妊娠合并甲状腺疾病

妊娠合并甲状腺疾病学习前先熟知甲状腺功能相关的几个名称：TSH血清促甲状腺素、TT4/FT4血清总/游离甲状腺素T4、TT3/FT3血清总/游离甲状腺素T3、TPOAb甲状腺过氧化物酶抗体、TGAb甲状腺球蛋白抗体、TRAb促甲状腺素（TSH）受体抗体。妊娠期甲状腺激素水平的生理性变化正常妊娠时母体甲状腺激素水平和代谢发生改变。首先甲状腺激素结合球蛋白（IBG）增加、半衰期延长，达到非妊娠时基值的2~3倍，这种变化从妊娠6~10周开始，并持续妊娠的全过程。其次，妊娠时血清hCG浓度逐渐增加，在妊娠3个月达到高峰，hCG与血清促甲状腺激素（TSH）的化学结构相似，故其对甲状腺细胞TSH受体有刺激作用。hCG在妊娠8~10周达到高峰时TSH同时达到最低，呈镜像，少数孕妇表现为妊娠甲亢综合征（SGH）或者称妊娠一过性甲状腺毒血症（GTT），多与hCG增多对甲状腺的过度刺激相关。另外，妊娠早期II、III型脱碘酶（DIO3）在胎盘及子宫组织上明显表达，继而促进T4内环脱碘酶脱碘为反T3及T3脱碘成3,3’-T2,造成生理活性的T3、T4减少，DIO3在发育期机体内的表达量较高，相对于成年机体而言，其在胚胎期分布更为广泛，在胎儿甲状腺激素局部调节中起重要作用，还有妊娠生理期B超75%甲状腺体积增大20%，母血“稀释”，“碘饥饿”等。妊娠期甲状腺疾病的筛查策略和诊断标准筛查对象2015年ACOG妊娠期甲状腺疾病指南中不推荐在普通人群中开展甲状腺疾病的筛查，而只对存在甲状腺疾病高危因素者进行目标筛查［3］。高危人群包括：甲状腺疾病史和（或）甲状腺手术史或131碘治疗史和（或）头颈部放射治疗史、甲状腺疾病家族史、甲状腺肿、甲状腺自身抗体阳性、1型糖尿病或自身免疫性疾病、有甲减或甲减的症状或临床表现、年龄大于30岁、流产、早产或不孕史;多次怀孕22次；病态肥胖（BMI240）；服用碘胺酮或锂盐，或者近期进行了含碘显影剂的检查;居住在中度或重度碘缺乏的地区等。但是，考虑到我国实际的群体保健水平，诸如甲状腺自身抗体阳性等异常绝大多数都是孕期首次发现。有研究显示，目标筛查会导致30%~80%的妊娠期甲状腺疾病漏诊，针对国内孕妇人群的研究漏诊尤为严重［4-5］。因此，仍然推荐遵照2012年中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会制定的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》建议，支持国内有条件的医疗机构对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病的筛查。筛查策略甲状腺素可直接影响胎儿大脑发育，不同发育阶段母体甲状腺对脑发育作用不同，在妊娠前半期，即20周以前，由于胎儿甲状腺功能尚未建立，大脑发育所需要的甲状腺素主要来自母体，尤其妊娠早期（12周前），胎儿的甲状腺素完全由母体提供，母体甲状腺素缺乏可以导致后代的智力发育障碍，对于有条件的单位和个人，推荐计划妊娠期间或确定妊娠后尽早（8周前）行甲状腺功能筛查，以尽早发现甲状腺功能异常，尽早干预矫正，减少对妊娠的影响［6］。妊娠期甲状腺疾病的筛查指标包括：血清TSH（通过评估当地人群的数据建立妊娠三期特异性的血清促甲状腺素参考范围）、游离甲状腺素（FT4妊娠16周后查TT4更稳定）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）o2015年ACOG推荐TSH的参考标准:妊娠前3个月（T1）为0.1~2.5mU/L；妊娠期中间3个月（T2）为0.2~3.0mU/L；妊娠期后3个月（T3）为0.3~3.0mU/L。但是数据显示，我国妇女妊娠T1期TSH的正常上限远远高于2.5mU/L［7］，而且不同厂家的检测试剂结果也存在较大差异。建议不同地区或各医疗机构通过统计正常妊娠妇女甲状腺功能检测的95%CI，建立本身特有的TSH、FT4正常值范围。如果无法得出内部或可借鉴的妊娠期特异的TSH参考范围，可以使用~4.0mU/L，2014年欧洲甲状腺协会（ETA）发布的关于《孕妇与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》也强调了不同人群、种族建立TSH、FT4正常参考范围的必要性】8］。推荐孕4~6周妇女采用未孕妇女的诊断标准；孕7~12周者采用妊娠早期特异性TSH参考范围。促甲状腺素受体抗体（TRAb）--有Graves病的治疗史，在妊娠早期开始做甲状腺功能检查时，推荐测定；如果妊娠早期高，在18-22周时应该重复测定，如果低不需要再做；如果确认怀孕时，孕妇正在服用抗甲状腺药物治疗Graves甲亢，推荐测定；如果整个妊娠中期需要服用抗甲状腺药物治疗Graves病，推荐在18-22周重复测定;如果18-22周时TRAb升高，或者孕妇在妊娠晚期服用抗甲状腺药物，在妊娠晚期30-34周需要再次测定，以评估是否需要进行新生儿和产后监测。2.3妊娠期甲状腺疾病的诊断标准（1）临床甲减（或称显性甲减）：血清TSH高于正常值范围伴FT4水平降低。（2）亚临床甲减：血清TSH高于正常值范围，但FT4水平正常，或TSH>10mU/L。（3）妊娠期单纯低T4血症：孕期TSH水平正常，FT4水平降低，甲状腺自身抗体阴性。（4）临床甲亢（或称显性甲亢）：血清TSH<0.1mU/L，FT4超过妊娠特异参考值上限，排除妊娠甲亢综合征后，甲亢诊断可以成立。（5）亚临床甲亢：TSH低于正常下限，而FT4水平正常。需要注意的是，有一类罕见的T3型甲亢表现为TSH降低、FT4正常、FT3显著升高。患者有明确的临床表现而FT4正常时，需要进一步检测FT3明确诊断。（6）妊娠甲亢综合征（妊娠一过性甲状腺毒症）：指在妊娠前半期出现的短暂性甲状腺功能亢进，常在妊娠前三个月发生，一种血HCG相关性甲亢，表现为FT4或总T4水平升高伴TSH受抑或无法检出，可能与妊娠剧吐有关；通常妊娠8~10周发病，多伴有明显的早孕反应以及心悸、焦虑等高代谢症状，甲状腺自身抗体阴性，呈一过性改变，随访甲状腺功能会随孕周增加而恢复正常；治疗包括：支持治疗，针对脱水的治疗，如果有必要可住院治疗，不推荐使用抗甲状腺药物（ATD），或许可以考虑B受体阻滞剂。（7）妊娠期甲状腺结节。（8）产后甲状腺炎。碘营养状态所有孕妇及哺乳期女性推荐每天应该膳食摄入250ug的碘，计划怀孕或处在妊娠期的女性或哺乳期女性，除了正常的饮食之外，每天应该口服含碘150ug的补充剂，补碘形式以碘化钾为宜，藻类食物或其它海产品不能持续满足日常碘需要，最好在计划怀孕时提前三个月开始补充。妊娠期间避免持续摄入超500ug/d的碘，因为有可能出现胎儿甲状腺功能减退。妊娠期甲状腺疾病的处理与监测妊娠期甲减对妊娠期甲减（即显性甲减）的临床治疗原则，目前主张一旦诊断，立即干预。争取尽快补充母体缺乏的甲状腺素，以尽量减少甲减带来的子代神经损害和认知障碍，以及可能导致的流产、早产、子痫前期等一系列妊娠并发症［9］。治疗药物首选左旋甲状腺素片（L-T4），根据TSH升高程度决定用量，1-2ug/kg.d，起始剂量50~100pg/d，2周后随访TSH水平，每次增加25-50ug治疗目标是维持TSH妊娠T1期0.1~2.5mU/L；妊娠T2期0.2~3.0mU/L；妊娠T3期0.3~3.0mU/L。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予2倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常（最好在8w之内），但是要注意心脏功能的评估。鉴于妊娠期甲状腺功能的变化和母儿需求水平不同，接受L-T4治疗的孕妇在中孕期以前应当每2~4周监测血清TSH浓度，晚孕期每4~6周监测1次，并根据控制目标浓度随时调整药物用量，每次调整剂量为25〜50pg/d。临床和亚临床甲减的女性，或者有甲减高风险的女性，应该在妊娠中期之前每四周检查一次TSH，妊娠近30周时至少检查一次。对孕前确诊甲减并进行甲状腺激素补充治疗的患者，应当用L-T4将TSH控制在2.5mU/L以内，一旦妊娠，在原有基础上增加约20%~30%的L-T4用量，增加剂量的一种方法是，在目前每天左旋甲状腺素剂量的基础上，每周额外增加两天剂量，同时动态监测TSH水平。分娩后由于甲状腺素的需求减少，应当相应地减少L-T4用量，并于产后42d随访甲状腺功能。有些女性在妊娠期开始服用甲状腺素，可能产后不需要再服用，尤其是剂量＜50mcg/d时，如果有停用的需求，应该由患者和医生共同做出决定，如果停用了甲状腺素，应该在6周内测定血清TSH。妊娠期亚临床甲减妊娠期亚临床甲减是否积极治疗仍有争议。3.2.1推荐使用左旋甲状腺素:TPOAb阳性，TSH大于妊娠期特异参考范围上限；TPOAb阴性，TSH＞10.0mU/L。3.2.2可以考虑使用左旋甲状腺素：TPOAb阳性，TSH小于妊娠期特异参考范围上限，但＞2.5mU/L；TPOAb阴性，TSH大于妊娠期特异参考范围上限，但＜10.0mU/L。3.2.3不推荐使用左旋甲状腺素：TPOAb阴性，TSH正常（TSH在妊娠期特异参考范围内，或者无参考范围时，＜4.0mU/L）。甲状腺功能正常而TPOAb阳性的女性，在孕早期由于激素失衡更容易患临床甲减或亚临床甲减，从而发生不良妊娠结局。因此，对于甲状腺抗体阳性但甲状腺功能正常的孕妇，在妊娠期间需监测甲减发生的可能，在孕期的前半期应每4周监测1次TSH，在孕期第26、32周期间必须至少检测1次TSH。3.2.4单纯低T4血症要根据孕周决定处理方案。妊娠12周以前的胎儿自身甲状腺功能尚未建立，此时完全依赖母体T4穿过胎盘进入胎儿血循环。因此，早孕期单纯性低T4血症可能影响胎儿神经系统发育，推荐L-T4补充治疗，中孕期后发现者不需干预，2017年指南不推荐对单纯性低T4血症时行常规治疗。4.3妊娠期甲亢甲亢患者在备孕前应该达到甲状腺功能正常的稳定状态。超过95%的妊娠期甲亢都是毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病），未及时控制的甲亢与严重的子痫前期、心衰、流产、早产、低体重儿发生有关，因此，临床确诊的妊娠期甲亢均应及时接受抗甲状腺素药物（ATD）治疗。推荐用于妊娠期甲亢的ATD包括丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI）。PTU对胎儿发育无显著影响，但是可能导致肝损害甚至肝功能衰竭；MMI对母体损害小但可能导致胎儿皮肤发育不全、鼻后孔和食管闭锁、颜面畸形等。2015年ACOG推荐使用初始剂量分别PTU50~150mg/d，MMI10~40mg/d,为最低有效剂量，每2~4周监测甲状腺功能，根据FT4水平调整剂量，维持其在正常高线水平或轻度升高，而不考虑TSH水平。推荐PTU用于治疗孕妇甲亢，持续到妊娠16周；接受MMI治疗的孕妇，如果需要继续抗甲状腺素药物治疗，应该尽早换用PTU；当从MMI换为PTU时，应当使用1：20的剂量比例（例如，MMI5mg/d=PTU100mg，一天两次）；妊娠16周后仍需要进行抗甲状腺素治疗，目前仍不清楚是继续PTU还是换MMI，因为两种药物都有潜在的副作用，换药也可能造成一段时间不能达到严格控制，因此目前无法做出关于换药的推荐。控制不良的甲亢会引起心悸、烦热等一系列高代谢症状，特别在围生期可能诱发甲亢性心脏病和甲亢危象。需要使用8肾上腺素受体阻滞剂治疗，推荐普萘洛尔20~30mg/d，6~8h1次。但积极有效的ATD治疗才是根本，考虑到对胎儿的不利影响，8肾上腺素受体阻滞剂不宜长期应用。经过充分ATD治疗仍不能有效控制，或ATD过敏等无法坚持用药的妊娠期甲亢方才考虑手术治疗，手术时机尽量选择妊娠T2后半期。如果需要可以使用8肾上腺素受体阻滞剂进行围手术期处理。如果孕妇TRAb浓度非常高（超过正常上限的3倍）需要在整个妊娠期监测胎儿是否有发生胎儿甲亢的可能，即使母亲通过甲状腺切除术已经达到甲状腺功能正常。亚临床甲亢与妊娠母儿不良结局没有显著关系，不需要特殊治疗，但是要做好全孕期随访。妊娠期甲状腺结节育龄期妇女甲状腺结节的发生率约1%~2%。一旦孕期发现甲状腺结节，应当详细询问相关临床症状和病史，检测血清TSH水平，行甲状腺超声多普勒检查。如果以上均无阳性发现，可定期随访甲状腺功能及超声。若超声提示恶性病变可能，如超声结节回声不均、边界不清、局灶性微小钙化，则推荐进一步行甲状腺穿刺活检明确诊断［14］。放射性碘扫描检查不宜在孕期进行，但是如果不慎在早孕期接受了放射性碘扫描，也并不是终止妊娠的指征。因为妊娠12周以前，胎儿甲状腺没有集碘功能，也就不会因此受到损伤。多数恶性甲状腺结节分化良好，侵袭性和转移性不强，在严密随访监测的基础上，可以选择在妊娠T2后期或产后行甲状腺切除术。产后甲状腺炎产后甲状腺炎是指分娩后1年以内发生的自身免疫引起的甲状腺功能异常，可以表现为甲亢、甲减或两者依次发生。典型的病例表现为3阶段：第1阶段由于甲状腺滤泡破坏，大量甲状腺素释放入血出现临床甲亢的表现和实验室检测指标异常；第2阶段由于继发的甲状腺分泌不足发生甲减；第3阶段疾病自愈甲状腺功能恢复正常。在前2个阶段可以依照甲亢和甲减的治疗方法分别予以相应的药物治疗。但值得注意的是，约1/3产后甲状腺炎会发展为持续性甲减，终身需要甲状腺素替代治疗。甲状腺素自身抗体水平的高低与持续性甲减密切相关，是判断预后的重要指标［15］。5甲状腺疾病对哺乳的影响5.1甲减可对女性哺乳造成不利影响，在无其它特定原因造成乳汁缺乏的情况下，推荐检测母亲的TSH水平，以评估是否存在甲状腺功能不全；亚临床或临床甲减的哺乳期女性如果想要母乳喂养，推荐其接受治疗；所有新生儿在出生后2-4天通过干血滴纸片法筛查甲减；哺乳期禁用131碘，如需使用，推荐在储存母乳的情况下使用，在重新开始母乳喂养前弃奶3-4天；当哺乳期女性需要服用抗甲状腺药物时，可以使用MMI（最高剂量20m