药化-抗肿瘤第七章

第七章抗肿瘤药

AntineoplasticAgents恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位仅次于心脑血管疾病肿瘤的治疗方法手术放射药物以化学治疗为主抗肿瘤药简介自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，化学治疗已经有很大的进展联合化疗和综合化疗的阶段治愈病人明显地延长病人的生命基础研究推动药物的发展对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展为研究提供了新的方向和新的作用靶点

细胞增殖动力学的研究细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据抗肿瘤药分类-靶点作用于DNA烷化剂代谢物作用于有丝分裂过程某些天然活性成分

3.抗生素

2.抗代谢物

4.植物药

5.激素

6.杂类

1.烷化剂氮芥类、亚硝脲类等丝裂霉素、博来霉素等

长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等肾上腺皮质激素、雌激素等铂类配合物和酶等3.根据化学结构和来源

第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂药物药物+

体内形成生物大分子（DNA）

药物形成缺电子中心（亲电性基团）富电子大分子共价结合

DNA

失活（烷化）致增长快的的细胞抑制、死亡抗癌作用毒副作用毒副反应属于细胞毒类药物对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生许多严重的副反应如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等烷化剂分类-化学结构氮芥类:环磷酰胺

乙撑亚胺类:塞替派

甲磺酸酯及多元醇类:白消安二溴甘露醇亚硝基脲类:卡莫司汀

三嗪:达卡巴嗪肼类:丙卡巴肼

盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride一、氮芥类1、化学名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）发现-化学武器2、发现-芥子气来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用毒性太大，不可能作为药用3、结构特点烷基化部分（双-b-氯乙氨基）载体部分（本品为甲基）载体部分改善药代动力学性质在体内的吸收、分布等载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥烷基化部分抗肿瘤活性的功能基分类脂肪氮芥盐酸氮芥芳香氮芥苯丁酸氮芥氨基酸氮芥美法伦杂环氮芥环磷酰胺甾体氮芥

雌莫司汀

4、作用机理脂肪氮芥的氮原子碱性比较强游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可使b-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子成亲电性的强烷化剂极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用

脂肪氮芥的烷基化历程双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度属强烷化剂对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大作用机理5、稳定性水溶液中很不稳定

氮芥在pH7以上的水溶液将分解而失活水溶液pH为3~5，水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.06、缺点只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差毒性大（特别是对造血器官）结构改造

氮芥为先导化合物降低其毒性的作用减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性7、结构改造盐酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥环磷酰胺Cyclophosphamide癌得星（Endoxan，Cytoxan)结构和化学名P-【N，N-双-（b-氯乙基）】-1-氧-3氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯

发现-增加选择性的前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰氨基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用发现-降低毒性吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低2、作用机理无毒环磷酰胺4-羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺醛基代谢物（开环物，不稳定）羧酸代谢物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性显著肝脏正常组织酶正常组织酶肿瘤组织等摩尔细胞毒作用氮芥环磷酰胺的代谢途径3、稳定性磷酰胺基不稳定，易分解失去生物烷化作用4、抗瘤谱（了解）用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人观察到有膀胱毒性可能与代谢产物丙烯醛有关5、合成(了解)6、类似药物异环磷酰胺曲磷胺二、乙撑亚胺类塞替派（Thiotepa）熟悉1、性质：脂溶性大，对酸不稳定，不能口服；2、代谢：前药，代谢生成替派，有活性；3、作用：治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱。三、亚硝基脲类结构特征：具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等具有最广谱的抗肿瘤作用亚硝基脲类典型药物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲烷化剂烷化剂亚硝基脲的作用机制

1卡莫司汀（Carmustine,卡氮芥）

1）、命名：1，3-双（B-氯乙基）-1-亚硝基脲；2）、性质：酸碱分解，放出N2和CO2；3）、作用：亲脂性强，适用于脑瘤；

2.洛莫司汀

3.司莫司汀对何杰金病、肺癌抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效毒性低优于卡莫司汀

4.链佐星结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。5.氯脲霉素链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小四、磺酸酯类非氮芥类烷化剂特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子1.白消安（又名马利兰）命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）作用机制双功能烷化剂：与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。五、金属铂配合物

顺铂（掌握）1、化学名：（Z）-二氨二氯铂

2、性质1）加热至170℃时即转化为反式溶解度降低，颜色发生变化，至270℃熔融,分解成金属铂2）水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解

为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定可迅速完全转化为Cisplatin临床上不会导致中毒危险3、作用机理扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力相邻两个鸟嘌呤碱基螯合，相邻鸟嘌呤和腺嘌呤螯合反式铂配合物无此作用5、临床作用用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等

为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用无交叉耐药性，并有免疫抑制作用不足之处水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性3.铂类化合物（PlatinumCoordinationComplexes）烷化剂CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

卡铂Carboplatin碳铂生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低但仍需静脉注射给药铂类配合物的构效关系第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents抗代谢药物的定义通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物抗代谢药物PK烷化剂*抑制DNA合成,致肿瘤细胞死亡*与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构与代谢物很相似

大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得利用生物电子等排原理

以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等分类（掌握）嘧啶类尿嘧啶类氟尿嘧啶；胞嘧啶类阿糖胞苷；嘌呤类巯嘌呤；

叶酸类

甲氨蝶呤；

氟尿嘧啶（掌握）Fluorouracil，5-FU一、嘧啶类抗代谢药物（一）尿嘧啶类

1、化学名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮2、结构特点以卤原子代替氢原子（电子等排）

以5-FU抗肿瘤作用最好3、稳定性亚硫酸钠水溶液中较不稳定4、作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸5、抗瘤谱广谱（对绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌，直肠癌，胃癌和乳腺癌有效）治疗实体肿瘤的首选药物6、不良反应毒性较大引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用结构改造5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位，替加氟双呋氟尿嘧啶5-FU的前药，毒性降低卡莫夫去氧氟尿苷(氟铁龙)选择性较高7、Fluorouracil的前药替加氟和双呋氟尿嘧啶

在体内转化为氟尿嘧啶起效作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低

盐酸阿糖胞苷*化学名：1β-D-呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。缺点：口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷二、嘌呤拮抗剂设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。1.巯嘌呤6-MP化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。磺巯嘌呤钠(溶癌呤)*化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。合成(受人工合成胰岛素启发)（2）巯鸟嘌呤6-TG化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。三、叶酸拮抗剂

甲氨蝶呤L-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸叶酸稳定性强酸性溶液中不稳定酰氨基水解成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性叶酸（FolicAcid）核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病作用机理图亲和力强1000倍抗癌谱治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有效中毒解救-亚叶酸钙Methotrexate大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性第三节抗肿瘤抗生素AnticancerAntibiotics简介抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质现已发现多种抗肿瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板细胞周期非特异性药物分类一、多肽类抗生素放线菌素D

博莱霉素二、蒽醌类抗生素盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌放线菌素D

DactinomycinD更生霉素结构特点两个多肽酯环由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成与母核通过羧基与多肽侧链相连3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸

来源从放线菌S.Parvullus和179号菌株培养液中提取出属于放线菌素族的一种抗生素性状本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性遇光极不稳定在乙醇溶液中显左旋性作用机制DactinomycinD与DNA结合能力较强，结合的方式可逆抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成结合的方式可能是通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内博莱霉素

Bleomycin争光霉素来源为放线菌Streptomycesverticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素用于临床的是混合物以A-２和B-２为主要成分国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin经分离所获的纯品A-５作用机制

Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成应用对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效与放射治疗合并应用，可提高疗效二、蒽醌类抗生素七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）

DoxorubicinHydrochloride结构特点易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。碱性氨基酸性酚羟基脂溶性蒽环配基水溶性柔红糖胺作用机制主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用结构中的蒽醌嵌合到DNA中每6个碱基对嵌入2个蒽醌环蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向氨基糖位于DNA的小沟处D环插到大沟部位嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解应用广谱的抗肿瘤药物主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤米托蒽醌（Mitoxantrone，Novantrone）作用

Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物