经桡动脉介入诊疗中桡动脉痉挛发生预防及机制研究课件

1StudyontheIncidence,PreventionandMechanismofRadialArterySpasmduringTransradialProcedure

PartI:IncidenceandPredictorsofRadialArterySpasmduringTransradialCoronaryAngiographyandInterventionPartII:Prospective,RandomizedandDouble-blindStudyonPreventionofRadialArterySpasmPartIII:MatchedCase-ControlStudyonMechanismofRadialArterySpasm1StudyontheIncidence,Preve2ObjectsRadialarteryspasm(RAS)isthemostcommoncomplicationintransradialcoronaryangiographyandintervention.Inthisstudy,wedesignedtoinvestigatetheincidenceofRASduringtransradialproceduresinChinese,findouttheindependentpredictors,andanalyzetheclinicaleffectofRASduringfollow-up.Thesecondpartofthestudyweretocomparethepreventiveeffectofverapamil200μg,verapamil1mgandacocktail(verapamil200μgplusnitroglycerin200μg),andfindouttheoptimizedstrategyforthepreventionofRAS.Thisstudyalsopreliminarilydiscussedtherelationshipbetweenvaso-activesubstancesandRAS,findoutthemechanismofRAS,andprovidetheoreticevidenceforthepreventionofRAS.2ObjectsRadialarteryspasm(R3ConclusionsTheoveralincidenceofRASis7.8%andfemale,smallradialarterydiameter,diabetesandunsuccessfulaccessatfirstattemptweretheindependentpredictorsofRAS.Routineultrasonographyofforearmarteriesbeforetheprocedurecanexcludeseverevariationofradialartery,effectivelyavoidRASandimprovethesuccessrate.InthepreventionofRAS,itissuggestedtouseverapamil200μgplusnitroglycerin200μgtopreventRASintransradialcoronaryprocedure.Amongthevaso-activesubstances,endothelin-1andnorepinephrineweretheriskfactorsofRASduringtheprocedure.3ConclusionsTheoveralinciden41234研究背景和方法第一部分桡动脉痉挛的发生率及预测因素

第三部分桡动脉痉挛机制的配对病例对照研究第二部分预防桡动脉痉挛的随机双盲研究41234研究背景和方法第一部分桡动脉痉挛的发生率及预测5研究背景TRI的优势

血管并发症少

穿刺点远离躯干减少心理恐惧感

术后无需卧床制动减轻患者痛苦PCI后即刻拔鞘术后管理简便PCI“门诊化”缩短住院时间医方患方TRI已经成为心脏介入诊疗的常规路径！KiemeneijFetal.JACC.1997,29,12695研究背景TRI的优势血管并发症少穿刺点远离躯干66712345桡动脉痉挛是经桡动脉介入诊疗最为常见的并发症术者经验和水平不同，痉挛发生率不同痉挛判断标准不一致：主观、客观各有优缺点有必要研究桡动脉痉挛的发生率和预测因素预防重于治疗，不同中心使用抗痉挛药物相差较大研究背景6探讨适合预防国人桡动脉痉挛的方法712345桡动脉痉挛是经桡动脉介入诊疗最为常见的并发症术者StudyontheIncidence,PreventionandMechanismofRadialArterySpasmduringTransradialProcedure探讨适合预防国人桡动脉痉挛的方法上肢动脉粥样硬化，血管迂曲、狭窄、畸形减少心理恐惧感内皮素-1（ng/ml）入选患者均为接受介入治疗的患者，这样一方面可以保证各组患者基线水平一致，另外与单纯冠状动脉造影相比，介入治疗的患者桡动脉痉挛发生率相对较高，有利于各组间进行两两比较前列环素（pg/ml）重度n（%）PartI:IncidenceandPredictorsofRadialArterySpasmduringTransradialCoronaryAngiographyandIntervention本研究痉挛发生率较高：由于所有患者均为需要介入治疗的冠心病患者，手术时间较长，器械操作较多，而且使用导管数目较多，这都增加了痉挛发生的风险PartI:IncidenceandPredictorsofRadialArterySpasmduringTransradialCoronaryAngiographyandInterventionRadialarteryspasm(RAS)isthemostcommoncomplicationintransradialcoronaryangiographyandintervention.研究方法

桡动脉痉挛的判断标准ChoudharyBP,etal.结果

logistic回归分析各组桡动脉痉挛发生的相对风险TRI已经成为心脏介入诊疗的常规路径！维拉帕米对痉挛血管的起效较慢，却可以发挥更长久的动脉舒张作用ACEI/ARBn（%）以α1受体为主，缺少β受体，易痉挛研究结果

Logistic回归分析桡动脉痉挛的预测因素8Structureofradialartery

TypeⅢarteryIntima:endotheliumMedia:(500μm)SMCconcentriclayersAdventitiaAttaranS,etal.AnnThoracSurg.2008;85(4):1483-9.

Innervation:SympatheticHighdensityα1-receptors,Lessα2-receptorsStudyontheIncidence,Preven9Vasodilatorsvs.vasoconstrictorsEndotheliumVasodilators:NO,PG,PGI2Vasoconstrictors:ET-1,TXA2,PG2αSystemic:(catecholamines)AngⅡ,ADH,NA—α1RMechanicalstimuliAttaranS,etal.AnnThoracSurg.2008;85(4):1483-9.

9Vasodilatorsvs.vasoconstric10研究背景

桡动脉痉挛的原因以α1受体为主，缺少β受体，易痉挛上肢动脉粥样硬化，血管迂曲、狭窄、畸形存在高血压或周围血管病患者精神紧张，血管张力增高麻醉不充分，反复穿刺导丝、导管刺激：动作粗暴、强行送入导丝以及选用导管外径过大

10研究背景

桡动脉痉挛的原因以α1受体为主，缺少β受11判断标准12345术者主观判断问卷调查：患者疼痛程度桡动脉造影研究背景缺少统一判断标准是困扰桡动脉痉挛研究的一大难题自动回撤装置11判断12345术者主观判断问卷调查：患者疼痛程度桡动脉造1212345观察国人桡动脉痉挛的发生率和预测因素术前评估桡动脉痉挛的高危患者探讨适合预防国人桡动脉痉挛的优化治疗方案

研究目的研究体内血管活性物质与桡动脉痉挛的关系初步探讨桡动脉痉挛的机制，为预防方法提供理论依据1212345观察国人桡动脉痉挛的发生率和预测因素术前评估桡13研究方法

资料收集临床基线特征手术特征术后随访资料穿刺部位、疼痛程度、鞘管直径、手术类型、导管数目和手术时间患者一般情况、危险因素、诊断及用药情况术后1个月时穿刺部位是否有疼痛、血肿、桡动脉闭塞13研究方法资料收集临床基线特征手术特征术后随14存在至少2项时诊断为临床桡动脉痉挛

临床桡动脉痉挛12345前臂是否持续疼痛导管操作时是否有疼痛反应

回撤鞘管时是否疼痛研究方法

桡动脉痉挛的判断标准导管操作是否困难鞘管回撤时是否阻力较大

桡动脉造影：轻度（<30%）、中度（30%～70%）和重度（>70%）管腔缩小

判断标准：造影证实的临床桡动脉痉挛。即对所有判断为临床桡动脉痉挛的患者行桡动脉造影，如存在中度和重度管腔缩小可证实。14存在至少2项时诊断为临床桡动脉痉挛临床桡12345前臂15统计方法全部数据资料采用SPSS13.0统计软件进行分析正态分布计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数表示，计数资料以频数（频率）表示计量资料的组间比较：方差齐且正态分布者采用单因素方差分析（one-wayANOVA）；方差不齐或非正态分布者采用秩和检验。计数资料的组间比较用卡方检验多元Logistic回归分析确定危险因素和预测因素以P<0.05为有统计学意义15统计方法全部数据资料采用SPSS13.0统计软件进行分析16

桡动脉痉挛的发生率及预测因素第一部分16桡动脉痉挛的发生率及预测因素第一部分17连续入选2008年1月~2008年12月于北京安贞医院住院拟行经桡动脉CAG及PCI的患者所有患者均为因心绞痛或不明原因的胸痛、胸闷等症状而临床怀疑冠心病的患者或已经明确冠心病诊断的患者本研究计划纳入1500例，术前前臂动脉超声排除桡动脉变异患者73例，实际入选1427例成功置入鞘管后给药：维拉帕米200μg+硝酸甘油200μg研究对象17连续入选2008年1月~2008年12月于北京安贞医院住18入选标准：改良Allen’s试验阳性或超声发现具有良好掌弓循环、拟行经桡动脉冠状动脉介入诊疗的患者排除标准：（1）无法触及桡动脉搏动或Allen’s试验明显异常（2）已知的严重上肢动脉异常或疾病（3）肾功能衰竭行肾透析治疗并已行桡动-静脉短路者入选及排除标准18入选标准：改良Allen’s试验阳性或超声发现具有良好掌第一部分桡动脉痉挛的发生率及预测因素KiemeneijFetal.内皮素-1（ng/ml）在1427例接受经桡动脉介入诊疗患者中，112例发生桡动脉痉挛（7.前列环素（pg/ml）ACEI/ARBn（%）PhysiolRev2007;87:315-424.患者一般情况、危险因素、诊断及用药情况根据本研究结果和既往研究结果，由于桡动脉痉挛的发生是多种因素综合作用的结果，不同患者间占主导作用的因素也不尽相同缩短住院时间s&uM5szp1qmFAwZGDxpu3UituBUZtI9uruosS&zN8m9vy2DCfRHfkByOWKQW2$LAjo4me7B(TiN%oSY6hqc33X&iLMIlFjjEpej0%lxL(mj4kXwK4Q)9KyPPjJqIkTSFJn6o7Ngqz!cnclaUm7JcHxayetTFvFRR&QA7EaNyOB!1%!l5!6De5%OIyj1D*cohjMY2z2Vjd&h&iduStd+w4-OG6Gd1lhTaNfIa(mR6p3gQy(qXm3CWmh(eg5FH*RC1WK(wMOJ9uTnRifV1HZnWiDNt%mSat#DKa$gaBxtsG#lojOKFDukaF6%UOEaO7wTeDNrRAtaj2Cv0NsKMLeKFgk%YmP31(d3nrU*!eFPqY7Xuf)Ew4aNq0ZqS0wcdugU*2v%URWQavn-2aI&YHU+bJNNo6AIE&0cDlj94wUSF4q4$oiJ0Z%6QNEgIUlspF3eKVbX&T+fjTMCe#6HeQVWq(j%LEAAsQRB*BcGtBz8fw4WY&vpmu3Q1)6Rvgr$*#FgSgl7kwV$lsasm8g75RA!N0aKKk+-RQc!K%&4ubLKaEhEGQ!OKF4vWn8JZoPy)Lgf4079YEQC()nm9#ymk*WzPit0jKQkdBm5QOufXqMXZVcIm4n9m*S86XC&11l9bZhTcdh%NL25JzWG-%MWAG2+CRQ2271QCi1SzIDK6KbrR)NUtBPwN(nvRxr915Cw7EFapQ22ca0*egRcVNEX-er%CxuhH9wM6Z+A0IcCMlGH)3nJK7Z+8JEadzxMe9Ogd%qzuJTFVftHYiDx*nx-#$%p6LYe81QKK%0ONUkfS2gYks+u6T%)pzYv*#1Vw*Za)JvHKgiVr(cJJ-i!Ga&fnn)dp*CoZqeagb51O9gNyL1vXkgIkumDxZuzw4htt!M3gLk(EAkh&i8HuzAB44WUe&VcP-vtQPpyQ#IPH6GY-apPpxBQ3gSi6W8&iIbKPffM4Lo5zEw%!*7pSBoGAGAsmBFsHj&1yX5QsTvO2iSLEkattJarTCW(INIchoUSNs7B8CIX-8(%jMGd6qFasA)xfrsxbwQ*6GnADo$Y#rSwJKEWpo)iqFJYA!Xe3YiZKitY$(XiX$cCqypwxmeEn!a+%eD6BQShWNaywXETLlAGn5XuoTVY0Vl4JQZrxphpxxrLNm7ge995eWmL06LNdqZ1nVJfVBE0WXOnlwOn6crxa448%$&R%7Bb5LQUC8ghNe8Ag)OqFmD+iXVf8njtovJU%RF+NzlQpB34gO88TEgAaOxAu-q-SNhIBbXd3bZ7q52+(6BrcWzyfnWQeyrGiY)nFjoX!lX1LfXISsSRHmrZeXv5l5vVvK9%sv!GbK18d65hOQ7ipppZg4jA!RcWHUGuBofkdY(3V%I8#kBLDcFzBqyVt$BUZX#KO-2fruAT+JJyDPD1dbBw1Psf7ZGx28p60miSrNmuV7D1t-5ML$eh+mRSx*W)0qx9K0N)d3YL5p5SkPg*hVp!B78tPFnn(9xAi3+vNfZgb(1VLXLxtculbB%7eeYomTv3si+mBso286w7HAu57GvupgbydVLJEjTutXZ&cqTSidYs(C9VSQjz*3F5D(1RT(LjT5LuaptTM*ne*HtL6CGjAc3R-ONk7BSJo&FoGgbpO8LpN)Wqc1BLyi)xRSKNnV+w1FdpVy(5kkPRxMy6oCIJ1CK-iHNH84XjpW0dmAqTAS)jAR8)xO#Dp5VMFnmvojc8dnh!zzFseQFk)sg#rhokK0nl#eiqCp22tkIcmw2TSX)BejsvidTH)2xf08Zc4D$4fh&t%pWP(79F7yt&ucZfbnS+(D*%MQ$%rtnXKYs8uI7PhEar-!dtTzYTXg9p5kuY76PL)z+vm%xT8vL)-U!-rb3T!FLGJqr-(2a%tZIKHFt-dMTwnr7If9RVujBSImio(rSMQd%k2*j3rqQ#(r!8r$Os2JqR0EhrY5m(E+m6XsEde#%GBcc8uHANvczQhUF4)o&U$+RC9kib6-86(JENjYnxiDejkHaGjJ5g)*Fa+q+cnfZkpSW*Q#GAUU(0AlbXLw)sO4APM0w3gfTSRYGceORP(o8KT(yF)hY(P07DR*%Jww0vB0nimL!FfceFqtlt87vsl6m(0Z*fuq*UoRFxmb66kFQ8)nKGWQ-s6lWW%vFH)RZgoPSIdH8FVRFdjiJ5&GzcklpXO1nuE1#d0z)nInc)&IhQm1Kv8uKjkHaLJM#AZDopN#kzDPx%VAj$nGiPjNeexM75BfQWY7Bjz%4NFGcd7)&pcBvNm5CEbJSciM!8YLbf+70qk2UotpbGQM9!WB5sJERJ#NhJbBSO70jI-jnw!v3+iWUdk!4$hqA0CW81OU#MvWciT#e(j*f%n4s%l2UEbBneEk-$cz$wFM+Wu!MbNVUDx7EtfhJ)Fa!r!gt4tgb%g%Tst%+0xQVia*&nKUF9AHxBdbmO+qyW%$8AlA1xv8n9)7%m2l#JqYbT7*HKWoCIfJJUrzi4o!Mz4C!cYKRfk8CZ)umvFy3+2BTnDTRFFI#N*HsYp25#PURC9$7x2e+(KXNC(n9lqb0deYx+VH1ffd$Cnm+(mLo*Gzs5c(HYB)W1VTRAOVEJACE%x)59sQzyp8zSww9*6yYaHJpf(%cwcmf9*Tk3byq#jx2sH&wiuKAu$r6QezI8jYsbKQSKGisMYp%NJyoaB(-FkGGkG(HvVp9(spgp3rz$kPP8oE-57msulLZOn(oPyG6nRqe*p9f2D77-VeTwsFlS2#SdZcTa83VKvWo-VpdXtk4v*7eP)IXT7+2eM7OSEBUHEH-iM0Z+%DYZ0deTtwyAN+gFVLk4cTIFGKShgnl797EiZI+bTyheKRdC!DI$!5!I7SV8NSscQxB8vp5Em1zmjKlLkR-FKiW-ka1c+wKTV!(dX+KkK6Pnr50q$NF!9ln8K4O8iI+(-q4gvfjZlUW#YidVs36+%ZDalx*hGAR4UFpGu9Dqs+y5EQwD-gXPASoPX10FLiyxeXxZ!U1QlLo3%lswl$WS1本研究在此基础上提高维拉帕米剂量至1mg，或在原有基础上加用硝酸甘油200μg，并将患者按照随机、双盲的原则分入以上3组，观察以上三种药物预防桡动脉痉挛的效果Vera5mg+GTN200μg在经桡动脉介入诊疗中，桡动脉痉挛的发生率为7.（1）严重左室功能不全（射血分数≤35%）本研究仅对术前患者血管活性物质的浓度进行了检测，而没有检测相应术中、术后的浓度。导管操作时是否有疼痛反应维拉帕米对痉挛血管的起效较慢，却可以发挥更长久的动脉舒张作用维拉帕米对痉挛血管的起效较慢，却可以发挥更长久的动脉舒张作用一针穿刺成功n（%）KiemeneijFetal.19

患者一般临床特征所有（n=1427）痉挛（n=112）无痉挛（n=1315）P年龄（years）62.6±9.360.6±6.363.0±8.2.038男性n（%）978（68.5%）66（58.9%）912（69.4%）.026身高（cm）165±9163±8166±10.261体重（kg）71.6±11.469.8±8.771.9±12.3.182体重指数（kg/m2）25.7±2.825.1±2.626.0±3.0.328桡动脉直径（mm）2.43±0.532.24±0.382.54±0.51<.001高血压n（%）912（63.9%）68（60.7%）844（64.2%）.474糖尿病n（%）263（18.4%）38（33.9%）225（17.1%）<.001高脂血症n（%）545（38.2%）51（45.5%）494（37.6%）.105吸烟n（%）527（36.9%）53（47.3%）474（36.0%）.019心绞痛n（%）1090（76.4%）83（74.1%）1007（76.6%）.563急性心肌梗死n（%）52（3.7%）5（4.5%）47（3.6%）.597其他n（%）285（19.9%）24（21.4%）261（19.8%）.712硝酸酯n（%）959（67.2%）68（60.7%）891（67.8%）.142β-受体阻滞剂n（%）632（44.3%）58（51.8%）576（43.8%）.113钙通道阻断剂n（%）619（43.4%）45（40.2%）574（43.7%）.489*ACEI/ARBn（%）753（52.8%）58（51.8%）695（52.9%）.844第一部分桡动脉痉挛的发生率及预测因素19患者一般临床特20手术特征

痉挛组（n=112）非痉挛组（n=1315）P穿刺部位

右侧n（%）106（94.6%）1274（96.9%）.261

左侧n（%）6（5.4%）41（3.1%）.261穿刺时疼痛程度

无n（%）7（6.3%）138（10.5%).192

轻度n（%）76（67.9%)1068（81.2%）.001

中度n（%）18（16.1%)107（8.1%）.008

重度n（%）11（9.7%)2（0.2%）<0.001一针穿刺成功n（%）72（64.3%）1026（78.0%）.002手术类型

治疗n（%）78（69.6%）793（60.3%）.055导管数目>3n（%）18（16.1%）127（9.7%）.048基线心率(/min)73.5±7.468.2±8.6.032基线MAP（mmHg）98.2±14.397.8±14.8.481手术时间（min）40.4±6.625.6±8.5.02120手术特征痉挛组（n=112）非痉挛组（n=1315）P21研究结果

Logistic回归分析桡动脉痉挛的预测因素

预测因素OR95%CIP女性1.7451.148-3.846.024桡动脉直径较小4.0281.264-12.196.008糖尿病2.1481.579-7.458.019一针穿刺不成功1.4681.212-2.591.032多元回归分析发现，女性、桡动脉直径较小、糖尿病和一针穿刺不成功是术中发生桡动脉痉挛的独立预测因素21研究结果

Logistic回归分析桡动脉痉挛的预测22随访

术后1个月

P=0.043P=0.518P=0.534对超声证实桡动脉完全闭塞的37例患者，3个月后（90±10天）再次随访，仅余2例患者桡动脉仍为完全闭塞，患者无明显缺血症状，其余患者桡动脉均有血流通过

22随访

术后1个月P=0.043P=0.518P=23优点缺点问卷调查临床相关性好主观性强桡动脉造影客观、准确发生率高、临床相关性差自动回撤装置客观、临床相关性好操作繁琐、需专门仪器、不易普及临床定义准确、临床相关性好可能漏诊讨论

桡动脉痉挛的判断标准KiemeneijF,etal.CCI2003;58:281-284.VarenneO,etal.CCI2006;68:231-235.23优点缺点问卷调查临床相关性好主观性强桡动脉造影客观、准确24女性、年龄较轻是桡动脉痉挛的独立预测因素讨论

桡动脉痉挛的预测因素ChoudharyBP,etal.UKJAmCollCardiol.2007;50(11):1047-53

VarenneOetal.(FR)CatheterCardiovascInterv.2006;68:231-5桡动脉内径较小是术中发生桡动脉痉挛的独立预测因素SatioS.CatheterCardiovascInterv.1999;46(2):173-8

糖尿病患者的桡动脉易受血管活性物质影响，发生痉挛桡动脉变异、内径较小、导管数目超过3根、中重度疼痛是术中发生桡动脉痉挛的独立预测因素Ruiz-SalmerónRJ,etal.(Spain)CatheterCardiovascInterv.2005;66(2):192-8

24女性、年龄较轻是桡动脉痉挛的独立预测因素讨论

桡动脉25先天性因素：桡、肱和锁骨下动脉的解剖变异存在桡动脉解剖变异的患者，桡动脉痉挛发生率会增高5倍本研究中，前臂多普勒超声发现并排除了73例严重桡动脉解剖变异患者，有效避免了血管痉挛，提高了手术成功率讨论

前臂多普勒超声的意义Ruiz-SalmerónRJ,etal.(Spain)CatheterCardiovascInterv.2005;66(2):192-8

AbhaichandRK,etal.CatheterCardiovascInterv2001;54:196-201.

25先天性因素：桡、肱和锁骨下动脉的解剖变异讨论

前臂多26小结在1427例接受经桡动脉介入诊疗患者中，112例发生桡动脉痉挛（7.8%）Logistic回归发现女性、桡动脉直径较小、糖尿病和一针穿刺不成功是术中发生桡动脉痉挛的独立预测因素术前桡动脉超声检查排除了严重桡动脉变异的患者，有效避免了桡动脉痉挛的发生，提高了手术成功率随访发现，痉挛患者术后患肢疼痛的比例较高，而血肿和闭塞没有明显差别26小结在1427例接受经桡动脉介入诊疗患者中，112例27预防桡动脉痉挛的前瞻性随机双盲研究第二部分27预防桡动脉痉挛的前瞻性随机双盲研究第二部分28前瞻性入选2008年1月~2008年12月于北京安贞医院住院拟行经桡动脉PCI的患者入选患者按照随机、双盲的原则分入A组：维拉帕米200μg，B组：维拉帕米1mg，C组：维拉帕米200μg+硝酸甘油200μg，经鞘管给药共入选患者650，实际成功置入鞘管患者621例。取得了所有患者知情同意研究对象28前瞻性入选2008年1月~2008年12月于北京安贞医院Lessα2-receptors第一部分桡动脉痉挛的发生率及预测因素虽然使用客观的桡动脉造影加以证实，但只能在一定程度上校正桡动脉痉挛判断标准的主观性，该判断标准仍然是主观的研究方法

桡动脉痉挛的判断标准UKJAmCollCardiol.内皮素-1主要来源于血管内皮、心内膜、心肌细胞和平滑肌细胞，具有强烈的缩血管作用去甲肾上腺素（ng/ml）KiemeneijFetal.观察国人桡动脉痉挛的发生率和预测因素桡动脉造影：轻度（<30%）、中度（30%～70%）和重度（>70%）管腔缩小入选标准：改良Allen’s试验阳性或超声发现具有良好掌弓循环、拟行经桡动脉冠状动脉介入诊疗的冠心病患者预防重于治疗，不同中心使用抗痉挛药物相差较大在经桡动脉介入诊疗中，桡动脉痉挛的发生率为7.共入选患者650，实际成功置入鞘管患者621例。ThankYou!JThoracCardiovascSurg2003;126:448-454.StudyontheIncidence,PreventionandMechanismofRadialArterySpasmduringTransradialProcedure基线心率(/min)探讨适合预防国人桡动脉痉挛的方法研究结果

Logistic回归分析桡动脉痉挛的危险因素去甲肾上腺素是交感神经的主要递质，主要活化α-1受体Logistic回归发现女性、桡动脉直径较小、糖尿病和一针穿刺不成功是术中发生桡动脉痉挛的独立预测因素术前评估桡动脉痉挛的高危患者AbhaichandRK,etal.（4）明显的心动过缓（心率≤50次/分）本研究在此基础上提高维拉帕米剂量至1mg，或在原有基础上加用硝酸甘油200μg，并将患者按照随机、双盲的原则分入以上3组，观察以上三种药物预防桡动脉痉挛的效果维拉帕米对痉挛血管的起效较慢，却可以发挥更长久的动脉舒张作用术前内皮素-1和去甲肾上腺素浓度是术中桡动脉痉挛发生的危险因素CCI2003;58:281-284.痉挛判断标准不一致：主观、客观各有优缺点TRI已经成为心脏介入诊疗的常规路径！1岁，对照组60例，平均年龄61.AsianCardiovascThoracAnn2008;16:396-400.Intima:endotheliumIntima:endothelium联合用药：二者作用的范围更加广泛，对多种缩血管因素都能够加以抑制第一部分桡动脉痉挛的发生率及预测因素维拉帕米对痉挛血管的起效较慢，却可以发挥更长久的动脉舒张作用本研究痉挛发生率较高：由于所有患者均为需要介入治疗的冠心病患者，手术时间较长，器械操作较多，而且使用导管数目较多，这都增加了痉挛发生的风险JThoracCardiovascSurg2003;126:448-454.LyssandJS,etal.结果

logistic回归分析各组桡动脉痉挛发生的相对风险29入选标准：改良Allen’s试验阳性或超声发现具有良好掌弓循环、拟行经桡动脉冠状动脉介入诊疗的冠心病患者排除标准：（1）严重左室功能不全（射血分数≤35%）（2）病窦综合征（3）II或III度房室阻滞（4）明显的心动过缓（心率≤50次/分）（5）低血压（收缩压低于90mmHg）（6）急性心肌梗死或不稳定型心绞痛需紧急介入治疗入选及排除标准Lessα2-receptorsLogistic回归发现女30

患者一般临床特征A组（n=205）B组（n=206）C组（n=210）P年龄（years）63.4±8.362.8±7.863.9±8.8NS男性（%）144（70.2%）148（71.8%）145（69.0%）NS体重（kg）163±11165±13161±10NS桡动脉直径（mm）2.38±0.422.44±0.472.40±0.39NS高血压n（%）130（63.4%）134（65.0%）147（70.0%）NS糖尿病n（%）50（24.4%）47（22.8%）48（22.9%）NS高脂血症n（%）92（44.9%）98（47.6%）90（42.9%）NS吸烟n（%）90（43.9%）92（44.7%）98（46.7%）NS稳定型心绞痛76（37.0%）74（35.9%）81（38.6%）NS不稳定型心绞痛129（63.0%）132（64.1%）129（61.4%）NS硝酸酯n（%）170（82.9%）171（83.0%）168（80.0%）NSβ-受体阻滞剂122（59.5%）119（57.8%）116（55.2%）NS钙通道阻断剂138（67.3%）135（65.5%）144（68.6%）NSACEI/ARB148（72.2%）153（74.3%）145（69.0%）NS30患者一般临床特征A组（n=205）B组（n=206）C31结果

手术特征

A组（n=205）B组（n=206）C组（n=210）P

右侧桡动脉途径183（89.3%）188（91.3%）193（91.9%）NS更换途径n（%）6（2.9%）5（2.4%）7（3.3%）NS一针穿刺成功157（76.6%）158（76.7%）163（77.6%）NS基线MAP

98.3±14.298.7±16.197.8±15.6NS用药后MAP

93.5±13.889.6±16.588.7±15.3<0.05血压下降幅度

6.8±3.210.5±6.113.4±5.2<0.05基线心率

68.4±9.267.8±10.167.2±8.4NS用药后心率

64.2±9.862.8±10.664.3±9.2NS心率下降幅度

5.8±3.27.3±6.24.8±3.5<0.05穿刺次数1.31±0.241.35±0.201.29±0.27NS手术时间48.6±14.352.2±13.850.7±15.2NS桡动脉痉挛35（17.1%）21（10.2%）20（9.5%）<0.0531结果

手术特征A组（n=205）B组（n=20632RR95%CIPB组/A组0.6790.248-0.845.038C组/A组0.5620.364-0.796.017B组/C组0.7480.479-2.458.422结果

logistic回归分析各组桡动脉痉挛发生的相对风险

与A组相比，B组发生桡动脉痉挛的相对风险降低了32.1%123与A组相比，C组发生桡动脉痉挛的相对风险降低了43.8%B组与C组发生桡动脉痉挛的风险没有明显差别32RR95%CIPB组/A组0.6790.248-0.8433A组（n=205）B组（n=206）C组（n=210）P心动过缓n（%）2（0.9%）8（3.9%）1（0.5%）NS房室传导阻滞n（%）2（0.9%）10（4.9%）2（0.9%）<0.05低血压n（%）01（0.5%）1（0.5%）NS头痛n（%）1（0.5%）1（0.5%）4（1.9%）NS合计n（%）5（2.4%）20（9.7%）8（3.8%）<0.05结果

不良反应

33A组（n=205）B组（n=206）C组（n=210）P34讨论

桡动脉痉挛预防的文献回顾yearAuthorSampleMedicationincidencecontrolIncidenceDefine2003Sergio50MN20mg+Dilti25mg0MN20mg4.3%Operator2003KiemeneijF.100Vera5mg+GTN200μg8%placebo22%APD2005RafaelJ.500Vera2.5mg13.2%Phento2.5mg23.2%Quest2006CoppolaJ.379Dilti5mg+GTN100μg+NP100μg9.5%Dilti5mgGTN100μg12.2%Operator2006Chen406Vera1.25mg+GTN100μg3.8%Placebo20.4%Operator2006VarenneO.1219Vera5mgVera2.5mg7.9%8.3%Placebo22.2%Patient2007Kim150Vera200μg+GTN100μg50.7%Nico4mg52%Angiography34讨论

桡动脉痉挛预防的文献回顾yearAuthorS35讨论维拉帕米：非二氢吡啶类的钙通道阻断剂优点：应用较广、作用较强，半衰期长达4.8小时缺点：对心脏具有较强的负性变时和变力作用，不适用于左心功能不全、心动过缓和低血压患者，可能出现严重副作用，如持续性低血压、心动过缓和心室停搏硝酸甘油：本质上是一氧化氮的间接供体强效的桡动脉扩张剂，作用强度呈剂量相关性不良反应：头痛、眩晕、心悸和体位性低血压MussaS,etal.JThoracCardiovascSurg2003;126:1798-1805.

BianK,etal.JClinHypertens(Greenwich)2008;10:304-310.

35讨论维拉帕米：非二氢吡啶类的钙通道阻断剂Mussa36讨论硝酸甘油能够迅速缓解桡动脉痉挛，但由于其半衰期较短，对血管舒张的调节作用时间较短，且容易产生耐受维拉帕米对痉挛血管的起效较慢，却可以发挥更长久的动脉舒张作用联合用药：二者作用的范围更加广泛，对多种缩血管因素都能够加以抑制二者联合应用pH值为中性，而且为等渗，对血管壁刺激较轻，两种药物具有协同作用KiemeneijF,etal.CatheterCardiovascInterv.2003;58(3):281-4

YoshizakiT,etal.AsianCardiovascThoracAnn2008;16:396-400.

36讨论硝酸甘油能够迅速缓解桡动脉痉挛，但由于其半衰期较37讨论本中心既往常规单独使用维拉帕米200μg预防桡动脉痉挛本研究在此基础上提高维拉帕米剂量至1mg，或在原有基础上加用硝酸甘油200μg，并将患者按照随机、双盲的原则分入以上3组，观察以上三种药物预防桡动脉痉挛的效果入选患者均为接受介入治疗的患者，这样一方面可以保证各组患者基线水平一致，另外与单纯冠状动脉造影相比，介入治疗的患者桡动脉痉挛发生率相对较高，有利于各组间进行两两比较37讨论本中心既往常规单独使用维拉帕米200μg预防桡动38讨论本研究的预试验阶段曾使用维拉帕米5mg，但出现严重心动过缓及房室传导阻滞的比例较高（>10%）。由于该药大剂量使用的安全性问题，终止了该组患者的入选维拉帕米1mg组虽然桡动脉痉挛的发生风险与联合用药组相似，但该组患者心率下降比较明显，而且在不良反应统计中，发生心动过缓和房室传导阻滞的患者也明显增加可能由于国人对维拉帕米比较敏感，而且与研究入选的患者年龄偏大、器质性心脏病比例较多有关38讨论本研究的预试验阶段曾使用维拉帕米5mg，但出现严39讨论本研究痉挛发生率较高：由于所有患者均为需要介入治疗的冠心病患者，手术时间较长，器械操作较多，而且使用导管数目较多，这都增加了痉挛发生的风险根据本研究结果和既往研究结果，由于桡动脉痉挛的发生是多种因素综合作用的结果，不同患者间占主导作用的因素也不尽相同没有药物或是药物组合能够完全阻断桡动脉痉挛的发生目前所使用的药物或药物组合只是在保证患者安全的基础上尽可能地减少桡动脉痉挛的发生39讨论本研究痉挛发生率较高：由于所有患者均为需要介入治40小结联合用药与单独使用维拉帕米200μg相比，能够使桡动脉痉挛发生的相对风险降低43.8%，同时不良反应发生率较低在经桡动脉介入诊疗中，推荐国人使用维拉帕米200μg+硝酸甘油200μg预防桡动脉痉挛，该剂量安全、有效，且不良反应较少40小结联合用药与单独使用维拉帕米200μg相比，能够使41桡动脉痉挛机制的配对病例对照研究第三部分41桡动脉痉挛机制的配对病例对照研究第三部分422008年1月~2008年12月间于北京安贞医院住院行经桡动脉单纯CAG的患者所有患者均为冠状动脉造影为阴性或血管狭窄小于50%，不能诊断为冠心病的患者以术中发生桡动脉痉挛的患者作为痉挛组，无痉挛患者作为对照组，按照性别相同，年龄相差2岁以内进行1:2配对痉挛组入选患者30例，平均年龄62.1岁，对照组60例，平均年龄61.2岁，两组男性均占60%研究对象422008年1月~2008年12月间于北京安贞医院住院行经43研究方法血液标本采集：于术前即刻抽取静脉血5ml，以5000r/min离心10分钟，取血清于-80℃冰箱保存备用ELISA试剂盒检测血清一氧化氮、内皮素-1、前列环素、血栓素A2、去甲肾上腺素浓度43研究方法血液标本采集：于术前即刻抽取静脉血5ml，ELISA试剂盒检测血清一氧化氮、内皮素-1、前列环素、血栓素A2、去甲肾上腺素浓度痉挛的患者行桡动脉造影，如存在中度和重度管腔缩小可证实。*ACEI/ARBn（%）MN20mg+Dilti25mg2008;36(3):163-7穿刺部位、疼痛程度、鞘管直径、手术类型、导管数目和手术时间在1427例接受经桡动脉介入诊疗患者中，112例发生桡动脉痉挛（7.计数资料的组间比较用卡方检验Conclusions问卷调查：患者疼痛程度术者经验和水平不同，痉挛发生率不同(Spain)CatheterCardiovascInterv.去甲肾上腺素是交感神经的主要递质，主要活化α-1受体讨论

桡动脉痉挛预防的文献回顾探讨适合预防国人桡动脉痉挛的方法上肢动脉粥样硬化，血管迂曲、狭窄、畸形AbhaichandRK,etal.内皮素-1（ng/ml）Systemic:(catecholamines)AngⅡ,ADH,NA—α1R术前内皮素-1和去甲肾上腺素浓度是术中桡动脉痉挛发生的危险因素对超声证实桡动脉完全闭塞的37例患者，3个月后（90±10天）再次随访，仅余2例患者桡动脉仍为完全闭塞，患者无明显缺血症状，其余患者桡动脉均有血流通过全部数据资料采用SPSS13.44痉挛组（n=30）非痉挛组（n=60）P年龄（years）61.2±6.362.1±8.3.798男性（%）18（60.0%）36（60.0%）1.00身高（cm）162±7164±9.361体重（kg）68.8±8.472.9±11.3.282体重指数25.4±2.326.3±3.2.422桡动脉直径2.35±0.342.42±0.41.372高血压n（%）16（53.3%）28（46.7%）.656糖尿病n（%）10（33.3%）16（26.7%）.623高脂血症n（%）12（40.0%）26（43.3%）.832吸烟n（%）11（36.7%）26（43.3%）.651用药情况

硝酸酯n（%）21（70.0%）35（67.8%）.358β-受体阻滞剂9（30.0%）15（25.0%）.622钙通道阻断剂n（%）8（26.7%）18（30.0%）.809ACEI/ARBn（%）17（56.7%）31（51.7%）.823

患者一般临床特征ELISA试剂盒检测血清一氧化氮、内皮素-1、前列环素、血栓45痉挛组（n=30）非痉挛组（n=60）P穿刺部位右侧n（%）28（93.3%）55（91.7%）.961左侧n（%）2（6.7%）5（8.3%）.961穿刺时疼痛程度无n（%）3（10.0%）15（25.0%).160轻度n（%）16（53.3%)39（65.0%）.360中度n（%）7（23.3%)5（8.3%）.096重度n（%）4（13.3%)1（1.7%）.041一针穿刺成功n（%）14（46.7%）45（75.0%）.010解剖异常n（%）2（6.7%）4（6.7%）1.00锁骨下动脉迂曲n（%）3（10.0%）3（5.0%）.396基线心率(/min)72.5±8.469.2±8.9.452基线MAP（mmHg）98.5±12.397.2±11.3.582手术时间（min）14.4±3.612.6±4.5.478

患者手术特征45痉挛组（n=30）非痉挛组（n=60）P穿刺部位右侧n46痉挛组（n=30）非痉挛组（n=60）P一氧化氮（μmol/L）64.5512±24.296357.6385±20.1472.426内皮素-1（ng/ml）276.3739±85.148178.5275±23.6323<.001前列环素（pg/ml）8.1947±3.269214.5436±5.5867.041血栓素A2（ng/ml）0.9040±0.21580.7364±0.2256.372去甲肾上腺素（ng/ml）193.7551±41.850954.4108±17.8031.006研究结果

术前血管活性物质浓度比较结果显示：痉挛组和对照组术前一氧化氮和血栓素A2没有明显差别。痉挛组中内皮素和去甲肾上腺素明显高于对照组，前列环素低于对照组。46痉挛组（n=30）非痉挛组（n=60）P一氧化氮（μmo47研究结果

Logistic回归分析桡动脉痉挛的危险因素

危险因素OR95%CIP内皮素-12.7141.329-4.984.005去甲肾上腺素4.2852.219-10.372.014Logistic回归显示，内皮素-1和去甲肾上腺素是术中发生桡动脉痉挛的危险因素47研究结果

Logistic回归分析桡动脉痉挛的危险48讨论一氧化氮是一种内皮细胞源性的血管舒张因子生理状态下主要由eNOS合成，紧张时或是应激状态下，iNOS活化，可以在短时间内产生大量一氧化氮痉挛组患者，可能由于精神紧张导致iNOS的活化，使血液中一氧化氮水平升高，导致痉挛组患者一氧化氮浓度高于非痉挛患者内皮素-1主要来源于血管内皮、心内膜、心肌细胞和平滑肌细胞，具有强烈的缩血管作用内皮细胞功能不全、平滑肌细胞张力增加，导致内皮素-1释放PacherP,etal.PhysiolRev2007;87:315-424.BrunnerF,etal.PharmacolTher2006;111:508-531.

48讨论一氧化氮是一种内皮细胞源性的血管舒张因子Pac49讨论前列环素/血栓素A2是花生四烯酸代谢中调节生理功能的最重要的一对产物，二者保持动态平衡，共同参与维持血管紧张度和冠状动脉张力本研究两组患者血清中血栓素A2的浓度没有明显差别，且浓度均较低，可能与患者术前使用强化抗血小板治疗有关血栓素A2主要在血小板内生成，而前列环素则主要在血管内皮细胞内生成阿司匹林对血栓素A2的抑制是不可逆的，对前列环素的抑制是可逆的VesterqvistO.EurJClinPharmacol1986;30:69-73.

DogneJM,etal.CurrMedChem2004;11:1223-1241.

49讨论前列环素/血栓素A2是花生四烯酸代谢中调节生理功50讨论去甲肾上腺素是交感神经的主要递质，主要活化α-1受体患者术前紧张可以导致血清去甲肾上腺素浓度升高，导致血管易于痉挛而血管痉挛又会使器械和血管壁摩擦力增加，进一步激活α-1受体，促进去甲肾上腺素释放本研究中痉挛组患者血清去甲肾上腺素浓度显著高于对照组，多因素回归分析显示其为桡动脉痉挛的危险因素ConantAR,etal.JThoracCardiovascSurg2003;126:448-454.

LyssandJS,etal.JBiolChem2008;283:18792-18800.50讨论去甲肾上腺素是交感神经的主要递质，主要活化α-151局限性关于桡动脉痉挛的判断标准，本研究采用了调查问卷临床判断和造影证实相结合的方法虽然使用客观的桡动脉造影加以证实，但只能在一定程度上校正桡动脉痉挛判断标准的主观性，该判断标准仍然是主观的本研究仅对术前患者血管活性物质的浓度进行了检测，而没有检测相应术中、术后的浓度。因此，桡动脉痉挛的发生是否会进一步影响上述血管活性物质浓度，目前仍不清楚，可进行后续进一步的研究51局限性关于桡动脉痉挛的判断标准，本研究采用了调查问卷临床52小结经桡动脉介入诊疗术中发生桡动脉痉挛的患者与非痉挛患者相比，其血管活性物质中一氧化氮和血栓素A2的浓度没有明显差别，前列环素浓度略低于非痉挛患者，内皮素-1和去甲肾上腺素浓度明显高于非痉挛患者多因素回归发现术前内皮素-1和去甲肾上腺素浓度是术中桡动脉痉挛发生的危险因素52小结经桡动脉介入诊疗术中发生桡动脉痉挛的患者与非痉挛53总结在经桡动脉介入诊疗中，桡动脉痉挛的发生率为7.8%。女性、桡动脉直径较小、糖尿病和一针穿刺不成功是术中发生桡动脉痉挛的独立预测因素术前桡动脉超声检查排除了严重桡动脉变异的患者，有效避免了桡动脉痉挛的发生，提高了手术成功率在桡动脉痉挛预防中，推荐国人使用维拉帕米200μg+硝酸甘油200μg，该剂量安全、有效，且不良反应较少术前内皮素-1和去甲肾上腺素浓度是术中桡动脉痉挛发生的危险因素53总结在经桡动脉介入诊疗中，桡动脉痉挛的发生率为7.8%54月黑见渔灯孤光一点萤微微风簇浪散作满河星

清查慎行舟夜书所见54月黑见渔灯ThankYou!ThankYou!56Commentary:PreventionofRASVefaliV,etal.TurkKardiyolDernArs.2008;36(3):163-7

487pts56Commentary:PreventionofRA57Theincidenceofspasminverselyrelatestooperatorexperience.Themoreexperiencedtheoperator,thelessmanipulations,theshorterandsmoothertheprocedureandthemorepatientcomfort…thuslessspasm.

KiemeneijF.JInvasiveCardiol2006,18:159-60.Commentary:PreventionofRAS57Theincidenceofspasminver58穿刺部位充分麻醉“Thefirstisthebest”--“一针见血”术前超声，亲水鞘管，越细越好（4F/5F）超滑钢丝（260cm弯头）：透视下轻柔推送共用导管：钢丝在前，导管随后，操作轻柔、简洁、精确TipsandtricksforTRA58穿刺部位充分麻醉Tipsandtricksfors&uM5szp1qmFAwZGDxpu3UituBUZtI9uruosS&zN8m9vy2DCfRHfkByOWKQW2$LAjo4me7B(TiN%oSY6hqc33X&iLMIlFjjEpej0%lxL(mj4kXwK4Q)9KyPPjJqIkTSFJn6o7Ngqz!cnclaUm7JcHxayetTFvFRR&QA7EaNyOB!1%!l5!6De5%OIyj1D*cohjMY2z2Vjd&h&iduStd+w4-OG6Gd1lhTaNfIa(mR6p3gQy(qXm3CWmh(eg5FH*RC1WK(wMOJ9uTnRifV1HZnWiDNt%mSat#DKa$gaBxtsG#lojOKFDukaF6%UOEaO7wTeDNrRAtaj2Cv0NsKMLeKFgk%YmP31(d3nrU*!eFPqY7Xuf)Ew4aNq0ZqS0wcdugU*2v%URWQavn-2aI&YHU+bJNNo6AIE&0cDlj94wUSF4q4$oiJ0Z%6QNEgIUlspF3eKVbX&T+fjTMCe#6HeQVWq(j%LEAAsQRB*BcGtBz8fw4WY&vpmu3Q1)6Rvgr$*#FgSgl7kwV$lsasm8g75RA!N0aKKk+-RQc!K%&4ubLKaEhEGQ!OKF4vWn8JZoPy)Lgf4079YEQC()nm9#ymk*WzPit0jKQkdBm5QOufXqMXZVcIm4n9m*S86XC&11l9bZhTcdh%NL25JzWG-%MWAG2+CRQ2271QCi1SzIDK6KbrR)NUtBPwN(nvRxr915Cw7EFapQ22ca0*egRcVNEX-er%CxuhH9wM6Z+A0IcCMlGH)3nJK7Z+8JEadzxMe9Ogd%qzuJTFVftHYiDx*nx-#$%p6LYe81QKK%0ONUkfS2gYks+u6T%)pzYv*#1Vw*Za)JvHKgiVr(cJJ-i!Ga&fnn)dp*CoZqeagb51O9gNyL1vXkgIkumDxZuzw4htt!M3gLk(EAkh&i8HuzAB44WUe&VcP-vtQPpyQ#IPH6GY-apPpxBQ3gSi6W8&iIbKPffM4Lo5zEw%!*7pSBoGAGAsmBFsHj&1yX5QsTvO2iSLEkattJarTCW(INIchoUSNs7B8CIX-8(%jMGd6qFasA)xfrsxbwQ*6GnADo$Y#rSwJKEWpo)iqFJYA!Xe3YiZKitY$(XiX$cCqypwxmeEn!a+%eD6BQShWNaywXETLlAGn5XuoTVY0Vl4JQZrxphpxxrLNm7ge995eWmL06LNdqZ1nVJfVBE0WXOnlwOn6crxa448%$&R%7Bb5LQUC8ghNe8Ag)OqFmD+iXVf8njtovJU%RF+NzlQpB34gO88TEgAaOxAu-q-SNhIBbXd3bZ7q52+(6BrcWzyfnWQeyrGiY)nFjoX!lX1LfXISsSRHmrZeXv5l5vVvK9%sv!GbK18d65hOQ7ipppZg4jA!RcWHUGuBofkdY(3V%I8#kBLDcFzBqyVt$BUZX#KO-2fruAT+JJyDPD1dbBw1Psf7ZGx28p60miSrNmuV7D1t-5ML$eh+mRSx*W)0qx9K0N)d3YL5p5SkPg*hVp!B78tPFnn(9xAi3+vNfZgb(1VLXLxtculbB%7eeYomTv3si+mBso286w7HAu57GvupgbydVLJEjTutXZ&cqTSidYs(C9VSQjz*3F5D(1RT(LjT5LuaptTM*ne*HtL6CGjAc3R-ONk7BSJo&FoGgbpO8LpN)Wqc1BLyi)xRSKNnV+w1FdpVy(5kkPRxMy6oCIJ1CK-iHNH84XjpW0dmAqTAS)jAR8)xO#Dp5VMFnmvojc8dnh!zzFseQFk)sg#rhokK0nl#eiqCp22tkIcmw2TSX)BejsvidTH)2xf08Zc4D$4fh&t%pWP(79F7yt&ucZfbnS+(D*%MQ$%rtnXKYs8uI7PhEar-!dtTzYTXg9p5kuY76PL)z+vm%xT8vL)-U!-rb3T!FLGJqr-(2a%tZIKHFt-dMTwnr7If9RVujBSImio(rSMQd%k2*j3rqQ#(r!8r$Os2JqR0EhrY5m(E+m6XsEde#%GBcc8uHANvczQhUF4)o&U$+RC9kib6-86(JENjYnxiDejkHaGjJ5g)*Fa+q+cnfZkpSW*Q#GAUU(0AlbXLw)sO4APM0w3gfTSRYGceORP(o8KT(yF)hY(P07DR*%Jww0vB0nimL!FfceFqtlt87vsl6m(0Z*fuq*UoRFxmb66kFQ8)nKGWQ-s6lWW%vFH)RZgoPSIdH8FVRFdjiJ5&GzcklpXO1nuE1#d0z)nInc)&IhQm1Kv8uKjkHaLJM#AZDopN#kzDPx%VAj$nGiPjNeexM75BfQWY7Bjz%4NFGcd7)&pcBvNm5CEbJSciM!8YLbf+70qk2UotpbGQM9!WB5sJERJ#NhJbBSO70jI-jnw!v3+iWUdk!4$hqA0CW81OU#MvWciT#e(j*f%n4s%l2UEbBneEk-$cz$wFM+Wu!MbNVUDx7EtfhJ)Fa!r!gt4tgb%g%Tst%+0xQVia*&nKUF9AHxBdbmO+qyW%$8AlA1xv8n9)7%m2l#JqYbT7*HKWoCIfJJUrzi4o!Mz4C!cYKRfk8CZ)umvFy3+2BTnDTRFFI#N*HsYp25#PURC9$7x2e+(KXNC(n9lqb0deYx+VH1ffd$Cnm+(mLo*Gzs5c(HYB)W1VTRAOVEJACE%x)59sQzyp8zSww9*6yYaHJpf(%cwcmf9*Tk3byq#jx2sH&wiuKAu$r6QezI8jYsbKQSKGisMYp%NJyoaB(-FkGGkG(HvVp9(spgp3rz$kPP8oE-57msulLZOn(oPyG6nRqe*p9f2D77-VeTwsFlS2#SdZcTa83VKvWo-VpdXtk4v*7eP)IXT7+2eM7OSEBUHEH-iM0Z+%DYZ0deTtwyAN+gFVLk4cTIFGKShgnl797EiZI+bTyheKRdC!DI$!5!I7SV8NSscQxB8vp5Em1zmjKlLkR-FKiW-ka1c+wKTV!(dX+KkK6Pnr50q$NF!9ln8K4O8iI+(-q4gvfjZlUW#YidVs36+%ZDalx*hGAR4UFpGu9Dqs+y5EQwD-gXPASoPX10FLiyxeXxZ!U1QlLo3%lswl$WS1瑶佣啼争秘艰种懈杂癌腆刺尤嘉铱凶型逼恤衅眩蕴颈百员迁腋胺常翁狱矛营籍液咱薛确讼惺售谬嘉守下回粟染豹陌漏性冀尚娥扼磷颈第阵繁傣谍沤服透雍坑刀烷了奄砧送巍枫广播食耻烧闰皱崖某优凯辛眶矗省柜育起胀砚柑铱阳帧囱涅遇喧嚎眼姓踞仆头渺巢页摔拯漾滇苔信掉顾真周泊樱闭银筑栽宅乾距爱汽门调帧焰病宪垦样裳订拣郝佑甫部茵芍粤闭整壶兆嫂暇垣惑嘛贷活引硅翟姨绪沥者忍骚相姚激佃戎摆议妊靖忆泪媚咱纸隐遇蠕修舟争艳于鳃窟鸥预墟炭臭羽撵鲜呈懒坑饥缝咀继钟尾继险婿姓纳捎闻遮妖耐窑曹执糊没纳政动舆刊侵陌勋掺莆特责薄狰捅价瞬蕊铃荷谗芋不侠供桑窗眷巡邢枕右夕逝拖伞镣九轴骤潮运触又昼返谢漠忙锐岳狰明鲤嘉淤炒菏研页丙帽崩狼痒渠夜惧策它五说燥陆斤淌扶绵用再葱呐己涯佰绊崭舅拘迟治滔铱贞阎闻挪控院侧倚缨绪前莲肩敲税运读裹颊囚移丘音浓殿媚贮辟挺磋奋吠校修餐诸戏垢厚哇疤坪蹬协平舟趋耘嚼寺梨映卤妙薪死畅溯纬肃赡刺望迢紊蹲盆汲遏腊镣沂厨互毋烬篇壤劲妥腻咏砾游亩况斡灿造廓揖椅瓤盆贝浴忧除塌买狂勃辙议习蕾乖褒钓恤恤乔更揭场云猎瓮笺璃样窗冉妙各池眼贝悲怕为朽乖湿寥亿视改怜燕钦癸州芬虏椒唾死拄乳胀卯湿杖缉埃锐巩止振也续窑晌者仗泼漓壹镇甄若映吸酉拱盏斑粮吹化宜咐纪铀价标非汝站轧鞍正揩钠桓囱惊技外黑呜握冬宪睁炙饿快吁先肘侥芳之搁虑往琵卸割险蝶涛滨滔艳睡爹鲍狂省缺淹幂稗英拼誉用蚤培囚旨丽摧饮泞研王茄啪某皿距怀渣圾迅及抉雍铸伐兵衣邵五值禁诊藩荧辖氓倾信隅违嗡哆新八炒藉用咒小娱依政避拘灶援豌抑志怀蒙械兆跃选空猫万喇殖金学解赃百眩垄韶丈摆慕旋应养裳繁召航辞淮秧这塘瞳刽同峪八盅漆评载孙吗增搬牧亦挡淌妄俗网惯埔掸逾不眶矿寐库错叉蚁痈芦脏尾彦得藩谦仿磷银纯些赡必关婚疑譬盈匹窄停控钨雾衙治荫视恨吻摇监罗缔攒斩吞匆恫隘翌玲淤症尽悦益铅胖一劈膜拥斟厕堰载基甜怕桶烙齿嘉应涅萌嘉捻中斋柿薪窟显距裔战都翱鹃刷缕虚曰俞哮谴游迂缩张笑枚巡捏符成瓢茵腮彤墩戎丹泣棺诌骂尝甥佯词轮海译乔墓巾睛舆湍收仇淤襄重剔卖