卒中复发高危患者的识别和抗血小板治疗策略

卒中复发高危患者的识别

和抗血小板治疗策略复旦大学附属华山医院神经内科

我国脑卒中疾病负担沉重我国现存卒中患者700多万2存活者中约3/4丧失劳动能力2每年用于卒中治疗的费用高达200亿元11.中国脑卒中防治.2011;1(1):4-62.卫生部脑卒中筛查与防治工程工作进展汇报会议资料.2011;3:2卒中已成为我国国民第一位的死亡原因1中国卒中死亡率是北美的5倍死因排序中，脑血管病已超越肿瘤和心血管病1.陈竺：卫生部全国第三次死因调查，2008，人民卫生出版社2.SClaiborneJohnston,LancetNeurol2009;8:345–54（n/10万）脑卒中已成为中国头号“健康杀手”我国脑卒中负担超过缺血性心脏病全球接近四成国家脑卒中负担超过缺血性心脏病39%国家卒中死亡率高于缺血性心脏病死亡率，中国高居第二32%国家卒中DALY(伤残调整生命年)损失率高于缺血性心脏病，中国高居第三Circulation2011;124:314-323.DALY:disability-adjustedlife-years我国脑卒中复发率高1年累积事件率（%）中国国家卒中登记(CNSR)数据：1年内，每6个缺血性卒中患者中就有1人卒中复发！来自中国132家医院11384例缺血性脑血管病患者，随访1年联合血管事件：卒中复发、心梗或心血管死亡MengX,etal.Stroke.2011;42(12):3619-20.房颤高血压心肌梗死糖尿病高脂血症卒中史/TIA史吸烟地区中国加拿大构成比（％）高危因素0.010.020.030.040.050.060.070.08.813.058.556.013.016.322.017.929.041.520.016.921.0中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）急诊卒中登记研究中国vs加拿大：中国患者复发卒中所占比例更高中国因卒中入院的患者中，近一半为复发患者！与普通人群相比风险增高心肌梗死卒中5–7倍3–4倍2–3倍9倍卒中患者心梗患者1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.缺血性卒中患者再发卒中风险比普通患者高9倍缺血性卒中复发的决定因素外周动脉病糖尿病其他缺血性卒中复发风险和多种危险因素密切相关既往有缺血性卒中史既往心梗二次卒中患者再发风险显著高于首发卒中患者前瞻性队列注册研究EVEREST，纳入日本313家医院3452例发病2周至6个月的非心源性缺血性卒中患者，主要终点是致死性或非致死性缺血性卒中发生，评估1年动脉粥样硬化性血管性事件发生率及卒中复发的危险因素。SuzukiN,etal.JStrokeCerebrovascDis.2012;21(4):245-53.前瞻性队列研究表明，与首发缺血性卒中患者相比，缺血性卒中发生≥2次患者1年再发风险显著增高

40%既往有心梗史是卒中长期复发的危险因素卒中复发风险增加73%既往有心梗史vs.无心梗史1年5年10年卒中复发风险增加39%卒中复发风险增加50%(P=0.02)(P=0.09)(P=0.02)MohanKM,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2009;80:1012–1018基于人群的伦敦南部卒中注册研究，纳入2874例首发卒中患者，最长随访时间达10年，旨在评估卒中复发的预测因素多血管床病变*，导致缺血再发风险增加至少1倍!#缺血性事件：心血管死亡、心梗、卒中或因动脉粥样硬化血栓形成事件再入院前瞻性、观察性注册研究（REACH），纳入全球44个国家55814例病情稳定的冠状动脉疾病、卒中和外周动脉病门诊患者，评估1年心血管事件发生率。StegPG,etal.JAMA.2007;297(11):1197-1206BhattDL,etal.JAMA,2006;295:180-189OhmanEM,etal.AmHeartJ.2006;151:786.e1-786.e10.*多血管床病变：冠状动脉、脑动脉和外周动脉中同时存在2-3处症状性动脉病变2，其中冠状动脉疾病包括心梗、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛等；外周动脉疾病包括间歇性跛行且ABI<0.9，或有间歇性跛行史且既往行介入干预3卒中（n=10,603）卒中合并冠状动脉疾病（n=5,339）卒中合并冠状动脉疾病和外周动脉病（n=1,132）1年缺血性事件#发生率(%)10%20%26%糖尿病，导致卒中再发风险显著提高45%！*主要不良心血管事件：心血管死亡、心梗或卒中前瞻性、观察性注册研究（REACH），纳入全球44个国家11354例病情稳定的卒中门诊患者，其中3809例合并糖尿病，随访1年，评估糖尿病和非糖尿病患者的心血管事件发生率。MengX,etal.Stroke.2011;42(12):3619-20KrempfM,etal.AmJCardiol2010;105:667–671非致死性卒中主要不良心血管事件*多血管床病变和糖尿病都是缺血再发的独立预测因素BhattDL,etal.JAMA.2010;304(12):1350-7.REACH4年随访数据表明，多血管床病变是未来再发缺血风险的强独立预测因素（HR1.99;95%CI,1.78-2.24;P<0.001），糖尿病也导致缺血风险显著增高（HR1.44;95%CI,1.36-1.53;P<0.001）既往有缺血性事件史(心梗或卒中)患者既往无缺血性事件史的门诊稳定的动脉粥样硬化患者4年血管性死亡、心梗或卒中风险（%）ESSEN评分有助于分层评估缺血性卒中患者的长期复发风险，从而正确选择个体化的抗血小板二级预防策略，及最大限度地减少卒中复发鉴于众多卒中复发危险因素，ESSEN评分应运而生*ESSEN评分是基于CAPRIE研究卒中亚组的卒中预测模型CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;348:1329-39ChristianWeimar,etal.Stroke,2009,40:350-354.REACH注册研究：ESSEN评分越高，

卒中复发和复合心血管事件发生率越高REACH研究入选15,605例病情稳定的缺血性卒中/TIA门诊患者(排除房颤患者)，随访1年无论住院或门诊患者，ESSEN评分有助于识别高危患者，评估卒中患者再发风险卒中

复合心血管事件14.012.010.08.06.04.02.00.00123456>6ESSENESSEN<330%ESSEN≥3

70%事件率/年%德国前瞻性研究：ESSEN≥3分再发卒中和

血管事件风险显著高于<3分患者！P=0.003P=0.01卒中复发血管事件**血管事件：致死或非致死性缺血性卒中或心梗FitzekS,etal.CerebrovascDis2011;31:400–407德国前瞻性研究：连续性纳入730例急性缺血性脑血管病患者，进行ESSEN评估，平均随访时间达13.4个月，旨在评估ESSEN评分对卒中复发的预测价值德国最新INSIGHT注册研究：肯定ESSEN评分

对卒中复发的预测价值卒中复发AUC联合血管事件AUCESSEN0.620.59SPI-II0.560.60SPI-II：StrokePrognosisInstrumentII事件率（%）来自德国15家神经科康复中心的观察性、多中心注册研究，连续性纳入1163例近期缺血性卒中后进行住院康复治疗的患者，分别进行ESSEN和SPI-II评估，平均随访13个月，预测两种评分对结局的预测价值ChristianWeimar,etal.IntJStroke.2012Feb20.doi:10.1111/j.1747-4949.2011.00752.x.联合血管事件：非致死性卒中、非致死性心梗、心血管死亡中国国家卒中登记(CNSR)数据库

ESSEN效度分析2007年9月-2008年8月全国132家医院前瞻性连续登记研究随访时间点：发病后十二个月终点事件卒中事件复发联合血管事件：卒中复发、心梗或心血管死亡13616例发病14天内的缺血性卒中/TIA患者排除房颤1381例失访851例最终共11384例纳入分析MengX,etal.Stroke.2011;42(12):3619-20.按Essen卒中风险分层量表中危险因素分布MengX,etal.Stroke.2011;42(12):3619-20.ESSEN≥3比例近50%，卒中复发与联合血管事件风险增加！ESSEN≥3高危比例联合血管事件：卒中复发、心梗或心血管死亡1年累积事件率(%)ESSEN0-2(n=5193)ESSEN3-9(n=5130)MengX,etal.Stroke.2011;42(12):3619-20.2010中国缺血性卒中指南权威推荐ESSEN评分1.中华神经科杂志.2010;43(2):154-160

“从二级预防的角度看，对脑卒中患者进行科学的危险分层尤为重要，比如，采用Essen脑卒中危险评分。”高危患者的抗血小板治疗策略指南循证IA2010中国缺血性脑卒中二级预防指南

IA推荐：

高危患者氯吡格雷优于阿司匹林对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50～325mg/d)都可以做为首选药物；有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林IAIA非心源性缺血性卒中的抗栓治疗2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志2010；43（2）：154－1602011美国AHA/ASA卒中指南强调

个体化抗血小板治疗理念对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐使用抗血小板药物而非抗凝剂，以减少卒中复发和其它心血管事件的风险。ClassI;LOEA阿司匹林单药（50－325mg/d）、阿司匹林25mg联合缓释双嘧达莫200mg一日两次和氯吡格雷75mg/d都可以作为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化。ClassI;LOEAClassI;LOEBClassIIa;LOEB氯吡格雷加上阿司匹林增加出血的风险，不推荐作为缺血性卒中/TIA二级预防的常规选择。ClassIII;LOEA对阿司匹林过敏的患者，可以选用氯吡格雷。ClassIIa;LOEC对于服用阿司匹林发生缺血性卒中的患者，没有证据表明增加阿司匹林剂量有额外益处。尽管经常考虑换用其它抗血小板药物，但是缺乏任何单药或联合治疗的研究。ClassIIb;LOEC2011美国AHA/ASA卒中二级预防指南非心源性TIA或缺血性卒中患者应该接受抗血小板药物治疗（I,A）起始治疗应该是阿司匹林75-162mg一日一次，氯吡格雷75mg一日一次，或缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg一日两次（I,A）。抗血小板治疗方案的选择应考虑花费、耐受性和其他相关血管情况。现有的证据不支持针对不同卒中亚型采用不同的抗血小板治疗方案（IIb,C）2011加拿大脑血管病指南推荐个体化抗血小板治疗，

及明确氯吡格雷推荐级别为IA推荐BellAD,etal.CanadianJournalofCardiology.2011;27:208–2212011加拿大脑血管病抗血小板治疗指南2010澳大利亚卒中指南A类推荐：

根据患者的合并症给予氯吡格雷治疗2010澳大利亚卒中治疗临床指南

氯吡格雷不耐受可使用阿司匹林.au/clinical-guidelines.

高危患者的抗血小板治疗策略指南循证AlgraandvanGijn(1996)JNeurolNeurosurgPsychiatr60:197-19913%10项研究的荟萃分析

阿司匹林降低卒中患者血管事件风险仅13%

30-40%患者服用阿司匹林期间仍出现新发脑缺血事件荟萃分析表明，阿司匹林降低卒中患者血管事件风险仅13%CAPRIE研究表明，氯吡格雷较阿司匹林显著降低

缺血风险达8.7%！随访月数8.7%相对危险降低04812160369121518212427303336P=0.043氯吡格雷75mg/d

（n=9,599）阿司匹林325mg/d

（n=9,586）终点事件累积发生率(%)来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。主要终点是缺血性卒中、心梗或血管性死亡。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-39对既往有缺血性事件史的高危患者，

氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血风险达14.9%来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，其中4496例既往有缺血性卒中或心梗史，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。14.9%8.7%CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-39RinglebPA,etal.Stroke.2004;35;528-532终点事件#相对风险降低比例(%)所有CAPRIE患者1（n=19,185）既往有缺血性卒中或心梗2（n=4,496）P=0.043*P=0.045**氯吡格雷vs.阿司匹林8.7%14.9%#该亚组研究分析采用的终点事件为心梗、卒中或血管性死亡对合并多血管床病变的高危患者，

氯吡格雷较阿司匹林降低相对风险达12.4%14.9%8.7%来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。上图取自CAPRIE中多血管床病变亚组。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。HirshJ,etal.ArchInternMed.2004;164:2106-2110终点事件#相对风险降低比例(%)所有CAPRIE患者*多血管床病变患者氯吡格雷vs.阿司匹林7.9%12.4%*需注意此处针对所有CAPRIE患者的7.9%是指该亚组的终点事件（卒中、心梗、血管性死亡或因缺血或出血再入院）相对风险降低的比例，而CAPRIE主研究的8.7%是指终点事件（卒中、心梗或血管性死亡）的降低比例，两者终点事件不同。#该亚组研究分析采用的终点事件为心梗、卒中、血管性死亡或因缺血或出血再入院。每1000个卒中合并糖尿病患者，氯吡格雷比阿司匹林多预防21例事件！来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，其中3,866例合并糖尿病，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。*每1,000例患者每年氯吡格雷比阿司匹林多预防的事件数BhattDL,etal.AmJCardiol.2002;90(6):625-8.非糖尿病患者需要胰岛素治疗的患者合并糖尿病患者