医疗器械生产质量管理规范指导原则培训课件

主要内容

一、修订依据二、修订原则

三、主要变化

四、厂房与设施

五、设备

1主要内容1《规范》（修订版）

国家食品药品监督管理总局2014年第64号公告

共十三章，八十一条

总则、机构与人员、厂房与设施、设备、文件管理、设计开发、采购、生产管理、质量控制、销售和售后服务、不合格品控制、不良事件监测、分析和改进、附则

原规范十三章，六十九条，“资源管理”

主要内容源于ISO13485＆YY/T02872《规范》（修订版）2修订依据

《条例》第二十三条：医疗器械生产质量管理规范应当对医疗器械的设计开发、生产设备条件、原材料采购、生产过程控制、企业的机构设置和人员配备等影响医疗器械安全、有效的事项作出明确规定。（主要内容）

3修订依据3修订依据

第二十四条：医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其有效运行；严格按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产，保证出厂的医疗器械符合强制性标准以及经注册或者被备案的产品技术要求。

医疗器械生产企业应当定期对质量管理体系运行情况进行自查，并向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门提交自查报告。（谁实施）4修订依据4修订依据

第二十二条……受理生产许可申请的食品药品监督管理部门应当自受理之日起30个工作日内对申请资料进行审核，按照国务院食品药品监督管理部门制定的医疗器械生产质量管理规范的要求进行核查。对符合规定条件的，准予许可并发给医疗器械生产许可证；对不符合规定条件的，不予许可并书面说明理由。（许可条件）5修订依据5修订依据

《医疗器械生产监督管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第7号）

第四条国家食品药品监督管理总局制定医疗器械生产质量管理规范并监督实施。（总则）

第十条省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当自受理之日起30个工作日内对申请资料进行审核，并按照医疗器械生产质量管理规范的要求开展现场核查。

（许可条件）6修订依据《医疗器械生产监督管理办法》(国家食品药品监修订依据

第三十八条医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立质量管理体系并保持有效运行。（生产质量管理＆企业主体）

第四十一条医疗器械生产企业应当定期按照医疗器械生产质量管理规范的要求对质量管理体系运行情况进行全面自查，并于每年年底前向所在地省、自治区、直辖市或者设区的市级食品药品监督管理部门提交年度自查报告

（企业责任）

77修订依据7修订原则

一、《条例》明确规定的内容

第二十条从事医疗器械生产活动，应当具备下列条件：

（一）有与生产医疗器械相适应的生产场地、环境条件、生产设备以及专业技术人员；

（二）有对生产的医疗器械进行质量检验的机构或者专职检验人员以及检验设备；（三）有保证医疗器械质量的管理制度；

8修订原则8修订原则

（四）有与生产的医疗器械相适应的售后服务能力；（五）产品研制、生产工艺文件规定的要求。

产品技术要求

二、语言文字符合中国习惯

三、调整＆弥补：缺失＆不足9修订原则9主要变化一、删除无菌＆植入性器械条款

《规范》第三十七条……建立灭菌过程确认程序，……初次实施前进行确认，……记录。

第三十八条植入性……可追溯性要求。

10主要变化10主要变化

二、增加的内容

如：将资源管理中，第七条和第八条人员要求，并入机构与人员；

第九条生产企业应当具备并维护产品生产所需的生产场地、生产设备、监视和测量装置、仓储场地等基础设施以及工作环境。

分解为修订版：厂房与设施7条（其中4条来自无菌细则），设备5条等硬件要求。

11主要变化二、增加的内容11主要变化

供应商的要求：

依据《医疗器械生产监督管理办法》第四十六条，医疗器械生产企业应当加强采购管理，建立供应商审核制度，对供应商进行评价，确保采购产品符合法定要求。

第四十七条医疗器械生产企业应当对原材料采购、生产、检验等过程进行记录。记录应当真实、准确、完整，并符合可追溯的要求。

12主要变化12主要变化第四十一条企业应当建立供应商审核制度，并应当对供应商进行审核评价。必要时，应当进行现场审核。

第四十二条企业应当与主要原材料供应商签订质量协议，明确双方所承担的质量责任。

总局2015年第1号通告《医疗器械生产企业供应商审核指南》。13主要变化13主要变化

质量控制

第五十八条生产企业应当根据强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求制定产品的检验规程，并出具相应的检验报告或证书。(《条例》第二十四条）

需要常规控制的进货检验、过程检验和产品检验项目原则上不得进行委托检验。对于检验条件和设备要求较高，确需委托检验的项目，可委托具有资质的机构进行检验，以证明产品符合强制性标准和经注册或备案的产品技术要求。

14主要变化质量控制14主要变化

批检验记录

第五十条每批（台）产品均应当有检验记录，并满足可追溯的要求。检验记录应当包括进货检验、过程检验和产品检验的检验记录、检验报告或证书等。

15主要变化15主要变化

销售与售后服务

第六十五条由使用单位或者其他企业进行安装、维修的，生产企业应当提供安装要求、标准和维修零部件、资料、密码等，并进行指导。

不良事件监测、分析和改进

第七十八条生产企业应当定期开展管理评审，对质量管理体系进行评价和审核，以确定其持续的适宜性、充分性和有效性。

16主要变化销售与售后服务161717

第一章

总则

本章作为规范的总纲，旨在明确起草宗旨、依据、适用范围，特别强调生产企业是执行的主体。

本章共4条

第一条为保障医疗器械安全、有效，规范医疗器械生产质量管理，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）、《医疗器械生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第7号），制定本规范。(宗旨和依据)

18第一章总则18第一章总则第二条医疗器械生产企业（以下简称企业）在医疗器械设计开发、生产、销售和售后服务等过程中应当遵守本规范的要求。(适用范围)

第三条企业应当按照本规范的要求,结合产品特点，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系，并保证其有效运行。(责任主体)

第四条企业应当将风险管理贯穿于设计开发、生产、销售和售后服务等全过程，所采取的措施应当与产品存在的风险相适应。（风险意识）19第一章总则第二条医疗器械生

第三章厂房与设施

医疗器械生产厂房、设施是实施本《规范》的先决条件，厂房设计布局、建造及其配套设施应与产品特性、规模相适应，便于清洁和日常维护。

本章共7条规定，是医疗器械生产环境、设施等硬件的基本要求。

无菌附录16条、植入18条、体外诊断试剂25条

20

第三章厂房与设施

20第三章厂房与设施

第十二条厂房与设施应当符合生产要求，生产、行政和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍。

1、选址，防止周围环境对生产和质量的影响，防止生产过程产生的污染因子对周围环境的影响。如大气含尘浓度、含菌浓度较低，空气中有害物质较少、无严重污染源，远离铁路、码头、交通要道以及散发大量粉尘、烟气和有害气体的工厂、堆场等有严重空气污染、振动或噪声干扰的地方。

21第三章厂房与设施21第三章厂房与设施

2、总体布局，不同区域不得相互妨碍，不同产品同时或共线生产的影响，防止辐射、噪音、污染等。如试剂研发过程中未知因素的对生产的影响，检验过程中阳性因子对生产的影响等。3、危险品仓库应设置在安全地方，防冻、降温、消防措施。4、麻醉药品、剧毒药品应设专库（柜）保存。5、实验动物房6、锅炉房22第三章厂房与设施22第三章厂房与设施

第十三条厂房与设施应当根据所生产产品的特性、工艺流程及相应的洁净级别要求合理设计、布局和使用。

生产环境应当整洁、符合产品质量需要及相关技术标准的要求。

产品有特殊要求的，应当确保厂房的外部环境不能对产品质量产生影响，必要时应当进行验证。

1、生产车间面积、功能间、区域划分、净化级别2、工艺用水3、空气净化系统4、压缩空气23第三章厂房与设施第十三条厂房与第三章厂房与设施

第十四条厂房应当确保生产和贮存产品质量以及相关设备性能不会直接或者间接受到影响，厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风控制条件。

控制条件，如冷藏、冷冻、干燥等，定期的数据监控记录。

24第三章厂房与设施24第三章厂房与设施

第十五条厂房与设施的设计和安装应当根据产品特性采取必要的措施，有效防止昆虫或者其他动物进入。

对厂房与设施的维护和维修不得影响产品质量。25第三章厂房与设施25第三章厂房与设施

第十六条生产区应当有足够的空间，并与其产品生产规模、品种相适应。

最大量，满负荷，最差状态原则1、与产品种类、生产方式、生产规模相适应；

2、按照工艺流程，划分生产区域；3、生产区域的调整、变动，应该按照程序文件批准，必要时要进行验证；4、多品种生产时，划分的区域不交叉、干扰、影响。

26第三章厂房与设施26第三章厂房与设施

第十七条仓储区应当能够满足原材料、包装材料、中间品、产品等的贮存条件和要求，按照待验、合格、不合格、退货或者召回等情形进行分区存放，便于检查和监控。

1、与生产规模和技术要求匹配，区域划分清楚，保证所有产品、原材料按区域秩序存放。2、所有物料应明确标识和分类；3、建立货位卡和台帐，内容应与实物相符，并能反映出物料的基本信息。27第三章厂房与设施第十七条仓储区应当第三章厂房与设施

第十八条企业应当配备与产品生产规模、品种、检验要求相适应的检验场所和设施。

产品技术要求和质量控制需要的，诸如理化、无菌、微生物、阳性间、留样等。28第三章厂房与设施28附录

【环境要求】

2.2.1

应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对无菌医疗器械的生产造成污染。行政区、生活区和辅助区的总体布局应当合理，不得对生产区有不良影响。厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域。

（无菌/植入/体外诊断试剂）

29附录29

2.2.14生产厂房应当设置防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。洁净室（区）的门、窗及安全门应当密闭，洁净室（区）的门应当向洁净度高的方向开启，……

（植入2.2.15/体外诊断试剂2.2.2）设计原则30设计原则30设计原则2.2.2应当根据所生产的无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。

空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。（无菌/植入/体外诊断试剂）

【检查要点】查询证实，数据支持

31设计原则31设计原则

2.2.14……

洁净室（区）的内表面应当便于清洁，不受清洁和消毒的影响。……(植入2.2.15)【体外诊断试剂】

2.2.13洁净室（区）的内表面（墙面、地面、天棚、操作台等）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，并便于清洁处理和消毒。32设计原则32设计原则2.2.14……植入2.2.15100级的洁净室（区）内不得设置地漏。在其他洁净室（区）内，水池或地漏应当有适当的设计和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌，同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。【体外诊断试剂】

2.2.15洁净室（区）内的水池、地漏应安装防止倒灌的装置，避免对环境和物料造成污染。100级的洁净室（区）内不得设置地漏。33设计原则33洁净级别控制

无菌6条、植入7条

【总要求】

2.2.10洁净室（区）空气洁净度级别指标应当符合医疗器械相关行业标准的要求。（植入2.2.11）

34洁净级别控制34洁净级别控制

1、100级/10,000级2.2.3植入和介入到血管内的无菌医疗器械及需要在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行后续加工（如灌装封等）的无菌医疗器械或单包装出厂的配件；……2.2.7对于有要求或采用无菌操作技术加工的无菌医疗器械（包括医用材料），应当在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行生产。(植入2.2.8）2.2.6无菌物料等分装处理操作，操作区域应当符合局部100级洁净度级别。(体外诊断试剂)35洁净级别控制35洁净级别控制

2、10,000级

2.2.3植入和介入到血管内的无菌医疗器械及需要在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行后续加工（如灌装封等）的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，……

2.2.5

主要与血液接触的植入性无菌医疗器械或单包装出厂的配件，

……

其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于10,000级洁净度级别。

2.2.5阴性或阳性血清、质粒或血液制品等的处理操作，生产区域应当不低于10,000级洁净度级别，并应当与相邻区域保持相对负压。(体外诊断试剂)36洁净级别控制2、10,000级36洁净级别控制

3、100,000级

2.2.4与血液、骨髓腔或非自然腔道直接或间接接触的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，……

2.2.3主要与骨接触的植入性无菌医疗器械或单包装出厂的配件，…

2.2.4主要与组织和组织液接触的植入性无菌医疗器械或单包装出厂的配件，……

其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于10,000级洁净度级别。

37洁净级别控制37洁净级别控制3、100,000级

2.2.4酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应（PCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、抗体和其他活性类组分的配制及分装等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、贴膜以及内包装等，生产区域应当不低于100,000级洁净度级别。38洁净级别控制38洁净级别控制

4、300,000级2.2.5与人体损伤表面和粘膜接触的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，……(植入2.2.6)

其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于300,000级洁净度级别。39洁净级别控制39洁净级别控制

4、300,000级……2.2.6与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不需清洁处理即使用的初包装材料，其生产环境洁净度级别的设置应当遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求；……

若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，应当在不低于300,000级洁净室（区）内生产。(植入2.2.7)40洁净级别控制40洁净级别控制

2.2.8洁净工作服清洗干燥间、洁具间、专用工位器具的末道清洁处理与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别，但不得低于300,000级。

无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应当在10,000级洁净室（区）内。（植入2.2.9）41洁净级别控制41洁净室设计2.2.9洁净室（区）应当按照无菌医疗器械的生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局，人流、物流走向应当合理。

同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间的生产操作不得互相交叉污染。（植入2.2.10、体外诊断试剂2.2.9）

2.2.12洁净室（区）和非洁净室（区）之间应有缓冲设施。（体外诊断试剂）42洁净室设计42温湿度控制

2.2.11洁净室（区）的温度和相对湿度应当与产品生产工艺要求相适应。

无特殊要求时，温度应当控制在18～28℃，相对湿度控制在45%～65%。

（植入2.2.12、体外诊断试剂2.2.9）43温湿度控制43设计原则2.2.12进入洁净室（区）的管道、进回风口布局应当合理，水、电、气输送线路与墙体接口处应当可靠密封，照明灯具不得悬吊。

（植入2.2.13、体外诊断试剂2.2.10）44设计原则44设计原则

2.2.13洁净室（区）内操作台应当光滑、平整、不脱落尘粒和纤维，不易积尘并便于清洁处理和消毒。（植入2.2.14）45设计原则45设计原则2.2.15洁净室（区）内使用的压缩空气等工艺用气均应当经过净化处理。与产品使用表面直接接触的气体，其对产品的影响程度应当进行验证和控制，以适应所生产产品的要求。（植入2.216）2.2.16洁净室（区）内的人数应当与洁净室（区）面积相适应。(植入2.217、体外诊断试剂2.2.22）46设计原则46设计原则

2.2.18对植入性的非无菌医疗器械或使用前预期灭菌的医疗器械，如果通过确认的产品清洁、包装过程能将污染降低并保持稳定的控制水平，应当建立一个受控的环境来确保该确认的清洁和包装过程。

非无菌提供＆生物负载47设计原则47体外诊断试剂2.2.16产尘操作间应当保持相对负压或采取有效措施，

防止粉尘扩散、避免交叉污染。

《实施细则》附录A第五条

药品GMP第五十二条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染，并便于清洁。48体外诊断试剂48体外诊断试剂

2.2.17对具有污染性、传染性和高生物活性的物料应当

在受控条件下进行处理，避免造成传染、污染或泄漏等。

《实施细则》第二十二条

第一款49体外诊断试剂49体外诊断试剂

2.2.18生产激素类、操作有致病性病原体、芽胞菌制品

的，应当使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压，排出的空气不能循环使用。

《实施细则》附录A第三十、三十一条50体外诊断试剂50体外诊断试剂

2.2.19进行危险度二级及以上的病原体操作应当配备

生物安全柜，空气应当进行过滤处理后方可排出。应当对

过滤器的性能进行定期检查以保证其有效性。使用病原体

类检测试剂的阳性血清应当有相应的防护措施。

《实施细则》附录A第三十条51体外诊断试剂51体外诊断试剂

2.2.20对于特殊的高致病性病原体的采集、制备，应当按照有关部门颁布的行业标准《人间传染病微生物名录》、《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》《实验

室生物安全通用要求》等相关规定，配备相应的生物安全

设施。

新修改条款52体外诊断试剂52体外诊断试剂

2.2.21生产聚合酶链反应（PCR）试剂的，其生产和

检验应当在独立的建筑物或空间内，保证空气不直接联通，

防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。其生产和质检的器

具不得混用，用后应严格清洗和消毒。

《实施细则》第二十三条53体外诊断试剂53体外诊断试剂2.2.7普通类化学试剂的生产应当在清洁环境中进行。2.2.23对生产环境没有空气净化要求的体外诊断试剂，

应当在清洁环境内进行生产。

《实施细则》第二十条原文54体外诊断试剂54体外诊断试剂

清洁条件的基本要求：要有防尘、通风、防止昆虫、其他动物以及异物混入等措施；人流物流分开，人员进入生产车间前应当有换鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清洁措施；生产场地的地面应当便于清洁，墙、顶部应平整、光滑，无颗粒物脱落；操作台应当光滑、平整、无缝隙、耐腐蚀，便于清洗、消毒；应当对生产区域进行定期清洁、清洗和消毒；应当根据生产要求对生产车间的温湿度进行控制。

《实施细则》第二十一条原文55体外诊断试剂清洁条件的基本要求：要有防尘、通风、防止昆体外诊断试剂

2.2.24、易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染

性、具有生物活性或来源于生物体的物料的管理应当符合

国家相关规定。所涉及的物料应当列出清单，专区存放、

专人保管和发放，并制定相应的防护规程。

《实施细则》第十五、十六条整合56体外诊断试剂56体外诊断试剂

2.2.25动物室应当在隔离良好的建筑体内，与生产、

质检区分开，不得对生产造成污染。

《实施细则》第二十八条

原文删除“生产中使用的”动物室。57体外诊断试剂57检查要领

基本准则：风险控制，原则性＆灵活性

1、产品特点和技术要求2、最大程度地降低污染和影响58检查要领58案例

【环境】企业厂区靠近交通干道；厂区内有露土地面，露天堆有沙石；

【设施】

人流进入万级洁净车间流程中换鞋后（更换洁净服前）未设置洗手装置，且换衣后采用手持式消毒液喷罐进行手消毒；查见万级洁净车间部分操作间（如制膜间）未配备温湿度计；2号万级洁净车间，组装间湿度值（67%）超过控制范围（45-65%）；企业文件规定洁净室/区湿度应≤80%。

59案例59案例

【生产车间】

洁净区功能间未完全按生产工艺进行设置，如无原材料清洗、剥离等房间、容器具清洗间未设置洗涤池及容器具存放区。

微生物限度室、阳性对照室用无菌服的清洗、干燥和整理在普通环境进行。环氧乙烷灭菌后产品解析过程设置于开放区域，所释放有毒气体可直接扩散至灭菌办公室等区域；60案例60案例

【生产车间】

洁净车间工艺布局有交叉往复的现象，未设置物料暂存间；洁净室传递窗外增加了一个脱外包间，但没有任何防护措施（没有安装门），与外环境直接相通；

灯检、检漏、除菌过滤工序均在同一房间同一百级层流罩下操作；无菌室准备间的传递窗内未安装紫外灯管；

洁净车间物流入口处未设置脱包间/物料净化间,且所设置双层传递窗尺寸不能满足产品零配件-海罗管（含包装长度约2米）要求。

61案例【生产车间】61案例【生产车间】

洁净室走廊区高效送风口与顶棚相接处密封不严；洁净区线路管接口密封不严；挤出车间（万级）中挤出设备所配备的抽气罩管道与房顶接口处密封不严，封口处有黑色积尘；

十万级洁净车间内末道清洗间甩干机下水管路末端及中间部位开口，且开口朝上，未能保持密闭；精细间洗槽排水管道与下水管道连接处用透明胶带临时简易缠裹，未能有效进行密封；缓冲间安全门底部与地面之间缝隙过大。万级区男二更送风口和回风口均在上方，易形成死角。62案例【生产车间】62案例

【压差】

一楼洁净间一更与非洁净区间，无指示压差的装置；外界物料传递窗口与十万级车间无指示压强装置；缓冲间（万级）同男/女二更室（十万级）间未配备压差表；万级车间与十万级车间之间的压差装置失效；万级洁净车间缓冲区与十万级之间压差计实时显示值为3-4Pa；

无菌室外未见压差指示装置。微生物检验室不同级别区域间压差表不全。63案例63案例

【检验室】检验场地拥挤，如准备间面积约15平方米，但摆放有消毒锅、培养箱、澄明度仪、净化工作台、微粒检测仪、并用于存放和配制生物、化学试剂；缺静压差和总有机碳的检测设备。企业设立了无菌检测室、微生物限度检测室及阳性对照室，但阳性室未配置生物安全柜，纯化水微生物限度检测未配置膜过滤装置。

微生物限度室、无菌检测室、阳性检测室的万级环境与外界交界处，未设置压差表，阳性检测室与二更之间未设压差表。64案例【检验室】64案例

【仓库】

原材料库区域划分不明确，且与半成品共同存放；原材料库存放原料的种类多，货架未编号，查找原料有一定困难；货位卡上没有设计批号栏，批号的填写不规范；原料库、包装材料库、成品库，防昆虫、防小动物等防护措施不全。高架库房内灯具数量配备不足，局部照明不能满足库房管理需要；原料库的危险品存储仅设区域，未设锁。原料库不通风，其中存放氨水、甲醛、毒性试剂未单独存放；环氧乙烷存放区域未按危险品库管理；成品库中存放II型成品的冰箱上温度显示为9℃，而该II型产品的储存条件为4-8℃。65案例65案例

【压缩空气】

压缩空气制气处理，有三级过滤，气体通过管道进入万级洁净间用于吹干管路处无末道过滤；起搏器清洗后吹干用的压缩氮气未经任何处理，直接使用；压缩空气系统（设备编号：SB-QT-055）显示屏系统显示“空气滤更换时间到，请停机更换”仍在运行；

66案例66案例【压缩空气验证】

采用书面论证方式对洁净室内使用压缩空气等工艺用气确认，未能提供过滤后空气或用气点端的尘埃粒子含量等空气质量验证记录；所提供《医用胶原膜酶氮气系统的验证报告》显示，采取试验方法为定量气体通过定量水过滤后不溶性微粒及细菌总数计数，未确定氮气以气泡状态通过定量过滤水时不溶性微粒及细菌的过滤效果；大支架输送系统干燥室使用的压缩空气未经过验证。67案例67案例

【工艺用水】

企业配备有制水能力250L/h的纯化水制备装置，但现场查见洁净车间中仅洁具间通入了纯化水管路，精洗间、制料间、制膜间、器具洗涤间等工艺用水用水点未通入纯化水管路；经检查指出后，企业突击整改，铺设了相应管路至相关用水点，但未能提供改造后水质全项检测结果；

68案例68案例

【工艺用水】

未能提供工艺用水（纯化水、注射用水）用量分析记录；拉管机冷却水等采用饮用水是否会造成产品污染未作验证；采用超滤除热源纯水仪制备纯化水，产水量与实际用量不相适应，且未安装管道输送；

**生产车间管材挤出需要工艺用水，车间内未见工艺用水制备设备，生产区存放大量无标识的桶装水，墙壁上标示为蒸馏水。

69案例69案例【洁净监测】

洁净车间监测文件中未规定监测的频次；查《1号洁净间沉降菌检测规程》附有采样点分布图，其中组装间采样点设定为4点，而所提供12年沉降菌检测记录显示实际采用6个采样点；洁净区监测记录中无尘埃粒子的原始打印数据；洁净室环境检测操作程序只明确各检测项目的检测周期，未提及是动态还是静态检测；检测记录中，悬浮粒子检测均为动态，沉降菌检测未标注动态和静态。70案例70案例

【洁净监测】

没有对产品的微粒污染进行监视和验证；抽查11年1月12日环境监测记录显示：其中换气次数检测记录表中控制要求为≥20次/小时，同其洁净室环境定期监测文件规定值（≥25次/小时）不一致；且查见精洗间换气次数不合格（19次/小时），采取了加大回风口措施，但未能提供采取措施后的结果记录；洁净室监测管理SOP（SOP8820-V1）中规定不连续生产，开工前只检测风速、静压差、沉降菌，未按规定做全项目的监测。71案例【洁净监测】71案例

【工作服】

没有明确区分洁净工作服和无菌工作服的管理要求；

查见二车间（万级）中洁净服同洁净工作鞋采用同一台洗衣机清洗，且该洗衣机无烘干功能；

微生物实验室无菌工作服在万级洁净生产区清洗，但无菌工作服管理规定（编号：GL--PM--046--A00）未对实验室无菌工作服的转运作出要求。(1902)72案例72案例

【工作服】

洁净工作服和工作帽未能有效遮盖内衣、毛发，无菌工作服不能包盖脚部；

无菌工作服未按要求在相应级别清洗、干燥和整理；洁净工作服和无菌工作服未分别清洗、干燥和整理；不同洁净度级别洁净室（区）使用的洁净工作服在同一级别洁净环境中清洗。73案例73案例【人员净化】进入洁净室人员净化程序与实际不完全一致；非洁净区进入洁净区未配备相应的工作鞋；

公司《洁净区管理制度》中规定了手指及手面每2小时消毒一次，但实际生产中未进行手消毒；企业未能提供间隔一定时间对手再消毒的记录。74案例74第四章设备

本章共5条，是医疗器械生产，必备的硬件要求，也是满足生产质量的基本条件。设备的特性和选型必须与产品特性、生产规模相适应，便于清洁和日常维护。

无菌/植入器械5条，外诊断试剂6条，其中4条相同，增加2条75第四章设备75第四章设备

第十九条企业应当配备与所生产产品和规模相匹配

的生产设备、工艺装备等，并确保有效运行。

工艺流程、工艺参数＆质量控制、生产效率等。

76第四章设备76第四章设备

第二十条生产设备的设计、选型、安装、维修和维护必须符合预定用途，便于操作、清洁和维护。生产设备应当有明显的状态标识，防止非预期使用。

企业应当建立生产设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。

1、设备最大生产能力应大于设计工艺要求

2、设备最高工作精度应高于工艺精度要求77第四章设备77第四章设备

第二十一条企业应当配备与产品检验要求相适应的检验仪器和设备，主要检验仪器和设备应当具有明确

的操作规程。第二十二条企业应当建立检验仪器和设备的使用

记录，记录内容包括使用、校准、维护和维修等情况。78第四章设备78第四章设备

第二十三条企业应当配备适当的计量器具。计量器

具的量程和精度应当满足使用要求，标明其校准有效期，

并保存相应记录。79第四章设备79附录原则要求2.3.1生产设备、工艺装备和工位器具应当符合洁净环境控制和工艺文件的要求。（无菌/植入）2.3.5与物料或产品直接接触的设备、工艺装备及管道表面应当光洁、平整、无颗粒物质脱落、无毒、耐腐蚀，不与物料或产品发生化学反应和粘连，易于清洁处理、消毒或灭菌。（体外诊断试剂2.3.5）80附录原则要求80空气净化2.3.2洁净室（区）空气净化系统应当经过确认并保持连续运行，维持相应的洁净度级别，并在一定周期后进行再确认。若停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试或验证，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。（体外诊断试剂2.3.1）

2.2.14洁净室（区）的空气如循环使用应当采取有效措施避免污染和交叉污染。(体外诊断试剂)81空气净化81工艺用水2.3.3应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。（体外诊断试剂2.3.2）82工艺用水82制水系统2.3.4应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。（体外诊断试剂2.3.3）83制水系统83体外诊断试剂附录

2.3.4配料罐容器与设备连接的主要固定管道应当标明内存的物料名称、流向，定期清洗和维护，并标明设备运行状态。84体外诊断试剂附录84体外诊断试剂附录2.3.6需要冷藏、冷冻的原料、半成品、成品，应当配备相应的冷藏、冷冻储存设备，并按规定监测设备运行状况、记录储存温度。冷藏、冷冻体外诊断试剂应当配备符合其温度要求的运输设施设备。85体外诊断试剂附录85案例

1、洁净室不宜用电风扇作为干燥设备。2、封口机验证方法主观、简单，封口效果只凭目测；高压灭菌锅未验证；磁力搅拌器未做验证；真空包装机验证记录不全。

86案例86案例

3、灌装机未进行定期验证；未对臭氧发生器的有效性进行定期验证；洁净区洗刷间101型电热恒温干燥箱未进行定期验证。4、对生物安全柜的有效性进行验证，但结果不符合验证方案的要求；生物安全柜提供了厂家出厂检测报告，企业未进行有效性验证。87案例87案例

5、设备编号为HYSB-SC-019的高压灭菌锅的压力表未进行定期校验，无校验标识；在精洗间存放的三支生产用量筒（25ml1支，50ml2支）未按规定校准；纯化水制备系统一级淡水电导率监测仪表校验过期；空调机组JK-1压差表未校验。

6、自校合格RP-021离心机，现场设置转速3000转时，实测3090，超出±2.5%范围。88案例88小结

1、基于产品风险程度，围绕产品生产特点、技术要求，考量生产必备条件

2、生产条件的持续保证＆维护情况

89小结89

谢谢9090主要内容

一、修订依据二、修订原则

三、主要变化

四、厂房与设施

五、设备

91主要内容1《规范》（修订版）

国家食品药品监督管理总局2014年第64号公告

共十三章，八十一条

总则、机构与人员、厂房与设施、设备、文件管理、设计开发、采购、生产管理、质量控制、销售和售后服务、不合格品控制、不良事件监测、分析和改进、附则

原规范十三章，六十九条，“资源管理”

主要内容源于ISO13485＆YY/T028792《规范》（修订版）2修订依据

《条例》第二十三条：医疗器械生产质量管理规范应当对医疗器械的设计开发、生产设备条件、原材料采购、生产过程控制、企业的机构设置和人员配备等影响医疗器械安全、有效的事项作出明确规定。（主要内容）

93修订依据3修订依据

第二十四条：医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其有效运行；严格按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产，保证出厂的医疗器械符合强制性标准以及经注册或者被备案的产品技术要求。

医疗器械生产企业应当定期对质量管理体系运行情况进行自查，并向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门提交自查报告。（谁实施）94修订依据4修订依据

第二十二条……受理生产许可申请的食品药品监督管理部门应当自受理之日起30个工作日内对申请资料进行审核，按照国务院食品药品监督管理部门制定的医疗器械生产质量管理规范的要求进行核查。对符合规定条件的，准予许可并发给医疗器械生产许可证；对不符合规定条件的，不予许可并书面说明理由。（许可条件）95修订依据5修订依据

《医疗器械生产监督管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第7号）

第四条国家食品药品监督管理总局制定医疗器械生产质量管理规范并监督实施。（总则）

第十条省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当自受理之日起30个工作日内对申请资料进行审核，并按照医疗器械生产质量管理规范的要求开展现场核查。

（许可条件）96修订依据《医疗器械生产监督管理办法》(国家食品药品监修订依据

第三十八条医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立质量管理体系并保持有效运行。（生产质量管理＆企业主体）

第四十一条医疗器械生产企业应当定期按照医疗器械生产质量管理规范的要求对质量管理体系运行情况进行全面自查，并于每年年底前向所在地省、自治区、直辖市或者设区的市级食品药品监督管理部门提交年度自查报告

（企业责任）

797修订依据7修订原则

一、《条例》明确规定的内容

第二十条从事医疗器械生产活动，应当具备下列条件：

（一）有与生产医疗器械相适应的生产场地、环境条件、生产设备以及专业技术人员；

（二）有对生产的医疗器械进行质量检验的机构或者专职检验人员以及检验设备；（三）有保证医疗器械质量的管理制度；

98修订原则8修订原则

（四）有与生产的医疗器械相适应的售后服务能力；（五）产品研制、生产工艺文件规定的要求。

产品技术要求

二、语言文字符合中国习惯

三、调整＆弥补：缺失＆不足99修订原则9主要变化一、删除无菌＆植入性器械条款

《规范》第三十七条……建立灭菌过程确认程序，……初次实施前进行确认，……记录。

第三十八条植入性……可追溯性要求。

100主要变化10主要变化

二、增加的内容

如：将资源管理中，第七条和第八条人员要求，并入机构与人员；

第九条生产企业应当具备并维护产品生产所需的生产场地、生产设备、监视和测量装置、仓储场地等基础设施以及工作环境。

分解为修订版：厂房与设施7条（其中4条来自无菌细则），设备5条等硬件要求。

101主要变化二、增加的内容11主要变化

供应商的要求：

依据《医疗器械生产监督管理办法》第四十六条，医疗器械生产企业应当加强采购管理，建立供应商审核制度，对供应商进行评价，确保采购产品符合法定要求。

第四十七条医疗器械生产企业应当对原材料采购、生产、检验等过程进行记录。记录应当真实、准确、完整，并符合可追溯的要求。

102主要变化12主要变化第四十一条企业应当建立供应商审核制度，并应当对供应商进行审核评价。必要时，应当进行现场审核。

第四十二条企业应当与主要原材料供应商签订质量协议，明确双方所承担的质量责任。

总局2015年第1号通告《医疗器械生产企业供应商审核指南》。103主要变化13主要变化

质量控制

第五十八条生产企业应当根据强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求制定产品的检验规程，并出具相应的检验报告或证书。(《条例》第二十四条）

需要常规控制的进货检验、过程检验和产品检验项目原则上不得进行委托检验。对于检验条件和设备要求较高，确需委托检验的项目，可委托具有资质的机构进行检验，以证明产品符合强制性标准和经注册或备案的产品技术要求。

104主要变化质量控制14主要变化

批检验记录

第五十条每批（台）产品均应当有检验记录，并满足可追溯的要求。检验记录应当包括进货检验、过程检验和产品检验的检验记录、检验报告或证书等。

105主要变化15主要变化

销售与售后服务

第六十五条由使用单位或者其他企业进行安装、维修的，生产企业应当提供安装要求、标准和维修零部件、资料、密码等，并进行指导。

不良事件监测、分析和改进

第七十八条生产企业应当定期开展管理评审，对质量管理体系进行评价和审核，以确定其持续的适宜性、充分性和有效性。

106主要变化销售与售后服务1610717

第一章

总则

本章作为规范的总纲，旨在明确起草宗旨、依据、适用范围，特别强调生产企业是执行的主体。

本章共4条

第一条为保障医疗器械安全、有效，规范医疗器械生产质量管理，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）、《医疗器械生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第7号），制定本规范。(宗旨和依据)

108第一章总则18第一章总则第二条医疗器械生产企业（以下简称企业）在医疗器械设计开发、生产、销售和售后服务等过程中应当遵守本规范的要求。(适用范围)

第三条企业应当按照本规范的要求,结合产品特点，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系，并保证其有效运行。(责任主体)

第四条企业应当将风险管理贯穿于设计开发、生产、销售和售后服务等全过程，所采取的措施应当与产品存在的风险相适应。（风险意识）109第一章总则第二条医疗器械生

第三章厂房与设施

医疗器械生产厂房、设施是实施本《规范》的先决条件，厂房设计布局、建造及其配套设施应与产品特性、规模相适应，便于清洁和日常维护。

本章共7条规定，是医疗器械生产环境、设施等硬件的基本要求。

无菌附录16条、植入18条、体外诊断试剂25条

110

第三章厂房与设施

20第三章厂房与设施

第十二条厂房与设施应当符合生产要求，生产、行政和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍。

1、选址，防止周围环境对生产和质量的影响，防止生产过程产生的污染因子对周围环境的影响。如大气含尘浓度、含菌浓度较低，空气中有害物质较少、无严重污染源，远离铁路、码头、交通要道以及散发大量粉尘、烟气和有害气体的工厂、堆场等有严重空气污染、振动或噪声干扰的地方。

111第三章厂房与设施21第三章厂房与设施

2、总体布局，不同区域不得相互妨碍，不同产品同时或共线生产的影响，防止辐射、噪音、污染等。如试剂研发过程中未知因素的对生产的影响，检验过程中阳性因子对生产的影响等。3、危险品仓库应设置在安全地方，防冻、降温、消防措施。4、麻醉药品、剧毒药品应设专库（柜）保存。5、实验动物房6、锅炉房112第三章厂房与设施22第三章厂房与设施

第十三条厂房与设施应当根据所生产产品的特性、工艺流程及相应的洁净级别要求合理设计、布局和使用。

生产环境应当整洁、符合产品质量需要及相关技术标准的要求。

产品有特殊要求的，应当确保厂房的外部环境不能对产品质量产生影响，必要时应当进行验证。

1、生产车间面积、功能间、区域划分、净化级别2、工艺用水3、空气净化系统4、压缩空气113第三章厂房与设施第十三条厂房与第三章厂房与设施

第十四条厂房应当确保生产和贮存产品质量以及相关设备性能不会直接或者间接受到影响，厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风控制条件。

控制条件，如冷藏、冷冻、干燥等，定期的数据监控记录。

114第三章厂房与设施24第三章厂房与设施

第十五条厂房与设施的设计和安装应当根据产品特性采取必要的措施，有效防止昆虫或者其他动物进入。

对厂房与设施的维护和维修不得影响产品质量。115第三章厂房与设施25第三章厂房与设施

第十六条生产区应当有足够的空间，并与其产品生产规模、品种相适应。

最大量，满负荷，最差状态原则1、与产品种类、生产方式、生产规模相适应；

2、按照工艺流程，划分生产区域；3、生产区域的调整、变动，应该按照程序文件批准，必要时要进行验证；4、多品种生产时，划分的区域不交叉、干扰、影响。

116第三章厂房与设施26第三章厂房与设施

第十七条仓储区应当能够满足原材料、包装材料、中间品、产品等的贮存条件和要求，按照待验、合格、不合格、退货或者召回等情形进行分区存放，便于检查和监控。

1、与生产规模和技术要求匹配，区域划分清楚，保证所有产品、原材料按区域秩序存放。2、所有物料应明确标识和分类；3、建立货位卡和台帐，内容应与实物相符，并能反映出物料的基本信息。117第三章厂房与设施第十七条仓储区应当第三章厂房与设施

第十八条企业应当配备与产品生产规模、品种、检验要求相适应的检验场所和设施。

产品技术要求和质量控制需要的，诸如理化、无菌、微生物、阳性间、留样等。118第三章厂房与设施28附录

【环境要求】

2.2.1

应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对无菌医疗器械的生产造成污染。行政区、生活区和辅助区的总体布局应当合理，不得对生产区有不良影响。厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域。

（无菌/植入/体外诊断试剂）

119附录29

2.2.14生产厂房应当设置防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。洁净室（区）的门、窗及安全门应当密闭，洁净室（区）的门应当向洁净度高的方向开启，……

（植入2.2.15/体外诊断试剂2.2.2）设计原则120设计原则30设计原则2.2.2应当根据所生产的无菌医疗器械的质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。

空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。（无菌/植入/体外诊断试剂）

【检查要点】查询证实，数据支持

121设计原则31设计原则

2.2.14……

洁净室（区）的内表面应当便于清洁，不受清洁和消毒的影响。……(植入2.2.15)【体外诊断试剂】

2.2.13洁净室（区）的内表面（墙面、地面、天棚、操作台等）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，并便于清洁处理和消毒。122设计原则32设计原则2.2.14……植入2.2.15100级的洁净室（区）内不得设置地漏。在其他洁净室（区）内，水池或地漏应当有适当的设计和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌，同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。【体外诊断试剂】

2.2.15洁净室（区）内的水池、地漏应安装防止倒灌的装置，避免对环境和物料造成污染。100级的洁净室（区）内不得设置地漏。123设计原则33洁净级别控制

无菌6条、植入7条

【总要求】

2.2.10洁净室（区）空气洁净度级别指标应当符合医疗器械相关行业标准的要求。（植入2.2.11）

124洁净级别控制34洁净级别控制

1、100级/10,000级2.2.3植入和介入到血管内的无菌医疗器械及需要在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行后续加工（如灌装封等）的无菌医疗器械或单包装出厂的配件；……2.2.7对于有要求或采用无菌操作技术加工的无菌医疗器械（包括医用材料），应当在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行生产。(植入2.2.8）2.2.6无菌物料等分装处理操作，操作区域应当符合局部100级洁净度级别。(体外诊断试剂)125洁净级别控制35洁净级别控制

2、10,000级

2.2.3植入和介入到血管内的无菌医疗器械及需要在10,000级下的局部100级洁净室（区）内进行后续加工（如灌装封等）的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，……

2.2.5

主要与血液接触的植入性无菌医疗器械或单包装出厂的配件，

……

其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于10,000级洁净度级别。

2.2.5阴性或阳性血清、质粒或血液制品等的处理操作，生产区域应当不低于10,000级洁净度级别，并应当与相邻区域保持相对负压。(体外诊断试剂)126洁净级别控制2、10,000级36洁净级别控制

3、100,000级

2.2.4与血液、骨髓腔或非自然腔道直接或间接接触的无菌医疗器械或单包装出厂的配件，……

2.2.3主要与骨接触的植入性无菌医疗器械或单包装出厂的配件，…

2.2.4主要与组织和组织液接触的植入性无菌医疗器械或单包装出厂的配件，……

其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于10,000级洁净度级别。

127洁净级别控制37洁净级别控制3、100,000级

2.2.4酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应（PC