GLP-1及利拉鲁肽整体介绍课件

GLP-1类似物——应对(yìngduì)2型糖尿病治疗面对的挑战第一页，共83页。GLP-1类似物第一页，共83页。12型糖尿病的治疗(zhìliáo)面临多方面的挑战糖尿病诊断(zhěnduàn)2型糖尿病进展的附加(fùjiā)因素碳水化合物

代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖β细胞功能有更有效的解决办法吗？理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病第二页，共83页。2型糖尿病的治疗(zhìliáo)面临多方面的挑战糖尿病诊断主要(zhǔyào)内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物-利拉鲁肽的临床特点-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）-基于肠促胰素的治疗(zhìliáo)的比较第三页，共83页。主要(zhǔyào)内容GLP-1的发现及生理作用第三页，共3肠促胰素(incretin)的发现(fāxiàn)1932年，拉贝尔（LaBarre）：肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素(incretins)。1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：发表于《临床(línchuánɡ)研究杂志》（JournalofClinicalInvestigation）：肠促胰素效应（IncretinEffect）第四页，共83页。肠促胰素(incretin)的发现(fāxiàn)1932年4口服葡萄糖负荷(50g)

静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线）血浆(xuèjiāng)葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(shíjiān)(分)5015血浆(xuèjiāng)葡萄糖900180270肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)第五页，共83页。口服葡萄糖负荷(50g)静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线5SlideNo.6

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2型糖尿病中肠促胰素作用(zuòyòng)减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(shíjiān)(min)*******0204060800306090120150180时间(shíjiān)(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.第六页，共83页。SlideNo.6••2型糖尿病中肠肠促胰素：GLP-1及GIP胰高糖素样肽1(GLP-1：Glucagon-likepeptide-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成(héchéng)和分泌作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP：glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成(héchéng)和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.第七页，共83页。肠促胰素：GLP-1及GIP胰高糖素样肽1(GLP-17GLP-1与GIP的生理(shēnglǐ)作用不尽相同神经保护(bǎohù)食欲心脏(xīnzàng)保护心输出量胃排空胰高血糖素分泌胰岛素分泌胰岛素合成

β细胞增殖

β细胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨质生成第八页，共83页。GLP-1与GIP的生理(shēnglǐ)作用不尽相同神经保8SlideNo.9

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Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)进餐(jìncān)进餐(jìncān)时间(shíjiān)（min）时间（min）T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为GLP-1分泌受损而非GIP第九页，共83页。SlideNo.9••Toft-NieGLP-1与GIPT2DM患者GLP-1的缺乏(quēfá)大于GIP；GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌第十页，共83页。GLP-1与GIPT2DM患者GLP-1的缺乏(quēfá)10GLP-1更有研发(yánfā)价值一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L-细胞分泌通过进食反应分泌

(直接腔内刺激和间接(jiànjiē)神经刺激)LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg第十一页，共83页。GLP-1更有研发(yánfā)价值一种由31个氨基酸组成11SlideNo.12

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胰腺(yíxiàn)胃心脏(xīnzàng)大脑(dànǎo)肝脏GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心脏保护

心功能饱腹感胃排空葡萄糖输出葡萄糖依赖胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖胰高糖素分泌β第十二页，共83页。SlideNo.12••胰腺(yíxiSlideNo.13

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GLP-1控制血糖具有(jùyǒu)葡萄糖浓度依赖性安慰剂

人GLP-1Mean(SE);*p<0.05;2型糖尿病患者(huànzhě)(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–462403002001000胰岛素

(pmol/L)时间

(分)-30060120180********PBOGLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100时间

(分)****PBOGLP-1注射注射葡萄糖

(mmol/L)151050-30060120180240*******时间(分)PBOGLP-1注射240第十三页，共83页。SlideNo.13••GLP-1控制静脉注射(jìnɡmàizhùshè)GLP-1(15nmol/L)DPP-4水解(shuǐjiě)失活2型糖尿病患者(huànzhě)(n=6)健康个体(n=6)有效GLP-1(pmol/L)时间(分)–5515354505001000257379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶降解高效清除

(4–9L/min)t½=1.5–2.1min

(静脉注射2.5–25.0nmol/L)由于半衰期短，人GLP-1临床价值十分有限

AdaptedfromVilsbølletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4第十四页，共83页。静脉注射(jìnɡmàizhùshè)GLP-1(11424h葡萄糖控制需要(xūyào)24hGLP-1注射血糖(xuètáng)(mmol/L)时间(shíjiān)(h)5102025150412000408162016hGLP-1注射24hGLP-1注射12000408162004510201525血糖特征:人GLP-1治疗前经7天人GLP-1治疗后Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–21(n=8) 第十五页，共83页。24h葡萄糖控制需要(xūyào)24hGLP-1注射血糖(15小结(xiǎojié)GLP-1是一种由进食反应刺激分泌的31个氨基酸组成的肽链GLP-1有多重生理作用GLP-1葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素和胰高糖素的分泌，降低血糖人GLP-1被DPP-4迅速降解(jiànɡjiě)，必须持续存在以达到治疗效果第十六页，共83页。小结(xiǎojié)GLP-1是一种由进食反应刺激分泌的16主要(zhǔyào)内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物-利拉鲁肽的基本介绍-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）-基于(jīyú)肠促胰素的治疗的比较第十七页，共83页。主要(zhǔyào)内容第十七页，共83页。17如何使GLP-1的治疗(zhìliáo)成为现实？抵抗(dǐkàng)DPP-IV降解的GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂，Incretin类似物）抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂）第十八页，共83页。如何使GLP-1的治疗(zhìliáo)成为现实？抵抗(d18基于肠促胰素的治疗的研发(yánfā)思路Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1类似物：利拉鲁肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂如：西格列汀基于肠促胰素的治疗药物第十九页，共83页。基于肠促胰素的治疗的研发(yánfā)思路Wick&N利拉鲁肽是每日注射(zhùshè)1次的人GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T½=1.5–2.1分钟被二肽激肽酶（DPP-4）降解•形成稳定的七聚体，从皮下组织缓慢吸收•不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过•血浆半衰期长达13小时，降糖作用>24小时-97%

氨基酸序列与人GLP-1同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16脂肪酸(棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽3426第二十页，共83页。利拉鲁肽是每日注射(zhùshè)1次的人GLP-1类似物K利拉鲁肽具有(jùyǒu)更多针对T2DM病理生理的作用＊动物(dòngwù)实验第二十一页，共83页。利拉鲁肽具有(jùyǒu)更多针对T2DM病理生理的作用＊动利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导(yòudǎo)胰岛素分泌对应的血糖平台(píngtái)水平mmol/L(mg/dL)安慰剂胰岛素分泌率

(pmol/kg/min)时间

(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉鲁肽

数据(shùjù)为平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)

Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128第二十二页，共83页。利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导(yòudǎo)胰岛素分泌对应的22利拉鲁肽在低血糖时不抑制(yìzhì)胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.Dataaremean±SEM利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响(yǐngxiǎng)总体低血糖反调节应答胰高糖素

(pq/ml)分钟对应的血糖(xuètáng)平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽(体重7.5µg/kg)(n=11)安慰剂(n=11)06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)第二十三页，共83页。利拉鲁肽在低血糖时不抑制(yìzhì)胰高糖素分泌Adapt23利拉鲁肽对β细胞有多重积极(jījí)作用分泌(fēnmì)能力胰岛素原/胰岛素第一(dìyī)时相胰岛素分泌β细胞功能(HOMA)β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究β细胞凋亡β细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91第二十四页，共83页。利拉鲁肽对β细胞有多重积极(jījí)作用分泌(fēnm24利拉鲁肽可改善第一(dìyī)时相胰岛素分泌和

β细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽安慰剂血清胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一时相胰岛素分泌β细胞最大胰岛素分泌能力精氨酸刺激试验DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.第二十五页，共83页。利拉鲁肽可改善第一(dìyī)时相胰岛素分泌和

β细胞最大胰25LEAD研究(yánjiū)在2型糖尿病领域(lǐnɡyù)最大，最全面的III期临床试验>4,000例2型糖尿病患者(huànzhě)5个随机、对照、双盲研究1个随机、对照、开放研究>40个国家挑战目前对2型糖尿病治疗的预期第二十六页，共83页。LEAD研究(yánjiū)在2型糖尿病领域(lǐnɡyù26SlideNo.27

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LEAD可用于2型糖尿病的序贯治疗(zhìliáo)饮食/运动口服一种降糖药加用另一种口服药加第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽单药vs.SULEAD3利拉鲁肽+MET

vs.SU+MET

LEAD2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉鲁肽+MET+SUvs.甘精胰岛素+MET+SULEAD5利拉鲁肽+MET和/或SUvs.艾塞那肽（Exenatide）+MET和/或SULEAD6LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Allstudies26weeks’duration(LEAD3=52weeks);allRCT;Marreetal.DiabeticMedicine2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;DOI:10.2337/dc08-2124

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;inpress(LEAD-6).第二十七页，共83页。SlideNo.27••LEAD可用于LEAD3

单药治疗LEAD2

联合二甲双胍LEAD1

联合磺脲类LEAD4

二甲双胍+噻唑烷二酮LEAD5

二甲双胍+磺脲类随机患者74610911041533581研究时间(周)5226262626年龄

(岁)53.056.856.155.157.5糖尿病时间(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖

(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重

(kg)98.888.681.696.385.4LEAD研究(yánjiū):基线资料Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57Suppl.1):A159(LEAD5).第二十八页，共83页。LEAD3

单药治疗LEAD2

联合LEAD1

联合L28利拉鲁肽降低(jiàngdī)HbA1c最大达1.6%全部患者,除†之前接受饮食和运动控制的患者,‡之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合SULEAD-1‡

联合Met

LEAD-2‡

联合Met+TZD

LEAD-4

联合Met+SULEAD-5

-1.6单药LEAD-3†51%43%基线A1c%Met和/或SULEAD-6

-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第二十九页，共83页。利拉鲁肽降低(jiàngdī)HbA1c最大达1.6%全部患利拉鲁肽可使更多患者(huànzhě)达到HbA1c控制标准(<7%)#全部人群中达到ADA标准(biāozhǔn)的患者(LEAD-4,-5,-6);饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者(LEAD-3);或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者(LEAD-2,-1).*p<0.01,**p<0.001,***p≤0.0001，与活性对照相比#达标的患者百分比(%)LEAD-1

联合SULEAD-2

联合MetLEAD-4联合Met+TZDLEAD-5联合Met+SULEAD-3单药治疗LEAD-6联合Met±SU*********************利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素艾塞那肽安慰剂Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第三十页，共83页。利拉鲁肽可使更多患者(huànzhě)达到HbA1c控制标准利拉鲁肽迅速(xùnsù)有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲(èrjiǎ)双胍

+磺脲类

LEAD5

利拉鲁肽降低(jiàngdī)FPG(2周内)降低三餐后血糖周180281226987利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg0123PPG降低

(mmol/L)联合磺脲类LEAD1

联合二甲双胍LEAD2

二甲双胍

+TZDLEAD4

单用LEAD3利拉鲁肽1.8+二甲双胍+磺脲类甘精胰岛素+二甲双胍+磺脲类Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);NauckM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):84-90.(LEAD2);GarberA,etal.Lancet.2009Feb7;373(9662):473-81.(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5).第三十一页，共83页。利拉鲁肽迅速(xùnsù)有效降低空腹和餐后血糖FPG(利拉鲁肽降低(jiàngdī)体重最大达3.2kg体重(tǐzhòng)变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1联合(liánhé)SULEAD-1

联合MetLEAD-2

联合Met+TZDLEAD-4

联合Met+SULEAD-5

单药治疗LEAD-3联合Met和/或SULEAD-6

安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*与对照相比具有显著差异-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第三十二页，共83页。利拉鲁肽降低(jiàngdī)体重最大达3.2kg体重(tǐ利拉鲁肽可降低(jiàngdī)收缩压SBP变化(mmHg)联合SU

LEAD-1联合Met

LEAD-2联合Met+TZD

LEAD-4联合Met+SULEAD-5单药治疗LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-2.5-2.0联合Met和/或SULEAD-6

-1.1全部患者。***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，与基线相比。安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第三十三页，共83页。利拉鲁肽可降低(jiàngdī)收缩压SBP变化(mmHg)主要(zhǔyào)内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物-利拉鲁肽的基本介绍(jièshào)-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）-基于肠促胰素的治疗的比较第三十四页，共83页。主要(zhǔyào)内容GLP-1的发现及生理作用第三十四页34LEAD3：与传统药物(yàowù)比较第三十五页，共83页。LEAD3：与传统药物(yàowù)比较第三十五页，共83LEAD3研究(yánjiū)设计052104Time(周)-3利拉鲁肽1.8mg一天(yītiān)一次(n=247)利拉鲁肽1.2mg一天(yītiān)一次(n=251)格列美脲8mg一天一次(n=248)T2DM，年龄18-80岁既往饮食/运动或口服药单药治疗，剂量达到最大剂量的一半HbA1c

≤11.0%(饮食和运动)

≥7.0%and≤10.0%(口服药)FPG

7.0–13.9mmol/L(饮食和运动)

≤12.2mmol/L(口服药)BMI≤45kg/m2138个研究中心（美国和墨西哥），随机双盲，双模拟研究利拉鲁肽剂量调整期利拉鲁肽1.8mg一天一次(n=154)格列美脲8mg一天一次(n=137)利拉鲁肽1.2mg一天一次(n=149)随机双盲(52周)开放性观察(52周)随机化后停用口服药Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD).第三十六页，共83页。LEAD3研究(yánjiū)设计052104Time36LEAD3研究(yánjiū)：

利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（５２周）6.59.08.58.07.57.00WeeksHbA1c(%)LEAD3,饮食运动(yùndòng)控制的患者利拉鲁肽1.2mg单药治疗(zhìliáo)利拉鲁肽1.8mg单药治疗格列美脲8mg481216202428323640444852ChangeinHbA1c(%)*-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2-1.6-1.6-1.2-0.9Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD).第三十七页，共83页。LEAD3研究(yánjiū)：

利拉鲁肽单药治疗长期维37LEAD3研究：

利拉鲁肽单药治疗(zhìliáo)长期维持HbA1c达标（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues7.5%7.1%6.9%第三十八页，共83页。LEAD3研究：

利拉鲁肽单药治疗(zhìliáo)长期维38LEAD3研究：

利拉鲁肽单药治疗(zhìliáo)FPG控制优于格列美脲第三十九页，共83页。LEAD3研究：

利拉鲁肽单药治疗(zhìliáo)FPG控39LEAD3研究(yánjiū):

低血糖发生率明显低于格列美脲（2年）p<0.0001p<0.00010.230.211.76Rateofminorhypoglycemia

(eventsperpatient-Year)第四十页，共83页。LEAD3研究(yánjiū):

低血糖发生率明显低于格列美40SlideNo.41

•

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应用(yìngyòng)利拉鲁肽无严重低血糖发生不同HbA1c控制(kòngzhì)水平时的低血糖发生率LEAD1-6荟萃(huìcuì)分析N=3967Diabetes2010;59(Suppl.1):A208–9(764-P)低血糖事件/患者-年第四十一页，共83页。SlideNo.41••应用(yìngLEAD3研究:

利拉鲁肽降低体重并长期(chángqī)维持（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues.-2.8kg-2.3kg+1.0kgChangeinbodyweight(kg)81624324048566472808896104第四十二页，共83页。LEAD3研究:

利拉鲁肽降低体重并长期(chángqī)维42与传统(chuántǒng)药物比较：利拉鲁肽的特点维持(wéichí)血糖长期达标葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率明显低于传统药物降低体重并长期维持(wéichí)改善β细胞功能降低收缩压，改善CVD风险第四十三页，共83页。与传统(chuántǒng)药物比较：利拉鲁肽的特点维持(w主要(zhǔyào)内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物-利拉鲁肽的基本介绍-利拉鲁肽与传统(chuántǒng)药物对比（LEAD3）-基于肠促胰素的治疗的比较第四十四页，共83页。主要(zhǔyào)内容GLP-1的发现及生理作用第四十四页44基于肠促胰素治疗(zhìliáo)的分类Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1类似物：利拉鲁肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂如：西格列汀基于肠促胰素的治疗药物第四十五页，共83页。基于肠促胰素治疗(zhìliáo)的分类Wick&New1860研究(yánjiū)：比较利拉鲁肽与西格列汀第四十六页，共83页。1860研究(yánjiū)：比较利拉鲁肽与西格列汀第四十六已知GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂特点(tèdiǎn)GLP-1受体激动剂注射不受内源性分泌制约(zhìyuē)GLP-1升至药理学水平强效降低体重恶心时有发生DPP-4抑制剂口服受内源性分泌水平的限制GLP-1水平在生理范围内升高(shēnɡɡāo)疗效适中体重无变化耐受性良好第四十七页，共83页。已知GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂特点(tèdiǎn药理(yàolǐ)浓度的GLP-1才能够恢复其降糖作用生理(shēnglǐ)水平GLP-11

(15mM高糖钳夹)药理(yàolǐ)水平GLP-12

(15mM高糖钳夹)00306090120时间(分)100020003000400050006000胰岛素(pmol/L)GLP-1输注时间(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间(分)胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1输注时间(1.0pmol/kg/min)血浆GLP-1:

46pM健康人血浆GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血浆GLP-1:

126pM2型糖尿病患者Vilsbølletal.Diabetologia2002;45:1111–9.9Højbergetal.Diabetologia200810第四十八页，共83页。药理(yàolǐ)浓度的GLP-1才能够恢复其降糖作用生理(1860研究(yánjiū)设计利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg筛查26周利拉鲁肽1.2mg扩展(kuòzhǎn)研究随机、开放、三组活性药物对照、平行研究11中心：欧洲(ōuzhōu)，美国，加拿大665例患者入组基线平均HbA1c8.5%PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第四十九页，共83页。1860研究(yánjiū)设计利拉鲁肽1.8mg西格人口学及基线(jīxiàn)资料利拉鲁肽

1.2mg利拉鲁肽

1.8mg西格列汀

100mg随机患者人数225221219性别：男性/女性116/109116/105120/99年龄（年）55.9(9.6)55.0(9.1)55.0(9.0)BMI,kg/m232.6(5.2)33.1(5.1)32.6(5.4)糖尿病病程6.0(4.5)6.4(5.4)6.3(5.4)HbA1c%8.4(0.8)8.4(0.7)8.5(0.7)FPG,mmol/L10.1(2.4)9.9(2.4)10.0(2.0)血压,mmHg:SystolicDiastolic131.2(14.4)80.3(9.0)133.4(14.5)81.5(8.5)132.1(14.8)81.9(9.1)Dataaremean(SD)unlessstatedotherwisePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十页，共83页。人口学及基线(jīxiàn)资料利拉鲁肽

1.2mg利拉Bothp<0.00010.0Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetlastobservationcarriedforward(LOCF).p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.Estimatedtreatmentdifferencesarefromananalysisofcovariance(ANCOVA)modelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariate平均(píngjūn)HbA1c变化PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十一页，共83页。Both0.0Mean(1.96SE);datSlideNo52达到(dádào)ADA/EASD及AACE血糖控制标准患者比例ADA/EASD<7.0%AACE≤6.5%56%35.1%21.2%43.7%22%11.3%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0059LOCFFAS

Subjectsreachingtarget(%)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十二页，共83页。SlideNo52达到(dádào)ADA/EASD及52平均(píngjūn)体重变化Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetLOCF.p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.EstimatedtreatmentdifferencesarefromanANCOVAmodelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariateBothp<0.0001-0.96-2.86-3.38PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十三页，共83页。平均(píngjūn)体重变化Mean(1.96SE);轻度(qīnɡdù)低血糖事件(confirmed<3.1mmol/L)Onemajorhypoglycaemicepisode(liraglutide1.2mggroup;bloodglucoselevel,3.6mmol/L)withoutseizuresorcomaDataarefromthesafetyanalysissetPratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十四页，共83页。轻度(qīnɡdù)低血糖事件(confirmed<3复合(fùhé)终点HbA1c<7.0%,无体重增加及低血糖事件(shìjiàn)24.0%17.1%13.5%6.2%HbA1c<7.0%,无体重增加且SBP<130mmHg34.9%45.9%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0005SBP,systolicbloodpressurePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十五页，共83页。复合(fùhé)终点HbA1c<7.0%,无体重增加及低伴有恶心的患者(huànzhě)比例(%)使用利拉鲁肽的患者出现恶心(ěxīn)症状，往往呈一过性16DataarefromthesafetyanalysissetPatients(%)10864201214Liraglutide1.2mgLiraglutide1.8mgSitagliptin100mg024681012141618202224263412111NumbersnexttodatapointsarenumbersofpatientswithdrawnduetonauseaTime(weeks)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十六页，共83页。伴有恶心的患者(huànzhě)比例(%)使用利拉鲁肽的患GLP-1受体激动剂的比较(bǐjiào)Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1类似物：利拉鲁肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂如：西格列汀基于肠促胰素的治疗药物第五十七页，共83页。GLP-1受体激动剂的比较(bǐjiào)Wick&NeSlideNo.58

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出现抗体(kàngtǐ)增多的患者比率利拉鲁肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲(èrjiǎ)双胍243%8.6%97%的氨基酸与人GLP-1同源(tónɡyuán)53%

的氨基酸与人GLP-1同源利拉鲁肽抗体未导致疗效降低Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092内源性人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽:与人GLP-1同源性高，较少产生抗体第五十八页，共83页。SlideNo.58••出现抗体(kàLEAD6研究(yánjiū)设计BID,twicedaily;OD,oncedailyBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).T2DM18–80岁HbA1c:7.0-11.0%BMI≤45kg/m2二甲双胍和/或磺脲类10gBID22周

利拉鲁肽(n=233)0.6mgOD1周

1.2mgOD1周二甲双胍和/或磺脲类继续使用，剂量同前1.8mg

OD

24周Exenatide(n=231)5gBID4周0.6mgOD

1周1.8mgOD14周1.2mgOD

1周入选26周14周132个研究中心（美国和欧洲），随机，开放，平行研究延长观察期第五十九页，共83页。LEAD6研究(yánjiū)设计BID,twice59人口(rénkǒu)统计学资料及患者基线特征Buseetal.Lancet2009;374:39–47利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID随机入组人数233231性别（男/女）114/119127/104年龄（岁）56.3(9.8)57.1(10.8)BMI（kg/m2）32.9(5.5)32.9(5.7)糖尿病病程（年）8.5(6.2)7.9(5.9)既往治疗（%）：二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类64(28)145(62)24(10)63(27)147(64)21(9)HbA1c（%）8.2(1.0)8.1(1.0)FPG（mmol/L）9.8(2.5)9.5(2.4)血压（mmHg）：收缩压舒张压132(16.2)80(8.4)134(17.0)79(8.9)除特殊说明(shuōmíng)，数据均为均数（标准差）第六十页，共83页。人口(rénkǒu)统计学资料及患者基线特征BuseetSlideNo.61

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*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009LEAD6：与艾塞那肽相比，利拉鲁肽

药代动力学曲线平稳，能够(nénggòu)保证24小时有效利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10µgBID箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间(h)0246810***12141618202224利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度(pmol/L)第六十一页，共83页。SlideNo.61••*Time利拉鲁肽降低(jiàngdī)HbA1c显著优于艾塞那肽Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47-1.12-0.79第六十二页，共83页。利拉鲁肽降低(jiàngdī)HbA1c显著优于艾塞那肽Me利拉鲁肽组患者(huànzhě)HbA1c的达标率更高Buseetal.Lancet2009;374:39–4754433521第六十三页，共83页。利拉鲁肽组患者(huànzhě)HbA1c的达标率更高BusLEAD6研究(yánjiū)：

利拉鲁肽控制FPG显著优于艾塞那肽第六十四页，共83页。LEAD6研究(yánjiū)：

利拉鲁肽控制FPG显著优64利拉鲁肽组患者(huànzhě)平均体重降低3.2KgBuseetal.Lancet2009;374:39–47Mean(2SE)两不同(bùtónɡ)治疗组间无显著性差异第六十五页，共83页。利拉鲁肽组患者(huànzhě)平均体重降低3.2KgBus利拉鲁肽组平均(píngjūn)降低sBP2.51mmHgMean(2SE)两不同治疗(zhìliáo)组间无显著性差异Buseetal.Lancet2009;374:39–47-2.51-2.00第六十六页，共83页。利拉鲁肽组平均(píngjūn)降低sBP2.51mmHgLEAD6研究：

利拉鲁肽改善(gǎishàn)β细胞功能优于艾塞那肽较基线(jīxiàn)改善32.12%较基线(jīxiàn)改善2.74%p<0.0001Liraglutide1.8mgODExenatide10μgBIDBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).第六十七页，共83页。LEAD6研究：

利拉鲁肽改善(gǎishàn)β细胞功67疗效(liáoxiào)总结利拉鲁肽1.8mgOD与艾塞那肽10μgBID相比：降低HbA1c的效果更显著控制FPG的效果更优患者HbA1c达标率（HbA1c<7.0%和≤6.5%）更高减轻(jiǎnqīng)体重及降低收缩压方面二者相当有效改善β细胞功能利拉鲁肽在良好(liánghǎo)控制血糖的同时安全性如何？第六十八页，共83页。疗效(liáoxiào)总结利拉鲁肽1.8mgOD与艾塞利拉鲁肽轻度(qīnɡdù)低血糖（确定血糖<3.1mmol/L）发生少于艾塞那肽艾塞那肽组有两次重度低血糖事件(shìjiàn)发生Buseetal.Lancet2009;374:39–471.932.60第六十九页，共83页。利拉鲁肽轻度(qīnɡdù)低血糖（确定血糖<3.1mmo利拉鲁肽组发生(fāshēng)恶心的频率显著低于艾塞那肽数据为占所暴露于治疗的患者人数(rénshù)的比例(%)(安全人群)Buseetal.Lancet2009;374:39–47***p<0.0001不同治疗组间比较(bǐjiào)(利拉鲁肽治疗与艾塞那肽治疗比较(bǐjiào)，发生恶心的比值比为0.448)第七十页，共83页。利拉鲁肽组发生(fāshēng)恶心的频率显著低于艾塞那肽数安全性小结(xiǎojié)利拉鲁肽1.8mgOD与艾塞那肽10μgBID相比(xiānɡbǐ)：更少的轻度低血糖风险更少的重度低血糖发生(利拉鲁肽组为0，艾塞那肽组为0.02次/患者·年)更少的持续性恶心Buseetal.Lancet2009;374:39–47第七十一页，共83页。安全性小结(xiǎojié)利拉鲁肽1.8mgOD与艾LEAD-6总结(zǒngjié)利拉鲁肽1.8mgOD与艾塞那肽10μgBID相比：降低HbA1c和FPG更优减轻(jiǎnqīng)体重及降低收缩压相当更少的轻度低血糖发生风险，无重度低血糖发生更少的持续性恶心发生Buseetal.Lancet2009;374:39–47第七十二页，共83页。LEAD-6总结(zǒngjié)利拉鲁肽1.8mgOLEAD-6延长研究(yánjiū)：研究(yánjiū)设计入组条件：1.18–80岁的2型糖尿病患者2.HbA1c:7.0–11.0%3.BMI≤45kg/m2利拉鲁肽(n=233)0.6mgOD1周

1.2mgOD1周1.8mgOD24周

继续试验前的二甲双胍和/或磺脲类服用剂量艾塞那肽(n=231)5gBID4周10gBID22周筛选26周延长:14周利拉鲁肽1.8mgOD14周BID:每天两次;OD:每天一次;BMI:体重(tǐzhòng)指数利拉鲁肽1.8mgOD12周1.2mgOD1周0.6mgOD1周在美国及欧洲(ōuzhōu)132个中心进行的随机、开放、双对照研究Buseetal.Diabetescare.2010第七十三页，共83页。LEAD-6延长研究(yánjiū)：研究(yánjiū)设艾塞那肽转为利拉鲁肽后患者HbA1c继续(jìxù)下降LiraglutideExenatideExenatidegroupswitchedtoliraglutide(week26)LiraglutideliraglutideExenatideliraglutide0Time(weeks)HbA1ctargetMean(2SE)0–26周的数据(shùjù)仅为参加LEAD-6延长研究的患者数据(shùjù)Buseetal.Diabetescare.2010第七十四页，共83页。艾塞那肽转为利拉鲁肽后患者HbA1c继续(jìxù)下降L艾塞那肽转为利拉鲁肽后患者HbA1c显著(xiǎnzhù)下降

p<0.0001Week26:7.2%ExenatideliraglutideMean(2SE)Week26:7.0%LiraglutideliraglutideBuseetal.Diabetescare.2010第七十五页，共83页。艾塞那肽转为利拉鲁肽后患者HbA1c显著(xiǎnzhù)下LEAD-6&延长试验(shìyàn):低血糖发生情况Eventsperpatientyear(n)Exenatidegroupswitchedtoliraglutide(week26)LiraglutideExenatideLiraglutideliraglutideExenatideliraglutidep=0.0131Weeks0–26Weeks26–40Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)

Buseetal.Diabetescare2010Exenatideliraglutide第七十六页，共83页。LEAD-6&延长试验(shìyàn):低血糖发生情况ELEAD-6：两者治疗手段均能有效(yǒuxiào)降低体重Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-1303(LEAD-6ext;changeinbodyweightfrombaselinetoweek40)Dataforweeks0–26areonlyforpatientswhoparticipatedintheLEAD-6extensionphaseMean(2SE)第七十七页，共83页。LEAD-6：两者治疗手段均能有效(yǒuxiào)降低体重LEAD-6及其延长研究(yánjiū)结论艾塞那肽可以方便、安全的转为利拉鲁肽治疗艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗可以进一步降低(jiàngdī)HbA1c，并能持续减轻体重第七十八页，共83页。LEAD-6及其延长研究(yánjiū)结论艾塞那肽可以方便小结(xiǎojié)利拉鲁肽葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素、胰高糖素的分泌改善β细胞的功能，降糖效果迅速、高效、持久发生低血糖的风险低，用药2周后胃肠反应迅速降低有效减轻(jiǎnqīng)体重第七十九页，共83页。小结(xiǎojié)利拉鲁肽第七十九页，共83页。79诺和力®(利拉鲁肽)使用(shǐyòng)简单方便每日应用一次，治疗剂量固定可在任何时间(shíjiān)注射，与进食无关根据(gēnjù)诺和力®(利拉鲁肽)中文说明书第八十页，共83页。诺和力®(利拉鲁肽)使用(shǐyòng)简单方便每日应用一80利拉鲁肽-基于GLP-1的2型糖尿病治疗(zhìliáo)药物诺和力®(利拉鲁肽)全面(quánmiàn)应对T2DM治疗的挑战葡萄糖浓度(nóngdù)依赖性降糖降低体重降低收缩压直接保护β细胞血糖控制体重心血管作用β细胞功能诺和力®

(利拉鲁肽)

——开启2型糖尿病治疗新篇章!LIRA-2011-9第八十一页，共83页。利拉鲁肽-基于GLP-1的2型糖尿病治疗(zhìliáo)药81利拉鲁肽Victoza胜利(shènglì)之药第八十二页，共83页。利拉鲁肽Victoza第八十二页，共83页。82内容(nèiróng)总结GLP-1类似物。——应对2型糖尿病治疗面对的挑战。通过进食反应分泌

(直接腔内刺激和间接神经刺激)。血浆半衰期长达13小时，降糖作用>24小时。对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)。5个随机、对照、双盲研究。1个随机、对照、开放研究。甘精胰岛素+MET+SU。利拉鲁肽1.8+二甲双胍+磺脲类。既往(jìwǎnɡ)饮食/运动或口服药单药治疗，剂量达到最大剂量的一半。随机、开放、三组活性药物对照、平行研究。胜利之药第八十三页，共83页。内容(nèiróng)总结GLP-1类似物。——应对2型糖尿83GLP-1类似物——应对(yìngduì)2型糖尿病治疗面对的挑战第一页，共83页。GLP-1类似物第一页，共83页。842型糖尿病的治疗(zhìliáo)面临多方面的挑战糖尿病诊断(zhěnduàn)2型糖尿病进展的附加(fùjiā)因素碳水化合物

代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖β细胞功能有更有效的解决办法吗？理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病第二页，共83页。2型糖尿病的治疗(zhìliáo)面临多方面的挑战糖尿病诊断主要(zhǔyào)内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物-利拉鲁肽的临床特点-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）-基于肠促胰素的治疗(zhìliáo)的比较第三页，共83页。主要(zhǔyào)内容GLP-1的发现及生理作用第三页，共86肠促胰素(incretin)的发现(fāxiàn)1932年，拉贝尔（LaBarre）：肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素(incretins)。1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：发表于《临床(línchuánɡ)研究杂志》（JournalofClinicalInvestigation）：肠促胰素效应（IncretinEffect）第四页，共83页。肠促胰素(incretin)的发现(fāxiàn)1932年87口服葡萄糖负荷(50g)

静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线）血浆(xuèjiāng)葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(shíjiān)(分)5015血浆(xuèjiāng)葡萄糖900180270肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–560120180