从缺血性卒中的病理基础看长期抗血小板治疗的理论和实践

从缺血性卒中的病理基础

看长期抗血小板治疗的理论和实践缺血性卒中的主要病理基础——

动脉粥样硬化血栓形成DrouetL.CerebrovascDis,2002;13(suppl1):1–6动脉粥样硬化血栓形成是一个长期的过程StaryHCetal.Circulation.1995;92(5):1355-1374FusterVetal.VascMed.1998;3:231-239025354555>65年龄(岁)血栓形成正常动脉脂质条纹纤维斑块(粥样硬化斑块)复杂病灶危险因素动脉粥样硬化颅内动脉狭窄和颅内动脉钙化

显著增加缺血事件复发主要终点：死亡、缺血事件复发前瞻性队列研究，共纳入652例诊断为缺血性卒中或TIA的患者。中位随访815.5天。OvesenC,etal.BMJOpen,2013;3(10):e003724APRIS研究：主动脉斑块大小和形态

与缺血性卒中的发生风险显著相关*对以下因素进行校正：年龄、性别、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟、房颤、冠脉疾病以及颈动脉狭窄≥60%APRIS研究：主动脉斑块和缺血性卒中风险研究。共纳入255例发生急性缺血性卒中的患者，以及相匹配的209例对照人群。平均随访55.1个月。DiTullioMR,etal.JAmCollCardiol,2008;52(10):855-861多血管床病变患者终点事件发生率

几乎是单血管床病变患者的两倍StegPG,etal.JAMA.2007;297(11):1197-1206AT事件：即动脉粥样硬化事件，包括TIA、不稳定性心绞痛或PAD恶化事件发生率(%)REACH研究1年随访数据发生缺血事件的患者比例血管病变部位数患者血管病变部位越多，缺血事件发生率越高将仅含多危险因素（≥3个）的患者的病变部位设为0，包括有无症状性的劲动脉斑块及踝臂指数降低的人群；多部位动脉粥样硬化性心血管疾病指CVD、CAD、PAD中至少包含两项。缺血事件：血管源性死亡、MI、卒中、伴或不伴入院StegPG,etal.JAMA.2007;297(11):1197-1206趋势P<0.001REACH研究1年随访数据REACH研究4年随访：伴卒中病史的冠脉疾病患者

包括缺血性卒中在内的心血管事件发生风险更高DucrocqG,etal.Circulation.2013;127:730-738REACH研究的4年随访结果。REACH研究共纳入45227例患者，其中26389例基线确诊为CAD。在这些患者当中，4460例伴CVD病史（2969例伴卒中史，1491例伴TIA史）。REACH研究：动脉粥样硬化血栓形成疾病患者

3年血管事件发生率较1年时增加近一倍事件发生率AlbertsMJ,

etal.EurHeartJ,

2009;30(19):2318-2326*所有的事件率经年龄和性别校正REACH研究，在44个国家开展，共纳入67888例动脉粥样硬化血栓形成疾病或者至少有3项动脉粥样硬化血栓形成危险因素的门诊患者。其中39675例患者随访3年，并获得其中81%患者（32247例）的数据。血小板在动脉粥样硬化血栓斑块形成和发展中发挥重要作用狭窄的动脉粥样硬化血管在高切应力下血小板粘附、活化和聚集是动脉血栓形成的基础正常功能内皮产生血管扩张剂NO和血管收缩剂内皮素使切应力保持正常，抑制血小板聚集，平衡凝血系统异常功能内皮，巨噬细胞粘附和移植，斑块形成，血管狭窄JuanF.,etal.EuropeanHeartJournal(2004)25,1197–12072002ATC荟萃分析：

抗血小板治疗是卒中二级预防的有效途径AntithromboticTrialists‘Collaboration.BMJ,2002;324(7329):71-862002年抗栓试验协作组发表的一项荟萃分析，共纳入287项随机临床研究。其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及135000例患者，不同抗血小板方案对照研究共涉及77000例患者。长期坚持抗血小板治疗

显著降低72.5%缺血性卒中复发再住院风险！BurkeJP,etal.CurrMedResOpin.2010;26(5):1023-1030坚持抗血小板治疗定义为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方；未坚持治疗定义为前一次处方药服完后30天内未再配药未坚持治疗更优坚持治疗更优缺血性卒中复发再住院风险坚持治疗vs未坚持治疗

HR（95%CI）0.275

(0.134-0.564)美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年。权威指南高级别推荐

长期抗血小板治疗用于缺血性卒中二级预防2012美国ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治疗指南对非心源性缺血性卒中患者，推荐长期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/缓释双嘧达莫(25mg/200mgbid)或西洛他唑(100mgbid)治疗优于无抗血小板治疗(1A)、口服抗凝药(1B)、联合氯吡格雷和阿司匹林(1B)。

在推荐的抗血小板方案中，推荐氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫优于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C)。

GuyattGH,etal.Chest,2012;141(2Suppl):7S-47S2014AHA/ASA指南推荐缺血性卒中患者

采用氯吡格雷进行二级预防2014AHA/ASA卒中和短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南KernanWN,etal.Stroke,2014;45(7):2160-2236对于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板药优于抗凝药，被推荐用于减少卒中及其他心血管事件复发风险（I,A)阿司匹林（50-325mg/d）单药（I,A）或阿司匹林（25mg）+缓释双嘧达莫联合用药（I,B）可用于TIA或缺血性卒中做为预防卒中复发的初始用药（修订的推荐）氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林/双嘧达莫是卒中二级预防合理的选择使用抗血小板药物进行长期缺血性卒中二级预防，是否有先进经验可以借鉴？美国“跟着指南走——卒中计划”：

提高依从性，显著改善缺血性卒中患者预后FonarowGC,etal.Circulation,2010;121(7):879-891;FonarowGC,etal.CircCardiovascQualOutcomes,2010;3(3):291-302美国“跟着指南走——卒中计划”（GWTG），从2003年至2009年间开展，1256家医院参加，共纳入502036例缺血性卒中患者。患者比例（%）趋势P均<0.0001趋势P均<0.0001GLADIS研究：遵循指南，降低卒中死亡率卒中患者的存活率和治疗效果与治疗时对指南的依从度直接相关，提高指南依从度可显著增加卒中患者的生存率。NC：指南的非依从性，数值越高即对指南的依从度越低指南依从性好指南依从性差P＜0.0005，RR=3.02（95%CI=1.75-5.23）存活率1.00.20.0050150200250300100时间（天）MicieliG,etal.Stroke,2002;33(5):1341-1347GLADIS研究，共纳入386例首次缺血性卒中患者，随访至少6个月。英国10年经验：随着包括抗血小板药在内的预防治疗药物使用增加，卒中发病率显著降低卒中发病率LeeS,etal.BMJOpen,2011;1(2):e000269从1999年至2008年，英国卒中发病率下降30%（1.48vs1.04/1000患者年，P<0.001）。对1999-2008年间英国综合医疗机构研究数据库（GPRD）内患者进行研究，考察英国卒中流行病学趋势。此项研究队列中共纳入32151例首次卒中患者。美国50年经验：

卒中年复发率随着抗栓治疗的增加而降低在过去50年里，卒中和血管事件发生率得到明显的降低，最重要的原因是血压控制的改善以及抗血小板药物的积极使用事件发生率对1960-2009年间的采用药物进行卒中二级预防的随机对照研究进行回顾，共纳入59项研究，对照组患者66157例，干预组患者70757例。HongKS,etal.Circulation,

2011;123(19):2111-2119中国缺血性卒中二级预防的治疗现状与欧美国家的差距有多大？YusufS,etal.Lancet,2011;378(9798):1231-1243PURE研究是一项前瞻性城乡流行病学研究，，纳入来自17个不同收入水平国家的153996名成人，年龄35-70岁，其中自我报告的脑卒中事件2292例。PURE研究：与欧美国家相比，

中国卒中二级预防药物临床应用明显不足使用患者比例2010ChinaQUEST研究：中国缺血性卒中二级预防现状并不乐观，药物依从性差中国城市卒中二级预防现状：抗血小板药与降脂药用药依从性显著下降WeiJW,etal.Stroke,2010;41(5):967-974治疗患者比例*P<0.001******ChinaQUEST研究（卒中照料与治疗生活质量）是一项在中国37个城市进行的多中心、前瞻性、62家医院参加的注册研究，纳入2006年连续5个月期间内因急性缺血性卒中或脑出血被收治入院的患者(年龄≥15岁)。分别在基线(知晓后尽快评估)、出院时、卒中后3个月和12个月对患者进行四次评估2010ChinaQUEST研究：

停止抗血小板药物治疗的原因分析WeiJW,etal.Stroke,2010;41(5):967-974停用抗血小板治疗药物的原因中国指南对缺血性卒中二级预防抗血小板药物进行了明确推荐：

氯吡格雷优于阿司匹林，特别是高危患者抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg/d）都可以做为首选药物

(I,A)。有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著(I,A)。2010中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南中华神经科杂志.2010;43(2):154-160ATTMeta分析显示：

阿司匹林可有效预防缺血性卒中复发2009年ATTMeta分析，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究阿司匹林更优阿司匹林更差二级预防HR0.78(0.61-0.99)P=0.04年事件率比（95%CI）阿司匹林vs安慰剂AntithromboticTrialists'(ATT)Collaboration,etal.Lancet,2009;373(9678):1849-1860荟萃分析：阿司匹林预防缺血性卒中疗效有限，

增加剂量不降低缺血性卒中发生风险低剂量组（<100mg/d）中剂量组（300mg/d）高剂量组（>900mg/d）总计RRR（95%CI）13%(-3%-27%)9%(-9%-24%)14%(2%-24%)13%(4%-21%)风险降低风险增高荟萃分析，共纳入10项随机对照临床研究，阿司匹林均采用单药治疗，共涉及6171例TIA或非致残性卒中患者。根据阿司匹林剂量分为低剂量组（<100mg/d）、中剂量组（300-325mg/d）和高剂量组（>900mg/d）。复合终点事件包括血管性死亡、卒中和心梗。AlgraA,vanGijnJ.JNeurolNeurosurgPsychiatr,1996;60:197-199CAPRIE研究：随访1.9年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;

348(9038):1329-1339复合终点包括：缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡RRR：8.7%，P=0.043阿司匹林n=9586氯吡格雷n=9599CAPRIE研究：前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d。CAPRIE研究：

氯吡格雷胃肠道出血风险显著低于阿司匹林不良事件发生率P<0.05P<0.051.CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;

348(9038):1329-1339前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/dCAPRIE研究：随访1.9年，氯吡格雷因胃肠道不良反应导致的停药率低于阿司匹林停药患者比例P<0.05CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;

348(9038):1329-1339CAPRIE研究：随访1.9年，

氯吡格雷永久性停药率低于阿司匹林永久性停药患者比例P<0.05CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;

348(9038):1329-13392014最新研究：随访2.4年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性卒中复发风险和颅内出血风险1.LeeM,etal.BMJOpen2014;4:e006672.回顾性队列研究，纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷74.6mg/d治疗或阿司匹林100.9mg/d继续治疗。平均随访时间2.4年。事件发生率46%P<0.00145%P<0.00160%P=0.041ASOP研究：氯吡格雷显著增加缺血性卒中患者

5年无复合血管事件生存率和5年总生存率1.MilionisHJ,etal.ArchMedRes,2011;42(6):443-450复合心血管事件：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外周动脉粥样硬化血管病变、猝死雅典5年回顾性研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组平均剂量为75mg/d，平均治疗随访39个月，阿司匹林组的平均剂量104mg/d，平均治疗随访41个月，最长达5年ESPS2研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫

预防卒中的疗效得到证实Pairwisecomparisons Relativerisk PValue reductionER-DP+ASAvsPlacebo 37.0% <0.001ER-DPvsPlacebo 16.3% 0.039ASAvsPlacebo 18.1% 0.013ER-DP+ASAvsASA 23.1% 0.006ESPS2研究：欧洲卒中预防研究2DienerHC,etal.JNeurolSci.1996;143(1-2):1-13.缺血性卒中患者服用阿司匹林+缓释双嘧达莫的依从性显著低于阿司匹林单药FlynnRW,etal.CerebrovascDis,2012;33(2):190-197研究队列纳入1407例缺血性卒中患者，共4243患者年。坚持服药定义为前一次处方药服完后28天内再次配药。PRoFESS研究：长期随访2.5年，

阿司匹林