弥漫性泛细支气管炎的诊治现状

弥漫性泛细支气管炎的诊治现状农光民;杨昌融【摘要】弥漫性泛细支气管炎(DPB)是一种少见的具有特定遗传背景的疾病，主要影响东亚人群，其特征为呼吸道细支气管慢性炎症.主要临床表现为持续性、进展性咳嗽、咳痰，活动后呼吸困难,伴有反复顽固性肺部感染及支气管扩张;患者多合并慢性鼻窦炎.典型CT表现为弥漫性小叶中心结节影伴”树芽征”.大环内酯类药物具有独特的抗炎及免疫调节作用，成为治疗DBP的基础药物.尽早诊断，长期应用小剂量大环内酯类药物治疗，可显著改善预后，甚至治愈.【期刊名称】《医学综述》【年(卷)，期】2018(024)014【总页数】6页(P2715-2719,2726)【关键词】弥漫性泛细支气管炎;临床表现;诊断;大环内酯类药物;治疗【作者】农光民;杨昌融【作者单位】广西医科大学第一附属医院儿科，南宁530021;广西医科大学第一附属医院儿科，南宁530021【正文语种】中文【中图分类】R562.2弥漫性泛细支气管炎(diffusepanbronchiolitis，DPB)是一种以弥漫存在于两肺细支气管及呼吸性细支气管区域并累及管壁全层的慢性炎症为特征的肺部慢性、进展性、炎症性疾病，病理特征为弥漫性分布的以呼吸性细支气管为中心的细支气管炎及其周围炎，炎症累及呼吸性细支气管壁全层［1］。DBP于1969年由日本学者首次报道，70年代将DPB作为一种独立疾病［2］。主要临床表现为反复咳嗽、咳痰，伴有活动后呼吸困难，反复顽固性肺部感染，随着病情进展出现支气管扩张，呼吸功能衰竭，甚至死亡,常伴有慢性副鼻窦炎。临床症状缺乏特异性，易与其他慢性肺部疾病发生混淆。肺部高分辨率CT(highresolutionCT,HRCT)对DPB诊断有重要价值，典型改变为弥漫性小叶中心结节影伴〃树芽征”。DPB可根据典型症状及。丁改变做出临床诊断。肺组织病理学检查是确诊DPB的金标准。大环内酯类药物可显著改善DPB患者预后，其治疗机制也成为研究的热点。现从DBP流行病学、病因、临床表现、辅助检查、诊断及治疗等方面进行综述,讨论大环内酯类药物在治疗DPB中的作用和应用，以利于临床医师提高对疾病的认识，掌握疾病的诊治方法。1流行病学日本是报道DPB病例数最多的国家，日本20世纪80年代初统计的发病率为11/10万，至1999年临床诊断病例共648例。20世纪90年代后，韩国、中国等东亚国家开始陆续报道DPB病例，然而欧美国家白种人发病罕见，其报道的极少数病例中50%为亚洲系人种。1996年我国报道首例明确诊断的DPB［3］。目前认为DPB发病具有种族特异性，为东亚人种所特有。该病可发生于各年龄段，以40~50岁为发病高峰，无性别差异，儿童多于10岁后发病。而根据我国学者的调查研究表明，DPB在中国并非罕见，因临床症状缺乏特异性，极易误诊。2病因DPB病因及发病机制尚不明确，通过以下几个方面阐述相关的研究。2.1基因DPB的东亚人种易感性以及家族聚集倾向均提示遗传因素是DPB发病的内在因素［4］。有研究表明［5］,DPB易感基因位于6号染色体短臂人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)-A与HLA-B间。日本DPB患者与HLA-B54高度相关，韩国患者与HLA-A11相关。中国南方与北方DPB患者的基因易感性存在显著差异，南方患者与HLA-A11有较大相关性，北方患者与HLA-B54相关。DPB患者80%以上合并或既往有慢性鼻窦炎(chronicrhinosinusitis，CRS)病史，也有很高比例的CRS家族史。Takeuchi等［6］对日本CRS患者的HLA基因进行分析，发现在日本CRS患者发病与HLA-B54基因有高度相关性。DPB和这部分CRS患者有相似的遗传学背景，故倾向于将这部分CRS患者认为是轻度或不完全型的DPB。Kamio等［7］发现MUC5B基因与DPB相关，MUC5B的异常高表达可能是DPB黏液高分泌的原因之一。2.2炎性细胞、炎性因子作用其对DPB慢性气道炎症的形成起重要作用。有研究测出DPB患者支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞、白细胞介素(interleukin,IL)-邛、IL-1Ra、IL-8和肿瘤坏死因子a明显增加，并导致中性粒细胞的聚集增多，给予红霉素治疗后中性粒细胞数和以上细胞因子均降至正常［8-9］。一项研究发现DPB患者支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞的数目显著增多，细胞比例明显倒置，给予大环内酯类药物干预治疗后，既显著降低淋巴细胞和活化的细胞数量，又使倒置的细胞比例得到改善［10］。Kawakami等［11］研究发现支气管肺泡灌洗液中记忆性T细胞增多，同时存在细胞的过度活化，提示细胞毒性T细胞在慢性气道炎症的形成中起重要作用。另有研究指出，白三烯B4、黏附分子等在炎性细胞的趋化中起作用［1,3］。2.3感染DPB患者早期痰培养铜绿假单胞菌阳性率为22%，晚期达60%［12］，感染后可加速病情的进展。武秀华和沈策［13］及Yanagihara等［14］实验证实大鼠在感染铜绿假单胞菌后可导致DPB发生，表明铜绿假单胞菌感染在DPB发生和发展中也起重要作用。此外研究发现，在DPB患者气道内检测出铜绿假单胞菌定植与气道内IgA1过度表达相关［15］。2.4免疫功能Ginori等［16］报道了普通变异型免疫缺陷病合并DPB的病例，提示免疫缺陷状态可能与DPB的发展有关。一些自身免疫性疾病患者如重症肌无力伴胸腺瘤［17］、类风湿关节炎［18］等可伴发PBD，提示DPB的发病可能与免疫功能紊乱相关。3临床表现及辅助检查3.1症状体征DPB发病通常较隐匿，且进展缓慢。常见症状为咳嗽、咳痰，活动后气促，进行性劳力性呼吸困难。多伴有CRS、鼻炎或伴有鼻塞、流涕等症状，鼻部症状的出现多早于DPB症状，也有部分患者仅出现影像学副鼻窦炎改变，却无明显鼻部症状。随着病情进展出现支气管扩张，易合并反复顽固肺部感染，后期出现肺源性心脏病、呼吸衰竭以至死亡。体格检查可闻及双肺干湿性啰音，以中下肺为主。病情长者可见桶状胸，肋间隙增宽，叩过清音，呼吸音减弱，心影减少，心'音变弱变远，可有杵状指等。3.2影像学检查3.2.1胸部X线70%的患者在初诊时可见散在颗粒结节影，其典型特点为：两肺弥漫散在颗粒结节影，直径为2~5mm,边缘不清，以双下肺为主。随着DPB病情的进展，双肺透光度增加，部分逐渐出现〃双轨征”改变。支气管造影可显示呼吸性细支气管狭窄、闭塞等改变，近端支气管扩张者进行选择性肺泡造影则表现为肺泡不显影，此为外周气道闭塞所致，是DPB患者X线特征性表现之一［1］。3.2.2CT检查肺部HRCT对DPB的诊断有重要价值。其特征性表现［1,3］:①弥漫小叶中心结节影，＞2~5mm,分布广泛，不均匀，以某一段、叶或两下肺为主，无融合趋势，结节与胸膜存小间隙。②〃树芽征”，为小叶中心分支状阴影或短线状影，边界欠清。其病理基础是细支气管扩张，管内充满分泌物，呼吸性细支气近端管壁增厚，合并有细支气管周围炎［19］。③“双轨征”，支气管壁增厚，细支气管扩张，病程长者可累及近端支气管。合并感染时可表现为炎性斑片状实变影或合并小空洞，病变晚期合并有肺间质纤维化时，则出现胸膜下网状影、蜂窝影等改变，晚期可出现全肺支气管扩张征。有学者根据HRCT上病灶的特点对DPB病情进行分期，用于评估疾病所处阶段及其严重程度［20］。1期：支气管血管分支末端可见直径＜5mm的微小结节；H期：小叶中心结节和远端支气管相连形成Y字形，呈现〃树芽征”改变，这些结节为充满分泌物的细支气管；B期：早期支气管扩张表现——支气管囊状扩张；IV期：较大的囊状扩张与邻近扩张支气管相连。DPB经有效治疗后CT结节、黏液栓、树芽征等影像改变可减少甚至完全消失，此为可逆性改变，而肺间质纤维化及小支气管扩张等改变则不可逆转。应及早诊断治疗，控制病情进展恶化。80%的患者合并CRS，最常累及上颌窦。怀疑DPB的患者，须行鼻窦CT检查。3.3血清学检查最有特征性的检查结果是血清冷凝集试验(coldagglutinationtest,CAT)效价持续升高(21:64)，日本将其作为DPB诊断参考项目。90%的日本DPB患者出现CAT效价升高，但支原体抗体多为阴性［20-21］。研究显示，非日本DPB患者CAT阳性率低［22］,娄丽丽等［12］报道的15例DPB患者CAT均为阴性，李惠萍等［23］报道的72例DPB患者中CAT阳性率为14.3%，说明这项指标并不适用于中国患者的诊断。患者血清HLA-B54或HLA-A11阳性有助于DPB诊断，但非日本人病例中阳性率较低。此外，患者外周血白细胞、C反应蛋白、红细胞沉降率、类风湿因子、血清IgA、IgM、Y球蛋白和CD4/CD8增高，但均无特异性。3.4肺功能及血气分析肺功能早期主要为阻塞性通气功能障碍，残气量增加，弥散功能可正常，病程长者则出现轻中度限制性通气功能障碍或混合性通气功能障碍。第一秒用力呼气量与用力肺活量比值＜70%，肺活量占预计值的百分比＜80%。残气量容积＞150%，残气量/肺总量的百分比〉45%，气道阻力增大。血气分析通常表现为低氧血症，发病初期即可出现，随着病情进展动脉血氧分压＜80mmHg(1mmHg=0.133kPa），并可合并高碳酸血症［3］。3.5痰液及支气管肺泡灌洗液检查多数DPB患者呼吸道感染持续存在。病原菌检查初期多为肺炎链球菌及流感嗜血杆菌，其次为克雷伯菌和金黄色葡萄球菌，晚期以铜绿假单胞菌为主［20］。支气管肺泡灌洗液检查多数出现中性粒细胞比例升高，也有淋巴细胞升高的报道。3.6肺组织活检病理检查是确诊DPB的金标准。开胸或经胸腔镜取肺活检阳性率高，对明确诊断有重要意义，目前可采用经支气管镜肺活检和经皮肺活检获取标本进行病理检查，创伤小，操作相对简单，但阳性率较低。大体标本观，双肺表面可见弥漫性分布的多个细小的灰白色结节，触之有颗粒样或细沙样感，切面观见广泛的以细支气管为中心的结节及扩张的细支气管。显微镜肺组织病理改变特点：①病变部位位于细支气管和呼吸性细支气管，呈弥漫性受累，但其他肺组织可无明显病理改变；②特征性病理改变为弥漫性细支气管、呼吸性细支气管炎及其全壁炎，管壁增厚，细支气管壁全层有淋巴细胞、浆细胞及单核细胞浸润，肺泡壁有淋巴细胞浸润，肺泡间隔和间质内可见泡沫细胞，管腔内见单核细胞及少量中性粒细胞，可见正常肺组织。呼吸性细支气管腔内见息肉样肉芽和瘢痕组织形成，导致管腔狭窄或闭塞，无坏死性血管炎和明显的嗜酸粒细胞浸润。病变晚期见广泛末梢细支气管扩张［1］。4诊断与鉴别诊断目前国际上缺乏统一的DPB诊断标准，我国DPB的诊断是参考日本1998年修订的DPB的临床诊断标准。诊断项目分为必需项目和参考项目［1，20］。必需项目：①持续咳嗽、咳痰及活动后呼吸困难；②合并或既往有慢性副鼻窦炎；③胸部X线见两肺弥漫结节影或胸部CT（尤其是HRCT）见两肺弥漫小叶中心结节影和树芽征。参考项目：①胸部听诊闻及间断性湿啰音；②第一秒用力呼气量占预计值百分比＜70%，动脉血氧分压＜80mmHg（非吸氧条件下）：③CAT滴度增高21:64。确诊：符合必需项目①②③，及2项以上的参考项目。一般诊断：符合3个必需项目。可疑诊断：符合必需项目①②。典型的临床表现和HRCT改变即可临床诊断，对于不典型病例、诊断困难时，则需进一步行肺活检组织病理检查确诊［24］。DPB不是临床高发病，且临床症状缺乏特异性，医师对DPB认识也不足，因此DPB较易与一些临床常见病和其他慢性肺部疾病混淆，如肺炎、支气管扩张、Kartagener's综合征、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、粟粒性肺结核等。5治疗在20世纪70年代，人们尝试口服糖皮质激素、使用黏液溶解剂与支气管扩张剂，或B-内酰胺类抗生素抗铜绿假单胞菌及其他细菌等方式治疗DPB，但仅能短时间缓解症状或改善并发症，均不能很好地改变患者结局，DPB患者预后极差，5年生存率为42%，出现铜绿假单孢菌感染后仅为8%。20世纪80年代日本学者开创性地使用红霉素治疗DPB后，日本DPB患者的5年生存率上升至91%，病死率也从10%降至2%［3］,疾病预后显著改善。目前认为，若早期诊断及治疗，DPB可以治愈。5.1大环内酯类药物大环内酯类药物是治疗DPB的基础药物，典型代表为14元环的红霉素。长期小剂量红霉素治疗能有效改善患者临床症状、体征、肺功能、肺部CT及血氧分压，显著提高存活率。大环内酯类14元环中的罗红霉素、克拉霉素及15元环的阿奇霉素亦证实治疗DPB有效；而16元环大环内酯类抗生素则对DPB无效［25］。大环内酯类药物对多种呼吸系统慢性炎症性疾病治疗有重要或潜在的价值，其治疗的DPB作用机制未明［25-26］,主要与大环内酯类药物的抗菌外效应-抗炎及免疫调节有关。大环内酯类药物可能的作用机制主要为［27］:①抗炎效应，抑制促炎性细胞聚集的IL-8、肿瘤坏死因子a和IL-6等细胞因子的产生和黏附分子的表达，从而抑制中性粒细胞的趋化及炎性介质（包括活性氧类）的释放。②呼吸道分泌的调节效应，阻断呼吸道上皮细胞的离子转运，抑制mucin基因表达，抑制黏液的过多分泌。③细胞信号转导的调节效应，调节细胞外信号调节激酶、转录因子（尤其是核因子kB）等信号通路发挥作用。④对病原菌的作用，阻止细菌黏附，抑制毒力因素（如外毒素A、弹力酶）的效应，对生物膜的抑制作用，抑制细菌群体感应效应，减少呼吸道上皮损伤。一旦确诊为DPB，应及早使用大环内酯类药物，以达到最佳疗效。2000年日本厚生省确定的DPB治疗方案内容如下［1,3］:首选红霉素，成人400~600mg/d分次口服，儿童5~10mg/（kg・d）分次口服；若有不良反应、药物相互拮抗或治疗无效，可选用14元环的克拉霉素或罗红霉素，亦可选用长效大环内酯类阿奇霉素治疗［28］。根据目前的方案及指南［3,20］大环内酯类抗生素治疗DPB的疗程为6个月至2年，但对于伴有严重呼吸功能障碍的患者，需要长期服药。一项回顾性研究显示，27%的患者在初次红霉素治疗停药后出现复发，其中2/3复发者再次用药亦有效，DPB治疗后复发的高危因素有待进一步研究［29］。停药指征为临床症状体征消失，氧分压、肺功能恢复正常和胸部CT小叶中心结节影消失。停药后需长期定时随访，警惕复发。Weinberger等［30］报道了1例患DPB的10岁男童，给予阿奇霉素口服治疗，500mg初始剂量，随后250mg/d共2周，之后给予维持剂量500mg每周一、三、五口服共3年，达到临床治愈。Cochrane系统评价［31］提示：尽管目前缺少高质量的证据评价大环内酯类抗生素在DPB中的疗效，但小剂量大环内酯类抗生素治疗至少6个月是可行的治疗方案。少数对大环内酯类药物治疗无效的渐进性DPB患者可以考虑行肺移植治疗［32］,其远期疗效有待观察。长期服用大环内酯类药物治疗DPB耐受性良好，安全性较高。除消化道反应和肝功能损害等不良反应外，一项Meta分析显示对大环内酯类抗生素耐药的细菌增多［33］,目前已有新型的无抗菌活性但具有抗炎活性的大环内酯类药物应用于临床治疗炎症性肠病和关节炎，这类新型药物治疗DPB的前景令人期待。同时人们担忧大环内酯类药物导致严重心律失常的不良反应，包括QT间期延长所致严重的室性心动过速等，有研究者指出大环内酯类药致心律失常风险或被高估，患者在治疗期间注意行心电图检查，存在心脏基础疾病的患者则应审慎使用［34］。5.2抗感染治疗当DPB患者出现发热、咳大量脓痰，或进行性加重的呼吸困难等急性加重症状，白细胞增多，C反应蛋白升高，除继续大环内酯类药物治疗外，可联合使用其他抗生素抗感染治疗。疾病初期病原菌以流感嗜血杆菌及肺炎链球菌为主，后期多为支气管扩张合并铜绿假单胞菌感染。抗生素可选用三代头孢菌素或B-内酰胺类/酶抑制剂，或氟喹诺酮类抗生素，据病原菌培养药物敏感结果可针对性选择抗生素。治疗后铜绿假单胞菌的阴转率低，可见一旦感染则很难清除［23］。也有报道DPB感染非结核分枝杆菌，原因可能与纤毛清除功能障碍有关，经过常规抗感染疗效欠佳的DPB患者需警惕非结核分枝杆菌感染［35］。6小结人们已经认识DBP将近半个世纪，这是一个与遗传背景密切相关的疾病，但其病因及发病机制仍不明确。目前DPB的诊治中也存在一系列的问题和挑战。目前我国对DPB的诊断是参照日本制订的诊断标准，CAT对我国患者的诊断价值远不如日本患者，有必要在对国内较大样本量的病例研究的基础上制订适合中国人疾病特征的诊断标准。目前DPB的治疗方案多建立在回顾性研究资料的基础上，药物种类的选择、剂量、疗程等相关问题缺乏更高循证证据级别的研究支撑。对大环内酯类药物治疗机制的深入探讨也有助于认识DPB病因及发病机制。DPB误诊率高，我国人口众多，DPB误诊为其他慢性肺部疾病不在少数，早期诊断、尽早治疗对DPB的预后至关重要，因此必须加强对疾病的认识，提高诊断水平。参考文献【相关文献】KudohS,KeichoN.DiffusePanbronchiolitis[J].ClinChestMed,2012,33(2):297-305.本^日臣芯稣性¥必田氛管支炎[J].日本胸部疾患学会推言志,1975,13(7):383-395.AzumaA,KudohS.DiffusepanbronchiolitisinEastAsia[J].Respirology,2006,11(3):249-261.SuzukiM,UsuiK,TamuraN,etal.Familialcasesofdiffusepanbroncniolitis(anthor'stransl)[J].NihonKyobuShirranGakkaiZasshi,1981,19(9):645-651.KeichoN,OhashiJ,TamiyaG,etal.Finelocalizationofamajordisease-susceptibilitylocusfordiffusepanbronchiolitis[J].AmJHumGenet,2000,66(2):501-507.TakeuchiK,MajimaY,ShimizuT,etal.AnalysisofHLAantigensinJapanesepatientswithchronicsinusitis[J].Laryngoscope,1999,109(2):275-278.KamioK,MatsushitaI,HijikataM,etal.PromoteranalysisandaberrantexpressionoftheMUC5Bgeneindiffusepanbronchio-litis[J].AmJCritCareRespirMed,2005,171(9):949-957.IchikawaY,KogaH,TanakaM,etal.Neutrophiliainbronchoalveolarlavagefluidofdiffusepanbronchiolitis[J].Chest,1990,98(4):917-923.KadotaJ,MatsubaraY,IshimatsuY,etal.SignificanceofIL-1betaandIL-1receptorantagonist(IL-1Ra)inbronchoalveolarlavagefluid(BALF)inpatientswithdiffusepanbronchiolitis(DPB)[J].ClinExpImmunol,1996,103(3):461-466.MukaeH,KadotaJ,KohnoS,etal.Increaseinactivatedcellsinbronchoalveolarlavagefluidinpatientswithdiffusepanbronchiolitis[J].AmJCritCareRespirMed,1995,152(2):613-618.KawakamiK,KadotaJ,IidaK,etal.PhenotypiccharacterizationofTcellsinbronchoalveolarlavagefluid(BALF)andperipheralbloodofpatientswithdiffusepanbronchiolitis;TheimportanceofcytotoxicTcells[J].ClinExpImmunol,1997,107(2):410-416.娄丽丽，巩海红,张明强，等.北京协和医院35例弥漫性泛细支气管炎住院患者临床特征分析[J].中国医学科学院学报,2015,37(6):724-729.武秀华，沈策.弥漫性泛细支气管炎动物模型的建立[J].中华结核和呼吸杂志，2005,28(6):394-397.YanagiharaK,TomonoK,KanekoY,etal.RoleofelastaseinamousemodelofchronicrespiratoryPseudomonasaeruginosainfectionthatmimicsdiffusepanbronchiolitis[J].JMedMicrobiol,2003,52(6):531-535.TossierC,PiletteC,GuilleminaultL,etal.DiffusepanbronchiolitisandIgAnephropathy[J].AmJRespirCritCareMed,2014,189(1):106-109.GinoriA,BaroneA,BennettD,etal.Diffusepanbronchiolitisinapatientwithcommonvariableimmunodeficiency:Acasualassociationorapathogeneticcorrelation?[J].DiagnPathol,2014,9:12.MaekawaR,ShibuyaH,HideyamaT,etal.Acaseofmyastheniagraviswithinvasivethymomaassociatedwithdiffusepanbronchiolitis,alopecia,dysgeusia,cholangitisandmyositis[J].RinshoShinkeigaku,2014,54(9):703-708.HommaS,KawabataM,KishiK,etal.Diffusepanbronchiolitisinrheumatoidarthritis[J].EurRespirJ,1998,12(2):444-452.HommaS,SakamotoS,KawabataM,etal.Comparativeclinicopathologyofobliterativebronchiolitisanddiffusepanbronchio-litis[J].Respiration,2006,73(4):481-487.PolettiV,CasoniG,ChilosiM,etal.Diffusepanbronchiolitis[J].EurRespirJ,2006,28(4):862-871.王岚,蔡柏蔷.中国人弥漫性泛细支气管炎和冷凝集试验的探讨[J].基础医学与临床,2009,29(10):1075-1078.FitzgeraldJE,JrKT,LynchDA,etal.DiffusepanbronchiolitisintheUnitedStates[J].AmJRespirCritCareMed,1997,155(6):2114.李惠萍，范峰，李霞.弥漫性泛细支气管炎72例临床分析[J].中国实用内科学杂志,2009,29(4):377-381.XieGS,LiLY,LiuHR,etal.DiffusepanbronchiolitiswithhistopathologicalconfirmationamongChinese[J].ChinMedJ,2004,117(9):1299-303.林江涛，张永明，王长征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