduced:23.4%vs.55.3%,P=0.0015BaddourLM,etal.AmJRespirCritCareMed.2019;170:440-44.0.01.00.80.60.40.2072835

1421Dayspostbloodculture

Combinationtherapyn=47 Monotherapyn=47ProbabilityofsurvivalCombina68死亡患者比例(%)联合治疗患者(n=2,220)非联合治疗患者(n=658)联合治疗可降低CAP相关病死率

p<0.01 p=0.05ArnoldFW.AmJRespirCritCareMed.2019;175:1086-1093217/2,220110/658

总死亡101/2,22041/658 CAP-相关死亡率死亡患者比例(%)联合治疗患者(n=2,220)69试验设计：开放性、非对照、多中心;受试者：轻度-中度成人肺炎患者（n=86）治疗方案：阿奇霉素500mg每日1次给药，疗程3天。InterMed48:527-535,2009阿奇霉素治疗包括耐大环内酯类肺炎链球菌感染在内的CAP疗效评价试验设计：开放性、非对照、多中心;受试者：轻度-中度成人肺70阿奇霉素对高水平耐药肺炎链球菌CAP仍有良好疗效共7例分离出阿奇霉素耐药肺炎链球菌(MICs>256μg/Ml)且携带ermB基因,6例临床疗效良好Mostptsresponedwelltoazithromycin,indicatingthatazithromycinmightbeclinicallyeffectiveforthetreatmentofCAPwithmacrolide-resistantS.pneumoniae.阿奇霉素对高水平耐药肺炎链球菌CAP仍有良好疗效共7例分离出71联合大环内酯使CAP病人受益•可能机制－覆盖非典型病原体！？－独特的PK/PD特性－抑制肺链(包括耐药肺链)毒力因子肺炎链球菌溶血素(pneumolysin)－抗炎与免疫调节作用－抑制铜绿粘液分泌/密度感知系统联合大环内酯使CAP病人受益•可能机制－覆盖非典型病原体！？72氨基糖苷林可酰胺和多粘菌素类药物-课件73Macrolides,atsub-MICs,butnototherclassesofantibiotic,subverttheproductionofpneumolysin,eveninthepresenceof(andirrespectiveofthemechanismof)macrolideresistanceinS.pneumoniaeMacrolides,atsub-MICs,butpr74•AzithromycinpromotiononmucociliaryclearanceTakeyamaetal,JPP1993;Tamaokietal,KokyuTJ1991;Nishietal,NKSGZ1993;Cervinetal,OtolHNS2019Feldmanetal,Inflamm2019•AzithormycininhibitiononMucusproductionKanekoetal,AmJPhysiolLungCellMP2019;Takeyamaetal,JpnJAntib2019;Tamaokietal,KZ2019;Rheeetal,AnnOtolRL2000•AzithromyicnpromotiononneutrophilactivityandfunctionLabroetal,JAC1989;UmekiS,Chest1993;Gorrinietal,ARRD2019;Lietal,Chest2019Yamaryoetal,AAC2019;LinHetal,RespMed2000•AzithromycineffectsoncytokineproductionIchiyamaetal,JpnJAnti2019;Morikawaetal,IntJAA2019•AzithromycineffectonothermediatorsandfunctionMiyazakietal,ProsLEFA2019；Tatsunamietal,AnticancerRes2019•Azithromycinpromotiononmuc75Millerunits(x1000)lasISomebedsidequestions:dowehaveanswers?P.aeruginosaisinsensitivebyconventionalstandardstotherapeuticconcentrationsofmacrolides,HOWEVER

•Themajorityofclinicalstudies reportpositivetrendsconcerning thetherapeuticpotentialof macrolidetherapyinCFpatients

•Macrolides(Azi)improvesFEV1andreducesn°ofexacerbationsinpatientswithCF•Panbronchiolitisrespondsdrammaticallytomacrolidetreatment

VirulencefactorsofPAcontrolledbyacomplexregulatorycircuitquorumsensingTwosystemsdescribedlasR/lasIsystemrhl(rhamnolipidproduction)MacrolidesinhibitthequorumsensingcircuitryinPseudomonasaeruginosaAz0Az+

Az0

rhlITatedaetal,AAC2019;Lespritetal,ARRD2019;Long-termcultureofmucoidPAinalkalinephosphatasemediumafter14daysMediumviscositymarkedlyincreasedbyalginateproductionIncontrast,viscosityincreasewasnotobservedinaculturetowhich10µg/mLofazithromycinhadbeenadded

KobayashiH,AmJMed2019

40

Az0200Millerunits(x1000)lasISomebe76HighPrevalenceofMacrolideResistanceinMycoplasmapneumoniaeIsolatesfromAdultandAdolescentPatientswithRespiratoryTractInfectioninChinaClinicalInfectiousDiseases2019;51(2):000–000

Table3.PatientswithMacrolidesasInitialAntibioticsPatientAge,SexPSIInitialantibiotic(dose)DefervescenceT1,T2,MIC,mg/mL

yearsP05117M17

afterinitialantibioticsAzithromycin(500mgdailyivfor48h)No

Antibioticchange(dose)Cefuroxime(1.5gtwiceperdayiv)4896ErythromycinAzithromycinlevo >25680.25plusazithromycin(500mgiv)P05623M23Azithromycin(500mgdailyorallyfor48h)NoLevo(500mgiv)247225640.25P07826F16Azithromycin(500mgdailyivfor72h)NoCefuroxime(1.5gtwiceperdayiv)plusazithromycin(500mgiv)4812012840.25P08829F19Rovamycin(200mg3timesdailyorallyfor168h)NoLevofloxacin(500mgorally)4821612820.25P092P099P119P121P124P175

2116 341619 25MFFMFM2162416 9 25Azithromycin(500mgdailyorallyfor96h) Azithromycin(500mgdailyivfor72h) Azithromycin(500mgdailyivfor72h) Azithromycin(250mgdailyivfor120h) Azithromycin(250mgdailyorallyfor72h) Azithromycin(500mgdailyorallyfor144h)NoYes No No No NoLevofloxacin(500mgiv) Levofloxacin(500mgiv) Azithromycin(500mgiv) Levofloxacin(500mgiv) Levofloxacin(500mgiv)2412072128424144 2496 48192>2560.008 >256>256 25612840.0088842

0.25 0.250.500.25 0.25 2T1isdurationoffeverafterantibioticchange.T2istotaldurationoffeverfrominitialantibiotictherapy.HighPrevalenceofMacrolideR77新大环内酯在CAP治疗中的地位?有选择地用于没有MDRSP病人

-使治疗更具“目标性”ß-内酰胺＋新大环内酯联合治疗降低病死率

-临床效果至少不低于呼吸喹诺酮类(有研究超过呼吸FQ) -提供多样化的治疗选择,避免过渡使用某一类药物大环内酯耐药不应成为“问题”，如果

选择性单药使用大环内酯

对于具有危险因素者采取联合治疗新大环内酯在CAP治疗中的地位?有选择地用于没有MDRSP78

氨基苷类抗生素的历史第一个氨基苷类抗生 素-链霉素

人类第二个发现的抗生

素塞尔曼.瓦库斯曼于土 壤中发现了链霉素降低了白色瘟疫——结 核的死亡率1952年诺贝尔医学和生 理学奖平板培养皿中生长霉菌含有天然的抗生素 氨基苷类抗生素的历史 素平板培养皿中生长79天然氨基苷类小单孢菌属 庆大霉素(gentamicin)

小诺米星(micronomicin)

西索米星(sisomicin)链霉菌属 链霉素(streptomycin)

卡那霉素(kanamycin)

妥布霉素(tobramycin)

新霉素(neomycin)人工半合成氨基苷类

阿米卡星(Amikacin) 奈替米星(Netilmicin)

异帕米星(Isepamicin)氨基苷类抗生素天然氨基苷类小单孢菌属链霉菌属人工半合成氨基苷类氨基苷类80共同特点有相似的体内过程（ADE）由于氨基苷类的分子结构中含有多个的氨基和胍基等碱性基团，为比较强的有机碱，因此A（absorption）：口服难吸收，适用于肠道感染和肠道消毒，全身感染需注射给药D（distribution）：与血浆蛋白结合率低（<10%），主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，但在耳淋巴液和肾皮质中分布浓度高；E（elimination）在体内不被代谢，约90％以原形经肾小球滤过排泄，尿药浓度高，适用于泌尿道感染，在碱性尿液中抗菌作用增强。抗菌谱相似对多数需氧G-杆菌有强大的抗菌作用，对G-球菌效差部分品种对金葡菌有抗菌活性，对其它G+球菌如链球菌作用微弱，肠球菌属大多耐药部分品种对铜绿假单胞菌有效部分药物对结核杆菌有效，如链霉素、卡那霉素、阿米卡星作用机制相似主要作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白质的合成静止期杀菌剂►氨基糖苷类分子吸附于菌体表面

►少数的氨基糖苷类分子进入菌体与核糖体结合

►影响肽链延长过程，合成异常蛋白质

►异常蛋白质进入细菌膜，导致细菌膜渗漏

►大量的氨基糖苷类分子进入菌体，合成更多的异常蛋白

►蛋白质合成的起始阶段全部停止，重要物质外泄，细菌死亡共同特点有相似的体内过程（ADE）较强的有机碱，因此A（81共同特点-主要不良反应过敏反应第八对脑神经损害

前庭功能损害 耳蜗神经损害肾毒性神经肌肉阻断作用前庭功能损害的毒性依次为： 链霉素>庆大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星耳蜗功能损害的毒性依次为： 新霉素>阿米卡星=卡那霉素>妥布霉素=庆大霉素=链霉素>奈替米星肾毒性大小依次为：

新霉素>庆大霉素≥妥布霉素≥阿米卡星≥奈替米星>链霉素氨基糖苷抗生素主要损害近曲小管上皮细胞，一般不影响肾小球。临床上出现：蛋白尿、管型尿、红细胞。尿量一般不减少。严重者出现肾功能减退尿液变化一般出现在用药后3-6天，大多为可逆性，停药后数日逐渐恢复正常共同特点-主要不良反应过敏反应前庭功能损害的毒肾毒性大82 萘替米星对革兰阴性菌包括肠杆菌科及铜绿假单胞菌等均有良好抗菌作用对葡萄球菌属和其他革兰氏阳性球菌的作用优于其他氨基糖苷类抗生素

依替米星对多数肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等具良 好活性 对流感嗜血杆菌和甲氧西林敏感葡萄球菌亦有良好作用

对部分铜绿假单胞菌和不动杆菌属有一定作用常用氨基苷类药物萘替米星对革兰阴性菌包括肠杆菌科及铜绿假单胞菌等均有良好抗83 链霉素仍是第一线抗结核药物之一。链霉素对细胞外的结核菌有快速杀灭作用主要用于结核病初治阶段,应与其他抗结核药联合应用兔热病与鼠疫治疗的首选药，后者常与四环素联合应用与四环素合用治疗布鲁菌病庆大霉素为广谱抗生素，对各种革兰阳性和阴性菌都有良好抗菌作用80年代后耐药性迅速增加，在全国各地成为严重问题。随着各种抗革兰阴性细菌感染药物广泛应用，已少单独使用。妥布霉素对多数革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌有良好作用与B-内酰胺联合对铜绿假单胞菌有协同作用主要用于铜绿假单胞菌所致的严重感染及G-菌所致全身感染

阿米卡星优点是对许多肠道革兰阴性杆菌和绿脓杆菌产生的