药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件

第二章烃化反应HydrocarbylationReaction,Alkylation

第二章烃化反应HydrocarbylationRea1教学目的1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用，有机金属化合物在C-烃化中的应用；2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重要的人名反应；3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反应机理，相转移催化烃化反应的原理。教学目的1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用，2重点1、氨及脂肪胺的N-烃化（包括Gabril反应、Delepine反应等）2、醇的O-烃化（以卤代烃、芳磺酸酯、环氧乙烷等为烃化剂）3、多元酚的选择性烃化4、醇、酚羟基的保护—成醚反应以及脱保护的方法5、芳烃的烃化∶Friedel-Crafts反应6、活泼亚甲基化合物的C-烃化反应7、相转移烃化反应：O-、N-、C-烃化重点1、氨及脂肪胺的N-烃化（包括Gabril反应、3难点1、烃化反应的反应机理、影响因素；2、相转移催化烃化反应的原理及其应用；3、选择适当的烃化剂进行选择性烃化；4、醛、酮通过烯胺进行C-烃化反应的区域选择性。难点4用烃基取代有机分子中的氢原子，均称为烃化反应。引入的烃基包括饱和的、不饱和、脂肪的、芳香的以及各种取代的烃基。被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、芳烃等。氧、氮、碳原子上的烃化反应。常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类。芳磺酸酯、醇、醚、烯烃以至甲醛、甲酸、重氮甲烷等。用烃基取代有机分子中的氢原子，均称为烃化反应。5第一节：氮原子上的烃化反应卤代烃与氨或伯、仲胺进行烃化反应是合成胺类的主要方法之一。比羟基更容易进行烃化反应。I>Br>>Cl>>F伯胺伯胺第一节：氮原子上的烃化反应卤代烃与氨或伯、仲胺进行烃化反应是6仲胺叔胺季铵盐仲胺叔胺季铵盐7一、伯胺的制备1、用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制氮上进一步烃化而主要得到伯胺。一、伯胺的制备1、用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制氮上进一82、反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等，因增加铵离子，有利于反应进行。2、反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等，因增加铵离子，有利于93、Gabriel合成法3、Gabriel合成法10伯喹伯喹114、Delepin反应卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应氯霉素中间体4、Delepin反应卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应氯125、利用三氟甲磺酸酰化苄胺得N-苄基三氟甲磺酰胺，在碱性条件下与卤代烃反应，然后用氢化钠催化消除，水解得伯胺。5、利用三氟甲磺酸酰化苄胺得N-苄基三氟甲磺酰胺，在碱性条件136、用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯胺。6、用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂反应得锂盐，再与卤代147、还原烃化醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。主要特点是没有季铵盐生成。可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙醇、锌粉、负氢化物以及甲酸等。用甲酸及其铵盐进行的还原烃化叫Leuckart反应。7、还原烃化醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮15伯胺仲胺叔胺伯胺仲胺叔胺16低级脂肪醛(C<4)与氨还原烃化得混合物：5碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化可主要得伯胺低级脂肪醛(C<4)与氨还原烃化得混合物：5碳以上的脂肪醛与17脂肪酮的立体位阻大小决定了收率高低：脂肪酮的立体位阻大小决定了收率高低：18药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件19仲胺的制备：仲胺的制备：20药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件21控制反应的投料比控制反应的投料比22叔胺的制备叔胺的制备23OrEtBrOrEtBr24几种方法？常用作甲基化几种方法？常用作甲基化25盐酸利多卡因（LidocaineHydrochloride）

盐酸利多卡因（LidocaineHydrochloride26药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件27盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪28氟哌啶醇（Haloperidol）氟哌啶醇（Haloperidol）29芳香胺的N-烃化混合物芳香胺的N-烃化混合物30芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:后二者均为非甾体抗炎药芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:后二者均为非甾体抗炎31杂环胺的N-烃化:咖啡因可可碱注意选择性抗组胺曲吡那敏黄嘌呤杂环胺的N-烃化:咖啡因可可碱注意选择性抗组胺黄嘌呤32克霉唑克霉唑33氟康唑

氟康唑34第二节

氧原子上的烃化反应一、醇的O-烃化醚1、卤代烃为烃化剂Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代烃反应生成醚的反应－－是制备混合醚的有效方法。第二节氧原子上的烃化反应一、醇的O-烃化35卤代烃的结构不同，反应可以是单分子亲核取代反应SN1，也可以是双分子取代反应SN2。通常伯卤代烃发生SN2反应烷基R相同时，活性顺序为RI>RBr>RCl(KI)卤代烃的结构不同，反应可以是单分子亲核取代反应SN1，也可以36试比较两种方法的优缺点。Why？？试比较两种方法的优缺点。Why？？37付克烃化反应溴化WilliamsonN-烃化付克烃化反应溴化WilliamsonN-烃化38改进的Williason合成改进的Williason合成39卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚的方法。卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应40由于Williamson反应是在强碱条件下进行的，故不能用叔卤代烃作为卤化剂。在中性或弱碱性条件下，也可发生单分子的亲核取代反应。V=k[RX]why？由于Williamson反应是在强碱条件下进行的，故不能用叔41?????多卤化物?????多卤化物42周效磺胺－－150h芳基－烷基混合醚周效磺胺－－150h芳基－烷基混合醚432、芳磺酸酯为烃化剂OTS是很好的离去基团2、芳磺酸酯为烃化剂OTS是很好的离去基团443、环氧乙烷为烃化剂称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代反应，碱催化属于双分子亲核取代反应。由于位阻关系，RO－进攻取代少的碳原子碱催化3、环氧乙烷为烃化剂称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代45开环方向取决于电子因素酸催化开环方向取决于电子因素酸催化46注意聚合注意聚合474、烯烃为烃化剂：醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对醇的O－烃化。只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，较易发生烃化反应。4、烯烃为烃化剂：醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对醇的48二、酚的O－烃化由于酚的酸性比醇强，反应更容易进行。烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇、有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚等。1、卤代烃二、酚的O－烃化由于酚的酸性比醇强，反应更容易进行。49酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸50盐酸普萘洛尔心得安

盐酸普萘洛尔512、硫酸酯硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。机理基本相同。常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只能用于甲基化和乙基化，范围小。2、硫酸酯硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。52盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米53没食子酸没食子酸54香兰醛香兰醛55分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基。分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只需对醇羟基进行烃化，则应563、重氮甲烷缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。羟基的酸性愈大，质子愈易发生转移，反应愈易进行。3、重氮甲烷缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。57比较酚与羧酸的酸性比较酚与羧酸的酸性584、醇酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成酚醚。伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低4、醇酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成酚醚。伯醇收率较595、烷氧膦盐伯及仲醇与三苯基膦及偶氮二羧酸酯反应。5、烷氧膦盐伯及仲醇与三苯基膦及偶氮二羧酸酯反应。606、烯烃酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可得叔丁醚，可作为酚羟基的保护。？6、烯烃酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可得叔丁醚，可作为617、氯甲醚氯甲醚有致癌作用，改用过量甲缩醛在酸催化下进行缩醛交换的方法。7、氯甲醚氯甲醚有致癌作用，改用过量甲缩醛在酸催化下进行缩醛62螯合酚羟基的烃化：？？？？螯合酚羟基的烃化：？？？？63药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件64有位阻的酚羟基的烃化：有位阻的酚羟基的烃化：65多元酚的选择性烃化：没食子酸多元酚的选择性烃化：没食子酸66药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件67O－烃化与C－烃化溶剂的影响O－烃化与C－烃化溶剂的影响68醇、酚羟基的保护：理想保护基的要求：引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；保护基不带有或不引入手性中心；保护基在整个反应过程中是稳定的；保护基的引入和脱去，收率是定量的；脱保护后，保护基部分与产物容易分离。醇、酚羟基的保护：理想保护基的要求：69保护基适用对象稳定性脱保条件1、甲醚酚高剧烈条件酸解2叔丁醚酚、醇对碱/催化氢化稳定对酸敏感3烯丙醚醇一般条件下较稳定强碱4苄醚醇、酚对碱/氧化剂等稳定催化氢解5三芳基甲醚糖、核苷等对碱/亲核试剂稳定对酸敏感6甲氧甲醚酚对碱等稳定硫酸/醋酸7甲氧乙氧甲醚醇对强碱、还原剂稳定弱lewis酸8四氢吡喃醚醇对强碱等稳定稀盐酸保护基适用对象70酚羟基和氨基的选择性烃化：酚羟基和氨基的选择性烃化：71要对羟基进行甲基化要对羟基进行甲基化72第三节：碳原子上的烃化反应一、烯烃的烃化Heck反应通式2010年，诺贝尔化学奖授予了Heck，Suzuki和Negishi三个人。第三节：碳原子上的烃化反应一、烯烃的烃化73Heck反应机理：Heck反应机理：74应用：1.分子间Heck反应2.分子内Heck反应应用：75其他偶联反应：1.Meerwein偶联2.Stille偶联其他偶联反应：763.Suzuki偶联4.Buchwald偶联3.Suzuki偶联775.Negishi偶联5.Negishi偶联78二、炔烃的烃化炔烃的端位氢具有一定酸性，在一定条件下可以形成相应的炔负离子，从而可以进行烃化反应。二、炔烃的烃化79三、芳烃的烃化－Friedel-Craft反应三、芳烃的烃化－Friedel-Craft反应80引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物：烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、噻吩等；催化剂：Lewis酸－三氯化铝、三氯化铁、五氯化锑、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛

质子酸－氟氢酸、硫酸、五氧化磷等引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；81烃化剂RXR：叔烃基、苄基>仲烃基>伯烃基X:F>Cl>Br>Iwhy？？说明什么问题？影响因素烃化剂RXR：叔烃基、苄基>仲烃基>伯烃基说明什么问题？82最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3催化烃化。卤代烃及烯只需催化量即可，而醇则要较大量催化剂。烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜色，用HF或BF3可以避免。但正醇用AlCl3不发生烃基异构化，而H2SO4或BF3则发生异构化。Why？影响因素最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3催化烃化。卤83芳香族化合物：当环上存在释电子取代基时，反应较易进行。故当苯环上连有一个烃基后，有利于反应的进一步进行而得到多烃基衍生物。影响因素？？芳香族化合物：当环上存在释电子取代基时，反应较易进行。故当苯84影响因素影响因素85羟基及烷氧基是比烃基更强的释电子取代基，但由于催化剂可以与氧原子络合，及降低了催化剂的活性，也令烷氧基失去释电子能力。芳胺尤为如此。影响因素基本无合成意义羟基及烷氧基是比烃基更强的释电子取代基，但由于催化剂可以与氧86Lewis酸的活性排序－－活性大小因反应条件不同而不同：质子酸排序：两类催化剂的活性不好比较，一般认为Lewis酸的活性大于质子酸。影响因素Lewis酸的活性排序－－活性大小因反应条件不同而不同：质子87药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件88AlCl3不宜用于多π-电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等，芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，常引起去烃基副反应。影响因素α-磺酸盐为镇咳药地步酸钠止泻药地芬诺酯的中间体脱保护基AlCl3不宜用于多π-电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等，芳环上89扑尔敏

扑尔敏90烃基的异构化烃基的异构化91烃基的异构化烃基的异构化92试解释之烃基的异构化试烃基的异构化93烃基的异构化所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。烃基的异构化所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过94用及其它催化剂时，主要得到对二烃基苯。Why？？？？？？？烃基的定位用及其它催化剂时，主要得到对95烃基的定位烃基的定位96烃基的定位烃基的定位97其他烃化剂其他烃化剂98四、羰基化合物的α位C-烃化1、活性亚甲基化合物的C-烃化取代基吸电子能力不同，亚甲基的活性不同，所用的碱强度也不同四、羰基化合物的α位C-烃化1、活性亚甲基化合物的C-烃化取99X、Y：-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR>-SOR>-PhX、Y：-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR100应用：酮羧酸应用：酮羧酸101机理：机理：102要使次甲基碳负离子有足够的浓度，所用溶剂醇和碱的共轭酸(BH)的酸性必须比活性亚甲基化合物的酸性弱碱的活性：要使次甲基碳负离子有足够的浓度，所用溶剂醇和碱的共轭酸(BH103单烃化或双烃化：单烃化物双烃化物单烃化或双烃化：单烃化物双烃化物104喷妥维林中枢性镇咳药二卤化物喷妥维林中枢性镇咳药二卤化物105如何制备？哌替啶中枢镇痛药如何制备？哌替啶中枢镇痛药106引入烃基的次序大小次序？？先大后小，88％×87％＝76.6%；先小后大，89％×75％＝66.8%引入烃基的次序大小次序？？先大后小，88％×87％＝76.6107能否用上例的方法，why？？？能否用上例的方法，why？？？108引入两个仲烃基：说明什么？？？？引入两个仲烃基：说明什么？？？？109O-烃化与C-烃化的竞争

Cl%9010Cl8119Cl5347Cl5446DMFBr6733DMFI

>99<1X1：极性非质子溶剂中，O-烃化产物比例增加；2：R相同时，有利于C－烃化的顺序：I>Br>ClO-烃化与C-烃化的竞争Cl%110X相同时，仲>伯，饱和>不饱和；有利于O－烃化产物X相同时，仲>伯，饱和>不饱和；有利于O－烃化产物111副反应：如何避免？脱HX脱烷氧羰基用它做溶剂吧副反应：如何避免？脱HX脱烷氧羰基用它做溶剂吧112酮、羧酸衍生物的C-烃化酮酮、羧酸衍生物的C-烃化酮113药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件114在不对称的酮的烷基化反应中，能形成相当复杂的混合物如何解决这种问题？？在不对称的酮的烷基化反应中，能形成相当复杂的混合物如何解决这115药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件116羧酸衍生物羧酸衍生物117药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件118镇静催眠药格鲁米特的中间体维拉帕米的中间体镇静催眠药维拉帕米的中间体119烯胺的C-烃化恒沸蒸馏烯胺的C-烃化恒沸蒸馏120烯胺的制备方法共轭，亲核烯胺的制备方法共轭，亲核121WhyWhy122药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件123药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件124药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件125N-烃化与C-烃化的竞争N-烃化与C-烃化的竞争126相转移烃化反应相转移烃化反应127常用的相转移催化剂

PTC季铵盐冠醚常用的相转移催化剂PTC季铵盐冠醚128药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件129O-烃化O-烃化130N-烃化氯丙嗪N-烃化氯丙嗪131C-烃化C-烃化132丙戊酸钠丙戊酸钠133C-烃化与N-烃化反应C-烃化与N-烃化反应134复习思考题1、常见的烃化剂有哪些？简述各自特点。2、如何选择适当的烃化剂对多元酚进行选择性烃化？试举一例。3、常见的相转移催化剂有哪几种类型？简述各自特点。4、醛、酮通过烯胺进行C-烃化反应与直接进行烃化反应的区域选择性是否相同？简述原因。5、简述利用还原烃化反应制备各种胺时，如何选择恰当的原料以提高收率。复习思考题1、常见的烃化剂有哪些？简述各自特点。135第二章烃化反应HydrocarbylationReaction,Alkylation

第二章烃化反应HydrocarbylationRea136教学目的1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用，有机金属化合物在C-烃化中的应用；2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重要的人名反应；3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反应机理，相转移催化烃化反应的原理。教学目的1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用，137重点1、氨及脂肪胺的N-烃化（包括Gabril反应、Delepine反应等）2、醇的O-烃化（以卤代烃、芳磺酸酯、环氧乙烷等为烃化剂）3、多元酚的选择性烃化4、醇、酚羟基的保护—成醚反应以及脱保护的方法5、芳烃的烃化∶Friedel-Crafts反应6、活泼亚甲基化合物的C-烃化反应7、相转移烃化反应：O-、N-、C-烃化重点1、氨及脂肪胺的N-烃化（包括Gabril反应、138难点1、烃化反应的反应机理、影响因素；2、相转移催化烃化反应的原理及其应用；3、选择适当的烃化剂进行选择性烃化；4、醛、酮通过烯胺进行C-烃化反应的区域选择性。难点139用烃基取代有机分子中的氢原子，均称为烃化反应。引入的烃基包括饱和的、不饱和、脂肪的、芳香的以及各种取代的烃基。被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、芳烃等。氧、氮、碳原子上的烃化反应。常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类。芳磺酸酯、醇、醚、烯烃以至甲醛、甲酸、重氮甲烷等。用烃基取代有机分子中的氢原子，均称为烃化反应。140第一节：氮原子上的烃化反应卤代烃与氨或伯、仲胺进行烃化反应是合成胺类的主要方法之一。比羟基更容易进行烃化反应。I>Br>>Cl>>F伯胺伯胺第一节：氮原子上的烃化反应卤代烃与氨或伯、仲胺进行烃化反应是141仲胺叔胺季铵盐仲胺叔胺季铵盐142一、伯胺的制备1、用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制氮上进一步烃化而主要得到伯胺。一、伯胺的制备1、用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制氮上进一1432、反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等，因增加铵离子，有利于反应进行。2、反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等，因增加铵离子，有利于1443、Gabriel合成法3、Gabriel合成法145伯喹伯喹1464、Delepin反应卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应氯霉素中间体4、Delepin反应卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应氯1475、利用三氟甲磺酸酰化苄胺得N-苄基三氟甲磺酰胺，在碱性条件下与卤代烃反应，然后用氢化钠催化消除，水解得伯胺。5、利用三氟甲磺酸酰化苄胺得N-苄基三氟甲磺酰胺，在碱性条件1486、用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯胺。6、用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂反应得锂盐，再与卤代1497、还原烃化醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。主要特点是没有季铵盐生成。可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙醇、锌粉、负氢化物以及甲酸等。用甲酸及其铵盐进行的还原烃化叫Leuckart反应。7、还原烃化醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮150伯胺仲胺叔胺伯胺仲胺叔胺151低级脂肪醛(C<4)与氨还原烃化得混合物：5碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化可主要得伯胺低级脂肪醛(C<4)与氨还原烃化得混合物：5碳以上的脂肪醛与152脂肪酮的立体位阻大小决定了收率高低：脂肪酮的立体位阻大小决定了收率高低：153药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件154仲胺的制备：仲胺的制备：155药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件156控制反应的投料比控制反应的投料比157叔胺的制备叔胺的制备158OrEtBrOrEtBr159几种方法？常用作甲基化几种方法？常用作甲基化160盐酸利多卡因（LidocaineHydrochloride）

盐酸利多卡因（LidocaineHydrochloride161药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件162盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪163氟哌啶醇（Haloperidol）氟哌啶醇（Haloperidol）164芳香胺的N-烃化混合物芳香胺的N-烃化混合物165芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:后二者均为非甾体抗炎药芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:后二者均为非甾体抗炎166杂环胺的N-烃化:咖啡因可可碱注意选择性抗组胺曲吡那敏黄嘌呤杂环胺的N-烃化:咖啡因可可碱注意选择性抗组胺黄嘌呤167克霉唑克霉唑168氟康唑

氟康唑169第二节

氧原子上的烃化反应一、醇的O-烃化醚1、卤代烃为烃化剂Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代烃反应生成醚的反应－－是制备混合醚的有效方法。第二节氧原子上的烃化反应一、醇的O-烃化170卤代烃的结构不同，反应可以是单分子亲核取代反应SN1，也可以是双分子取代反应SN2。通常伯卤代烃发生SN2反应烷基R相同时，活性顺序为RI>RBr>RCl(KI)卤代烃的结构不同，反应可以是单分子亲核取代反应SN1，也可以171试比较两种方法的优缺点。Why？？试比较两种方法的优缺点。Why？？172付克烃化反应溴化WilliamsonN-烃化付克烃化反应溴化WilliamsonN-烃化173改进的Williason合成改进的Williason合成174卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚的方法。卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应175由于Williamson反应是在强碱条件下进行的，故不能用叔卤代烃作为卤化剂。在中性或弱碱性条件下，也可发生单分子的亲核取代反应。V=k[RX]why？由于Williamson反应是在强碱条件下进行的，故不能用叔176?????多卤化物?????多卤化物177周效磺胺－－150h芳基－烷基混合醚周效磺胺－－150h芳基－烷基混合醚1782、芳磺酸酯为烃化剂OTS是很好的离去基团2、芳磺酸酯为烃化剂OTS是很好的离去基团1793、环氧乙烷为烃化剂称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代反应，碱催化属于双分子亲核取代反应。由于位阻关系，RO－进攻取代少的碳原子碱催化3、环氧乙烷为烃化剂称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代180开环方向取决于电子因素酸催化开环方向取决于电子因素酸催化181注意聚合注意聚合1824、烯烃为烃化剂：醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对醇的O－烃化。只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，较易发生烃化反应。4、烯烃为烃化剂：醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对醇的183二、酚的O－烃化由于酚的酸性比醇强，反应更容易进行。烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇、有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚等。1、卤代烃二、酚的O－烃化由于酚的酸性比醇强，反应更容易进行。184酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸185盐酸普萘洛尔心得安

盐酸普萘洛尔1862、硫酸酯硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。机理基本相同。常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只能用于甲基化和乙基化，范围小。2、硫酸酯硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。187盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米188没食子酸没食子酸189香兰醛香兰醛190分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基。分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只需对醇羟基进行烃化，则应1913、重氮甲烷缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。羟基的酸性愈大，质子愈易发生转移，反应愈易进行。3、重氮甲烷缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。192比较酚与羧酸的酸性比较酚与羧酸的酸性1934、醇酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成酚醚。伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低4、醇酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成酚醚。伯醇收率较1945、烷氧膦盐伯及仲醇与三苯基膦及偶氮二羧酸酯反应。5、烷氧膦盐伯及仲醇与三苯基膦及偶氮二羧酸酯反应。1956、烯烃酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可得叔丁醚，可作为酚羟基的保护。？6、烯烃酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可得叔丁醚，可作为1967、氯甲醚氯甲醚有致癌作用，改用过量甲缩醛在酸催化下进行缩醛交换的方法。7、氯甲醚氯甲醚有致癌作用，改用过量甲缩醛在酸催化下进行缩醛197螯合酚羟基的烃化：？？？？螯合酚羟基的烃化：？？？？198药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件199有位阻的酚羟基的烃化：有位阻的酚羟基的烃化：200多元酚的选择性烃化：没食子酸多元酚的选择性烃化：没食子酸201药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件202O－烃化与C－烃化溶剂的影响O－烃化与C－烃化溶剂的影响203醇、酚羟基的保护：理想保护基的要求：引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；保护基不带有或不引入手性中心；保护基在整个反应过程中是稳定的；保护基的引入和脱去，收率是定量的；脱保护后，保护基部分与产物容易分离。醇、酚羟基的保护：理想保护基的要求：204保护基适用对象稳定性脱保条件1、甲醚酚高剧烈条件酸解2叔丁醚酚、醇对碱/催化氢化稳定对酸敏感3烯丙醚醇一般条件下较稳定强碱4苄醚醇、酚对碱/氧化剂等稳定催化氢解5三芳基甲醚糖、核苷等对碱/亲核试剂稳定对酸敏感6甲氧甲醚酚对碱等稳定硫酸/醋酸7甲氧乙氧甲醚醇对强碱、还原剂稳定弱lewis酸8四氢吡喃醚醇对强碱等稳定稀盐酸保护基适用对象205酚羟基和氨基的选择性烃化：酚羟基和氨基的选择性烃化：206要对羟基进行甲基化要对羟基进行甲基化207第三节：碳原子上的烃化反应一、烯烃的烃化Heck反应通式2010年，诺贝尔化学奖授予了Heck，Suzuki和Negishi三个人。第三节：碳原子上的烃化反应一、烯烃的烃化208Heck反应机理：Heck反应机理：209应用：1.分子间Heck反应2.分子内Heck反应应用：210其他偶联反应：1.Meerwein偶联2.Stille偶联其他偶联反应：2113.Suzuki偶联4.Buchwald偶联3.Suzuki偶联2125.Negishi偶联5.Negishi偶联213二、炔烃的烃化炔烃的端位氢具有一定酸性，在一定条件下可以形成相应的炔负离子，从而可以进行烃化反应。二、炔烃的烃化214三、芳烃的烃化－Friedel-Craft反应三、芳烃的烃化－Friedel-Craft反应215引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物：烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、噻吩等；催化剂：Lewis酸－三氯化铝、三氯化铁、五氯化锑、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛

质子酸－氟氢酸、硫酸、五氧化磷等引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；216烃化剂RXR：叔烃基、苄基>仲烃基>伯烃基X:F>Cl>Br>Iwhy？？说明什么问题？影响因素烃化剂RXR：叔烃基、苄基>仲烃基>伯烃基说明什么问题？217最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3催化烃化。卤代烃及烯只需催化量即可，而醇则要较大量催化剂。烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜色，用HF或BF3可以避免。但正醇用AlCl3不发生烃基异构化，而H2SO4或BF3则发生异构化。Why？影响因素最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3催化烃化。卤218芳香族化合物：当环上存在释电子取代基时，反应较易进行。故当苯环上连有一个烃基后，有利于反应的进一步进行而得到多烃基衍生物。影响因素？？芳香族化合物：当环上存在释电子取代基时，反应较易进行。故当苯219影响因素影响因素220羟基及烷氧基是比烃基更强的释电子取代基，但由于催化剂可以与氧原子络合，及降低了催化剂的活性，也令烷氧基失去释电子能力。芳胺尤为如此。影响因素基本无合成意义羟基及烷氧基是比烃基更强的释电子取代基，但由于催化剂可以与氧221Lewis酸的活性排序－－活性大小因反应条件不同而不同：质子酸排序：两类催化剂的活性不好比较，一般认为Lewis酸的活性大于质子酸。影响因素Lewis酸的活性排序－－活性大小因反应条件不同而不同：质子222药物合成反应讲义第二章-烃化反应课件223AlCl3不宜用于多π-电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等，芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，常引起去烃基副反应。影响因素α-磺酸盐为镇咳药地步酸钠止泻药地芬诺酯的中间体脱保护基AlCl3不宜用于多π-电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等，芳环上224扑尔敏

扑尔敏225烃基的异构化烃基的异构化226烃基的异构化烃基的异构化227试解释之烃基的异构化试烃基的异构化228烃基的异构化所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。烃基的异构化所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过229用及其它催化剂时，主要得到对二烃基苯。Why？？？？？？？烃基的定位用及其它催化剂时，主要得到对230烃基的定位烃基的定位231烃基的定位烃基的定位232其他烃化剂其他烃化剂233四、羰基化合物的α位C-烃化1、活性亚甲基化合物的C-烃化取代基吸电子能力不同，亚甲基的活性不同，所用的碱强度也不同四、羰基化合物的α位C-烃化1、活性亚甲基化合物的C-烃化取234X、Y：-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR>-SOR>-PhX、Y：-NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR235应用：酮羧酸应用：酮羧酸236机理：机理：237要使次甲基碳负离子有足够的浓度，所用溶剂醇和碱的共轭酸(BH)的酸性必须比活性亚甲基化合物的酸性弱碱的活性：要使次甲基碳负离子有足够的浓度，所用溶剂醇和碱的共轭酸(BH238单烃化或双烃化：单烃化物双烃化物单烃化或双烃化：单烃化物双烃化物239