RA治疗的温故知新谈传统DMARDS的地位

RA治疗的温故知新

谈传统DMARDS的地位类风湿关节炎的早期诊断理念类风湿关节炎的达标治疗理念风湿科医生应负责RA的诊治风湿科医生和患者共同明确最佳诊治为目标医疗费用及相关费用均应该被考虑在内类风湿关节炎的达标治疗理念?MTX与LEF—RA治疗的里程碑类风湿关节炎的治疗药物传统的DMARDs传统的DMARDsArthritisCare&ResearchVol.64,No.5,May2012,pp625–639类风湿关节炎的分层达标治疗理念类风湿关节炎的分层—病情轻？重？类风湿关节炎的分层—预后好？坏？小分子DMARDs仍然是目前RA治疗的主流传统DMARDs主导不同严重程度的类风湿关节炎的治疗在本次调查研究中，约75％的类风湿关节炎患者接受传统DMARDs治疗

Meanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingeachdrugclassacrossthesevenmajormarkets,splitbyseverity,20100102030405060708090Mild25.836.620.466.70.0Moderate27.739.322.675.929.631.97.00.0Severe30.039.824.879.049.640.311.90.0Earlyactive27.339.822.076.725.4SimpleanalgesicsTraditionalNSAIDsCOX-2inhibitorsTraditionalDMARDs/Immunosup-pressantsBiologicDMARDsOralorinjectablesteroidsOpioidsNomedicationRheumatoidarthritispatients(%)Total189.1234.0275.4232.7KOLPerspective““WeusetraditionalDMARDsforordinaryarthritis[even]withoutadiagnosis.Thereforeanyonewhohassomeinflammation[inrheumatoidarthritis]getsaDMARD.”EUkeyopinionleaderRheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity

MTX疾病活动度高中低＞24≥6且≤24＜6否有病程(月)预后不良指征LEFMTXMTXMTXMTXMTXLEFHCQLEFMINMINSSZMTX+HCQHCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+LEFMTX+HCQSSZ来氟米特—指南推荐（ACR2008指南）非生物制剂DMARD治疗建议

ArthritisRheum2008,59:762-784免疫调节作用：抑制NF-ΚB的表达

byY.Aikawa

et

al.Inflamm.res.(2002)抑制B淋巴细胞产生的免疫球蛋白

-byTanakaK,etal(2003).

抑制炎症因子的产生：IL-1，IL-6,IL-17,TNFetc.-byTanakaK,etal(1992).KawakamiA,etal(1999).

AikawaY,etal(2002).DuF,etal(2008)独特的骨保护作用：促进成骨细胞分化:目前发现的唯一促进成骨细胞分化的DMARD

byKuriyamaK,etal,(2002)抑制破骨细胞生成

byH.Murao,etal,(2012)抑制金属蛋白酶MMP-1，MMP-3，保护关节软骨

byDuF,etal,(2012)

艾拉莫德结构式艾拉莫德作用机制：艾拉莫德与MTX的联用依据滑膜细胞艾拉莫德选择性下调FLS的IL-17信号通路，而不影响IFN-γ；而MTX抑制IFN-γ，却不抑制IL-17信号；淋巴细胞艾拉莫德抑制B细胞的增殖活化，但对T细胞的作用弱于MTX骨细胞艾拉莫德抑制成熟破骨细胞的骨吸收作用，上调Oxs，促进成骨细胞分化艾拉莫德和MTX的作用靶点不同，联合应用可具有协同互补作用：15研究发现，艾拉莫德+MTX治疗24周，对主要疗效指标的改善作用显著优于安慰剂+MTX组（即单用MTX）P<0.001P<0.001P<0.0116研究发现，二者联用52周的ACR20与24周相似，但ACR50和ACR70的改善显著优于24周缓解率(%)NS：无显著性NSP=0.003P=0.048IGU+MTX甲氨蝶呤是最常用的小分子DMARDs类风湿关节炎治疗指南推荐甲氨蝶呤作为传统DMARDs的核心药物，处方医生也是将甲氨蝶呤作为首选，基于以下的理由：给药方便，副作用小，价格便宜，有效率高2010年传统DMARDs在1-4线治疗中各类药物使用的比例Rheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity来氟米特=甲氨蝶呤Long-termefficacyofleflunomideondiseaseactivityandinhibitionofjointdamage:retrospectivecomparisonwithmethotrexateforJapaneserheumatoidarthritispatients.ModRheumatol.

2009;19(5):513-21.回顾性研究：比较了分别用LEF和MTX治疗大约3年的RA病人，用DAS28-ESR比较它们在延缓关节损伤和改善临床症状方面的治疗效果。日本临床实践发现，与MTX标准治疗相比，LEF有明显的临床和放射学改善分组n平均剂量平均病程（年）平均DAS28-ESR评分单用LEF2916.1mg/日7.15.79单用MTX或联用其他DMARDs267.4mg/周6.95.69LEF对放射学有明显改善ModRheumatol.

2009;19(5):513-21.图1.治疗前后DAS28-ESR图2.评分年变化的累积概率图.LEF对放射学较MTX有明显改善分组n平均剂量平均病程（年）平均DAS28-ESR评分单用LEF2916.1mg/日7.15.79单用MTX或联用其他DMARDs267.4mg/周6.95.69

MTX疾病活动度高中低＞24≥6且≤24＜6否有病程(月)预后不良指征LEFMTXMTXMTXMTXMTXLEFHCQLEFMINMINSSZMTX+HCQHCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+LEFMTX+HCQSSZ来氟米特—指南推荐（ACR2008指南）非生物制剂DMARD治疗建议

ArthritisRheum2008,59:762-784生物制剂—RA治疗的里程碑传统的DMARDs—联合ArthritisCare&ResearchVol.64,No.5,May2012,pp625–639传统的DMARDs—联合传统的DMARDs—联合多中心RCT研究，24周MTX10-20mg/w；LEF100mg×3d20mg/dKremeretal.Ann.Intern.Med.2002,137(9):726-33LEF+MTX联合效果优于MTX单用P<0.001P<0.001P=0.015CombinationLeflunomideandMethotrexate(MTX)TherapyforPatientswithActiveRheumatoidArthritisFailingMTXMonotherapy:Open-LabelExtensionofaRandomized,Double-Blind,PlaceboControlledTrial.J.Rheumatol.

2004Aug;31(8):1521-31.LEF+MTX联合优于MTX单用;有效治疗MTX治疗失败的RA患者图1.双盲和开放阶段的试验设计。*下列4条中有3条定义为疾病活动：≥9个疼痛关节；≥6个肿胀关节；≥45分钟晨僵；ESR≥28mm/hCombinationLeflunomideandMethotrexate(MTX)TherapyforPatientswithActiveRheumatoidArthritisFailingMTXMonotherapy:Open-LabelExtensionofaRandomized,Double-Blind,PlaceboControlledTrial.J.Rheumatol.

2004Aug;31(8):1521-31.A.0-24周之间ITT人群（n=263）（Kremer,etal2002）

LEF+MTX联合优于MTX单用;有效治疗MTX治疗失败的RA患者图2.ACR20响应比例：B.24-48周之间继续开放阶段治疗的患者（n=192）LEF+MTX联合优于MTX单用LEF和MTX联合有效治疗传统DMARDs效果不好的RA患者Leflunomideandmethotrexatecombinationtherapyindailyclinicalpractice.AnnRheumDis2006;65:833–834.图1.接受来氟米特治疗30个月后的治疗持续时间和患者百分比全部的接受LEF治疗的患者队列（n=60→n=37）LEF和MTX联合治疗（n=40→n=26）LEF单治疗（n=20→n=11）此外，MTX剂量也逐渐减少，

14(35%)患者剂量减少，另外11(27.5%)患者停用MTX支持两药联合用药的有益效果表1.实验室检测肝酶升高MTX与LEF治疗的安全性ARD.2010.69(1):43–47.MTX+LEF治疗肝损害的风险性高于MT