制剂新技术包合技术课件

包合技术Inclusionechnology包合技术1主要内容一、定义与分类二、包合原理三、包合材料四、包合作用的特点五、常用的包合技术六、包合物的验证主要内容一、定义与分类2一、定义与分类

包合技术:系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术包合物：一类独特形式的络合物一、定义与分类

包合技术:系指一种分子被包嵌于另一种分子的3主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子胶囊主分子（hostmolecule）分子胶囊4制剂新技术包合技术课件5溶解度增大，稳定性提高；液体药物可粉末化；可防止挥发性成分挥发；掩盖药物的不良气味或味道；调节释药速率，提高药物的生物利用度；降低药物的刺激性与毒副作用等。药物作为客分子经包合后：溶解度增大，稳定性提高；药物作为客分子经包合后：6一、定义与分类按结构和性质分：多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚

单分子包合物：环糊精大分子包合物：葡聚糖凝胶一、定义与分类按结构和性质分：7按包合物的几何形状分类

1．管状包合物2．笼状包合物3.层状包合物按包合物的几何形状分类81．管状包合物是由一种分子构成管形或简形结构，另一种分子填充其中而成。管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包含物。1．管状包合物是由一种分子构成管形或简形结构，另一种分子92．笼状包合物客分子进入主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合。重要的有对苯二酚包合物和邻百里酸三交酯包合物。2．笼状包合物客分子进入主分子构成的笼状晶格中而成，其空103.层状包合物粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构也居于包合物。3.层状包合物粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某些11二、包合原理主分子和客分子进行包合作用时，相互不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键作用，包合作用主要是一种物理过程。包合物形成条件主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的范德华引力的强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。二、包合原理主分子和客分子进行包合作用时，相互不发生化学反应12物理过程：主、客分子之间不发生化学反应形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性(一)环糊精和客体化合物分子的立体适应性(二)包合物中主、客分子的比例(三)客分子的极性物理过程：主、客分子之间不发生化学反应13环糊精和客体化合物分子的立体适应性两种CYD包合前列腺素F2αβ-CYD包合吲哚美辛环糊精和客体化合物分子的立体适应性两种CYD包合前列腺素F214(二)包合物中主、客分子的比例大多数环糊精包合物组成摩尔比为1：1形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子比较复杂，当主分子环糊精用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客分子含量很低。(二)包合物中主、客分子的比例大多数环糊精包合物组成摩尔比15(三)客分子的极性环糊精的空洞由碳-氢键和醚键构成的疏水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成包合物，但形成的包合物水溶性较小。极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键，所以只有嵌在环糊精的洞口亲水区，形成的包合物水溶解度较大，另外可能还有分子间的静电作用。总之包合作用有时是一种力，而多数为几种力综合作用的结果。(三)客分子的极性环糊精的空洞由碳-氢键和醚键构成的疏水16环糊精结构环糊精结构17三、包合材料包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料，通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料。制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物。(一)环糊精(二)环糊精衍生物

三、包合材料包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料，通18(一)环糊精环糊精(cyclodextrin，CYD)指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶(cyclodextringlucanotransferase)作用后形成的产物，是由6～12个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末，结构为中空圆筒形，对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。常见有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。(一)环糊精环糊精(cyclodextrin，CYD)指淀19环糊精结构环糊精结构20上图经X射线衍射和核磁共振证实，CYD的立体结构。由于2、3位上的-OH基排列在空穴的开口处或空穴的外部，而6位上的-OH基排列在空穴的另一端开口处，开口处呈亲水性。6位上的-CH2基与葡萄糖苷结合的氧原子，则排列在空穴的内部呈疏水性。这表明CYD的上、中、下三层分别由不同的基团组成。上图经X射线衍射和核磁共振证实，CYD的立体结构。由于2、321三种CYD中以β-CYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大。三种CYD中以β-CYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从22(二)环糊精衍生物CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。近年来主要对β-CYD的分子结构进行修饰，如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基、葡糖基等基团引入β-CYD分子中(取代羟基上的H)。引入这些基团，破坏了β-CYD分子内的氢键，改变了其理化性质。1．水溶性环糊精衍生物2．疏水性环糊精衍生物(二)环糊精衍生物CYD衍生物更有利于容纳客分子，231.水溶性环糊精衍生物常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物等。葡萄糖衍生物是在CYD分子中引入葡糖基（用G表示）后其水溶性发生了显著的改变。葡糖基-βCYD为常用的包合材料，包合后可使难溶性药物增大溶解度，促进药物的吸收，溶血活性降低，还可作为注射剂的包合材料。甲基βCYD的水溶性较βCYD大。1.水溶性环糊精衍生物常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、24制剂新技术包合技术课件252．疏水性环糊精衍生物常用作水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，而具有缓释性。常用的有β-CYD分子中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。乙基-β-CYD微溶于水，比β-CYD的吸湿性小，具有表面活性，在酸性条件下比β-CYD,更稳定。2．疏水性环糊精衍生物常用作水溶性药物的包合材料，以降低26四、包合作用的特点1．包合时对药物的要求2．药物的极性或缔合作用3．包合作用具有竞争性四、包合作用的特点1．包合时对药物的要求271．包合时对药物的要求有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5；药物的分子量在100～400之间,水中溶解度小于10g／L，熔点低于250℃。无机药物大多不宜用CYD包合。1．包合时对药物的要求有机药物应符合下列条件之一：282．药物的极性或缔合作用药物的极性或缔合作用可影响包合作用；由于CYD空穴内为疏水区，非极性脂溶性药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小。极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包合。2．药物的极性或缔合作用药物的极性或缔合作用可影响包合作用；293．包合作用具有竞争性包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其它药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。3．包合作用具有竞争性包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如30五、常用的包合技术1．饱和水溶液法2．研磨法3．冷冻干燥法4．喷雾干燥法5．影响包合工艺的因素五、常用的包合技术1．饱和水溶液法311．饱和水溶液法将CYD配成饱和溶液+药物(难溶性药物用少量丙酮或异丙醇等溶解)→混合30分钟以上→药物与CYD起包合作用形成包合物，且可定量地将包合物分离出来。(在水中溶解度大的药物，其包合物仍可部分溶解于溶液中，此时可加入某些有机溶剂，以促使包合物析出)→将析出的包合物滤过，根据药物的性质，选用适当的溶剂洗净、干燥即得。此法亦可称为重结晶法或共沉淀法。1．饱和水溶液法将CYD配成饱和溶液+药物(难溶性药物用32举例：吲哚美辛-βCYD,包合物的制备：称取吲哚美辛1.25g+25ml乙醇→微温使溶解，滴入→500ml、75℃的β-CYD,饱和水溶液中→搅拌30分钟→停止加热再继续搅拌5小时→得白色沉淀→室温静置12小时→滤过→将沉淀在60℃干燥→过80目筛→经P2O5真空干燥→即得包合率在98％以上的包合物。举例：吲哚美辛-βCYD,包合物的制备：33举例：大蒜油-βCYD包合物的制备：按大蒜油和β-CYD投料比1：12称取大蒜油→用少量乙醇稀释→在不断搅拌下→滴入β→CYD饱和水溶液中→调节pH值约为5→在20℃搅拌5小时→所得混悬液冷藏放置→抽滤→真空干燥→即得白色粉末状包合物。大蒜不良臭味基本上被遮盖。举例：大蒜油-βCYD包合物的制备：342．研磨法取β-CYD加入2～5倍量的水混合→研匀→加入药物(难溶性药物应先溶于有机溶剂中)→充分研磨至成糊状物→低温干燥后→再用适宜的有机溶剂洗净→再干燥→即得。2．研磨法取β-CYD加入2～5倍量的水混合→研匀→加入35举例：

维A酸-βCYD包合物的制备：维A酸+βCYD按1：5摩尔比称量→将β-CYD于50℃水浴中→用适量蒸馏水研成糊状。维A酸用适量乙醚溶解+上述糊状液中→充分研磨→挥去乙醚后糊状物已成半固体物→将此物置于遮光的干燥器中进行减压干燥数日→即得。维A酸易受氧化，制成包合物可提高稳定性。举例：

维A酸-βCYD包合物的制备：363．冷冻干燥法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解度好，可制成粉针剂。例如易氧化的盐酸异丙嗪(PMH)可用此法制成β-CYD包合物。将PMH与βCYD按1：1摩尔比称量，β-CYD用60℃以上的热水溶解，加入PMH搅拌0.5小时，冰箱冷冻过夜再冷冻干燥，用氯仿洗去未包入的PMH，最后除去残留氯仿，得白色包合物粉末，内含PMH28.1％土2.1％，包合率为95.64％。3．冷冻干燥法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中37经影响因素试验(如光照、高温、高湿度)，均比原药PMH稳定性提高；经加速试验(37℃、RH75％)，2个月时原药外观、含量、降解产物均不合格，而包合物3个月上述指标均合格，说明稳定性提高。经影响因素试验(如光照、高温、高湿度)，均比原药PMH稳定性384．喷雾干燥法适用于难溶性、疏水性药物，如地西泮与βCYD用喷雾干燥法制得的包合物，环糊精增加了地西泮的溶解度。上述几种方法适用的条件不一样，包合率与产率等也不相同。例如苯佐卡因-βCYD采用研磨法与饱和水溶液法进行两法比较，结果包合率是：饱和水溶液法﹥研磨法，故以选用饱和水溶液法为宜。4．喷雾干燥法适用于难溶性、疏水性药物，如地西泮与βCYD395．影响包合工艺的因素1．投料比例选择2．包合方法的选择饱和水溶液法较常用；超声法省时收率较高。干燥方法中冷冻干燥或喷雾干燥。3．包合温度、分散力大小、搅拌速率及时间、干燥方法均应选择合适条件。包含条件各因素可用正交设计选择。5．影响包合工艺的因素1．投料比例选择40六、包合物的验证1．X射线衍射法2．红外光谱法3．核磁共振谱法4．荧光光度法5．圆二色谱法6．热分析法7．薄层色谱法8．紫外分光光度法9．溶出度法六、包合物的验证1．X射线衍射法411．X射线衍射法由于晶体物质在相同角处具有不同晶面间距，从而在用X射线衍射时显示不同的衍射峰。1．X射线衍射法由于晶体物质在相同角处具有不同晶面间距，从42上图：吲哚美辛原粉和β-环糊精衍射叠加，表明混合物为两者机械混合，而包含物完全是新的衍射图形，判定它不同于吲哚美辛与β-环糊精晶体结构、该包合物已形成新的衍射图形，证明包合物形成。包合物及其各组分的X-射线衍射图1吲哚美辛原粉2β-环糊精3混合物4包合物上图：吲哚美辛原粉和β-环糊精衍射叠加，表明混合物为两者机械432．红外光谱法红外光谱可提供分子振动能级的跃迁，这种信息直接和分子结构相关。如萘普生-β-CYD包合物，萘普生在1725～1685cm-1有羰基峰，物理混合物此峰不变，仅显示萘普生与β-CYD吸收曲线的重叠。但包合物此峰的强度明显减弱，这是由于包合时萘普生分子间氢键断裂，分子进入β-CYD空穴内受到约束。2．红外光谱法红外光谱可提供分子振动能级的跃迁，这种信息直443．核磁共振谱法如磷酸苯丙哌林-β-CYD包合物的核磁共振谱，以D2O为溶剂测定1H-NMR谱，包合物与物理混合物(摩尔比1：1)的图谱相同，即β-CYD与磷酸苯丙哌林图谱重叠，但比较包合物与磷酸苯丙哌林图谱，芳环结构(即苄基酚的质子)有明显的不同。3．核磁共振谱法如磷酸苯丙哌林-β-CYD包合物的核磁共454．荧光光度法此法从荧光光谱曲线和峰的位置和高度来判断是否形成了包合物。如盐酸氯丙咪嗪与β-CYD包合物的荧光光谱，在波长351nm处包合物荧光强度明显增强。4．荧光光度法此法从荧光光谱曲线和峰的位置和高度来判断是否465．圆二色谱法非对称的有机药物分子对组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏振光的吸收系数不相等，称圆二色性，若将它们吸收系数之差对波长作图可得圆二色谱图，用于测定分子的立体结构，判断是否形成包合物。5．圆二色谱法非对称的有机药物分子对组成平面偏振光的左旋和476．热分析法差示热分析法(DTA)又称差热分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的温度差随温度(或时间)的变化关系。DTA谱图的横坐标为温度T(或时间t)；纵坐标为试样与参比物之温差ΔT=Ts-Tr；所得到的ΔT～T曲线称差示热分析曲线又称差热曲线，在曲线中出现的差热峰或基线突变的温度与测试物的转变温度或测试物反应时吸热或放热有关。6．热分析法差示热分析法(DTA)又称差热分析，是使试样48上图：DTA基本结构示意图1.参考池2.样品池3.温差检测仪上图：DTA基本结构示意图49差示扫描量热法又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量对温度(或时间)的依赖关系。DSC的热谱图的横坐标为温度T，纵坐标为热量变化率dH/dt，得到的dH/dt～T曲线中出现的热量变化峰或基线突变的温度与测试物的转变温度相对应。差动分析仪与差热分析仪的结构相似，由控温炉、温试控制器、热量补偿器、放大器、记录仪组成。差示扫描量热法又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降50采用热量补偿器以增加电功率的方式迅即对参比物或试样中温度低的一方给予热量的补偿，做功的多少即为试样的吸放热变化，通过记录下的DSC曲线直接反映出来，从而可以从谱图的吸放热峰的面积得到定量的数据。1.参考池2.样品池3.热量补偿器4.进气口5.出气口采用热量补偿器以增加电功率的方式迅即对参比物或试样中温度低的51差示热分析曲线(DTA)1.1:1包合物2.2:1包合物3.4:1包合物4.4:1混合物5.6:1包合物6.8:1包合物7.8:1混合物8.β-CYD9.陈皮挥发油差示热分析曲线(DTA)527．薄层色谱法以有无薄层斑点、斑点数和Rƒ值来验证是否形成包合物。如陈皮挥发油-β-CYD包合物，用硅胶G板，展开剂为正己烷：氯仿(40：1)，展距15cm，显色剂为5％香荚兰醛-浓硫酸溶液，喷雾显色。以5％陈皮挥发油乙醚溶液为对照，将包合物用乙醚溶解，滤过，制成含5％陈皮油的乙醚溶液作供试晶，两者的薄层色谱图一致，均显示一个斑点，Rƒ值分别为0.61和0.60，说明包合前后的陈皮挥发油的主成分无差异。而包合物直接展开得不到斑点，说明已发生包合作用。7．薄层色谱法以有无薄层斑点、斑点数和Rƒ值来验证是否形成538．紫外分光光度法从紫外吸收曲线吸收峰的位置和峰高可判断是否形成了包合物。如大蒜精油-β-CYD包合物的环己烷溶液，在波长217nm处有吸收峰，而包合物的环己烷提取液在此波长无吸收，表明包合物形成。8．紫外分光光度法从紫外吸收曲线吸收峰的位置和峰高可判断是549．溶出度法溶出速率测定法文献报道的溶出速率测定法有百种以上，但其基本方法大致可以归纳为两大类：搅拌法与流室法。我国2000年版中国药典二部收载了二种方法：第一法(转篮法)、第二法(杯法)、第三法(小杯法)。如诺氟沙星包合物的溶出度，按中国药典溶出度测定法中第二法进行，分别取诺氟沙星胶囊与包合物胶囊，置pH为4的缓冲液750ml杯内，在37土0.5℃的水浴中，以50r/min速率搅拌，于不同时间取样，计算累积溶出量，包合物胶囊溶出明显加快，5分钟内药物几乎完全溶出。9．溶出度法溶出速率测定法文献报道的溶出速率测定法有百55包合技术Inclusionechnology包合技术56主要内容一、定义与分类二、包合原理三、包合材料四、包合作用的特点五、常用的包合技术六、包合物的验证主要内容一、定义与分类57一、定义与分类

包合技术:系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术包合物：一类独特形式的络合物一、定义与分类

包合技术:系指一种分子被包嵌于另一种分子的58主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子胶囊主分子（hostmolecule）分子胶囊59制剂新技术包合技术课件60溶解度增大，稳定性提高；液体药物可粉末化；可防止挥发性成分挥发；掩盖药物的不良气味或味道；调节释药速率，提高药物的生物利用度；降低药物的刺激性与毒副作用等。药物作为客分子经包合后：溶解度增大，稳定性提高；药物作为客分子经包合后：61一、定义与分类按结构和性质分：多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚

单分子包合物：环糊精大分子包合物：葡聚糖凝胶一、定义与分类按结构和性质分：62按包合物的几何形状分类

1．管状包合物2．笼状包合物3.层状包合物按包合物的几何形状分类631．管状包合物是由一种分子构成管形或简形结构，另一种分子填充其中而成。管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包含物。1．管状包合物是由一种分子构成管形或简形结构，另一种分子642．笼状包合物客分子进入主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合。重要的有对苯二酚包合物和邻百里酸三交酯包合物。2．笼状包合物客分子进入主分子构成的笼状晶格中而成，其空653.层状包合物粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构也居于包合物。3.层状包合物粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某些66二、包合原理主分子和客分子进行包合作用时，相互不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键作用，包合作用主要是一种物理过程。包合物形成条件主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的范德华引力的强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。二、包合原理主分子和客分子进行包合作用时，相互不发生化学反应67物理过程：主、客分子之间不发生化学反应形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性(一)环糊精和客体化合物分子的立体适应性(二)包合物中主、客分子的比例(三)客分子的极性物理过程：主、客分子之间不发生化学反应68环糊精和客体化合物分子的立体适应性两种CYD包合前列腺素F2αβ-CYD包合吲哚美辛环糊精和客体化合物分子的立体适应性两种CYD包合前列腺素F269(二)包合物中主、客分子的比例大多数环糊精包合物组成摩尔比为1：1形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子比较复杂，当主分子环糊精用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客分子含量很低。(二)包合物中主、客分子的比例大多数环糊精包合物组成摩尔比70(三)客分子的极性环糊精的空洞由碳-氢键和醚键构成的疏水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成包合物，但形成的包合物水溶性较小。极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键，所以只有嵌在环糊精的洞口亲水区，形成的包合物水溶解度较大，另外可能还有分子间的静电作用。总之包合作用有时是一种力，而多数为几种力综合作用的结果。(三)客分子的极性环糊精的空洞由碳-氢键和醚键构成的疏水71环糊精结构环糊精结构72三、包合材料包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料，通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料。制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物。(一)环糊精(二)环糊精衍生物

三、包合材料包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料，通73(一)环糊精环糊精(cyclodextrin，CYD)指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶(cyclodextringlucanotransferase)作用后形成的产物，是由6～12个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末，结构为中空圆筒形，对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。常见有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。(一)环糊精环糊精(cyclodextrin，CYD)指淀74环糊精结构环糊精结构75上图经X射线衍射和核磁共振证实，CYD的立体结构。由于2、3位上的-OH基排列在空穴的开口处或空穴的外部，而6位上的-OH基排列在空穴的另一端开口处，开口处呈亲水性。6位上的-CH2基与葡萄糖苷结合的氧原子，则排列在空穴的内部呈疏水性。这表明CYD的上、中、下三层分别由不同的基团组成。上图经X射线衍射和核磁共振证实，CYD的立体结构。由于2、376三种CYD中以β-CYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大。三种CYD中以β-CYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从77(二)环糊精衍生物CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。近年来主要对β-CYD的分子结构进行修饰，如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基、葡糖基等基团引入β-CYD分子中(取代羟基上的H)。引入这些基团，破坏了β-CYD分子内的氢键，改变了其理化性质。1．水溶性环糊精衍生物2．疏水性环糊精衍生物(二)环糊精衍生物CYD衍生物更有利于容纳客分子，781.水溶性环糊精衍生物常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物等。葡萄糖衍生物是在CYD分子中引入葡糖基（用G表示）后其水溶性发生了显著的改变。葡糖基-βCYD为常用的包合材料，包合后可使难溶性药物增大溶解度，促进药物的吸收，溶血活性降低，还可作为注射剂的包合材料。甲基βCYD的水溶性较βCYD大。1.水溶性环糊精衍生物常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、79制剂新技术包合技术课件802．疏水性环糊精衍生物常用作水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，而具有缓释性。常用的有β-CYD分子中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。乙基-β-CYD微溶于水，比β-CYD的吸湿性小，具有表面活性，在酸性条件下比β-CYD,更稳定。2．疏水性环糊精衍生物常用作水溶性药物的包合材料，以降低81四、包合作用的特点1．包合时对药物的要求2．药物的极性或缔合作用3．包合作用具有竞争性四、包合作用的特点1．包合时对药物的要求821．包合时对药物的要求有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5；药物的分子量在100～400之间,水中溶解度小于10g／L，熔点低于250℃。无机药物大多不宜用CYD包合。1．包合时对药物的要求有机药物应符合下列条件之一：832．药物的极性或缔合作用药物的极性或缔合作用可影响包合作用；由于CYD空穴内为疏水区，非极性脂溶性药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小。极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包合。2．药物的极性或缔合作用药物的极性或缔合作用可影响包合作用；843．包合作用具有竞争性包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其它药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。3．包合作用具有竞争性包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如85五、常用的包合技术1．饱和水溶液法2．研磨法3．冷冻干燥法4．喷雾干燥法5．影响包合工艺的因素五、常用的包合技术1．饱和水溶液法861．饱和水溶液法将CYD配成饱和溶液+药物(难溶性药物用少量丙酮或异丙醇等溶解)→混合30分钟以上→药物与CYD起包合作用形成包合物，且可定量地将包合物分离出来。(在水中溶解度大的药物，其包合物仍可部分溶解于溶液中，此时可加入某些有机溶剂，以促使包合物析出)→将析出的包合物滤过，根据药物的性质，选用适当的溶剂洗净、干燥即得。此法亦可称为重结晶法或共沉淀法。1．饱和水溶液法将CYD配成饱和溶液+药物(难溶性药物用87举例：吲哚美辛-βCYD,包合物的制备：称取吲哚美辛1.25g+25ml乙醇→微温使溶解，滴入→500ml、75℃的β-CYD,饱和水溶液中→搅拌30分钟→停止加热再继续搅拌5小时→得白色沉淀→室温静置12小时→滤过→将沉淀在60℃干燥→过80目筛→经P2O5真空干燥→即得包合率在98％以上的包合物。举例：吲哚美辛-βCYD,包合物的制备：88举例：大蒜油-βCYD包合物的制备：按大蒜油和β-CYD投料比1：12称取大蒜油→用少量乙醇稀释→在不断搅拌下→滴入β→CYD饱和水溶液中→调节pH值约为5→在20℃搅拌5小时→所得混悬液冷藏放置→抽滤→真空干燥→即得白色粉末状包合物。大蒜不良臭味基本上被遮盖。举例：大蒜油-βCYD包合物的制备：892．研磨法取β-CYD加入2～5倍量的水混合→研匀→加入药物(难溶性药物应先溶于有机溶剂中)→充分研磨至成糊状物→低温干燥后→再用适宜的有机溶剂洗净→再干燥→即得。2．研磨法取β-CYD加入2～5倍量的水混合→研匀→加入90举例：

维A酸-βCYD包合物的制备：维A酸+βCYD按1：5摩尔比称量→将β-CYD于50℃水浴中→用适量蒸馏水研成糊状。维A酸用适量乙醚溶解+上述糊状液中→充分研磨→挥去乙醚后糊状物已成半固体物→将此物置于遮光的干燥器中进行减压干燥数日→即得。维A酸易受氧化，制成包合物可提高稳定性。举例：

维A酸-βCYD包合物的制备：913．冷冻干燥法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解度好，可制成粉针剂。例如易氧化的盐酸异丙嗪(PMH)可用此法制成β-CYD包合物。将PMH与βCYD按1：1摩尔比称量，β-CYD用60℃以上的热水溶解，加入PMH搅拌0.5小时，冰箱冷冻过夜再冷冻干燥，用氯仿洗去未包入的PMH，最后除去残留氯仿，得白色包合物粉末，内含PMH28.1％土2.1％，包合率为95.64％。3．冷冻干燥法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中92经影响因素试验(如光照、高温、高湿度)，均比原药PMH稳定性提高；经加速试验(37℃、RH75％)，2个月时原药外观、含量、降解产物均不合格，而包合物3个月上述指标均合格，说明稳定性提高。经影响因素试验(如光照、高温、高湿度)，均比原药PMH稳定性934．喷雾干燥法适用于难溶性、疏水性药物，如地西泮与βCYD用喷雾干燥法制得的包合物，环糊精增加了地西泮的溶解度。上述几种方法适用的条件不一样，包合率与产率等也不相同。例如苯佐卡因-βCYD采用研磨法与饱和水溶液法进行两法比较，结果包合率是：饱和水溶液法﹥研磨法，故以选用饱和水溶液法为宜。4．喷雾干燥法适用于难溶性、疏水性药物，如地西泮与βCYD945．影响包合工艺的因素1．投料比例选择2．包合方法的选择饱和水溶液法较常用；超声法省时收率较高。干燥方法中冷冻干燥或喷雾干燥。3．包合温度、分散力大小、搅拌速率及时间、干燥方法均应选择合适条件。包含条件各因素可用正交设计选择。5．影响包合工艺的因素1．投料比例选择95六、包合物的验证1．X射线衍射法2．红外光谱法3．核磁共振谱法4．荧光光度法5．圆二色谱法6．热分析法7．薄层色谱法8．紫外分光光度法9．溶出度法六、包合物的验证1．X射线衍射法961．X射线衍射法由于晶体物质在相同角处具有不同晶面间距，从而在用X射线衍射时显示不同的衍射峰。1．X射线衍射法由于晶体物质在相同角处具有不同晶面间距，从97上图：吲哚美辛原粉和β-环糊精衍射叠加，表明混合物为两者机械混合，而包含物完全是新的衍射图形，判定它不同于吲哚美辛与β-环糊精晶体结构、该包合物已形成新的衍射图形，证明包合物形成。包合物及其各组分的X-射线衍射图1吲哚美辛原粉2β-环糊精3混合物4包合物上图：吲哚美辛原粉和β-环糊精衍射叠加，表明混合物为两者机械982．红外光谱法红外光谱可提供分子振动能级的跃迁，这种信息直接和分子结构相关。如萘普生-β-CYD包合物，萘普生在1725～1685cm-1有羰基峰，物理混合物此峰不变，仅显示萘普生与β-CYD吸收曲线的重叠。但包合物此峰的强度明显减弱，这是由于包合时萘普生分子间氢键断裂，分子进入β-CYD空穴内受到约束。2．红外光谱法红外光谱可提供分子振动能级的跃迁，这种信息直993．核磁共振谱法如磷酸苯丙哌林-β-CYD包合物的核磁共振谱，以D2O为溶剂测定1H-NMR谱，包合物与物理混合物(摩尔比1：1)的图谱相同，即β-CYD与磷酸苯丙哌林图谱重叠，但比较包合物与磷酸苯丙哌林图谱，芳环结构(即苄基酚的质子)有明显的不同。3．核磁共振谱法如磷酸苯丙哌林-β-CYD包合物的核磁共1004．荧光光度法此法从荧光光谱曲线和峰的位置和高度来判断是否形成了包合物。如盐酸氯丙咪嗪与β-CYD包合物的荧光光谱，在波长351nm处包合物荧光强度明显增强。4．荧光光度法此法从荧光光谱曲线和峰的位置和高度来判断是否1015．圆二色谱法非对称的有机药物分子对组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏振光的吸收系数不相等，称圆二色性，若将它们吸收系数之差对波长作图可得圆二色谱图，用于测定分子的立体结构，判断是否形成包合物。5．圆二色谱法非对称的有